Трувада® (Truvada)

Действующие вещества: тенофовир + эмтрицитабин.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 245 мг тенофовира дизопроксила (соответствует 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата) и 200 мг эмтрицитабина.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки

• Кроскармеллоза натрия
• Лактозы моногидрат
• Магния стеарат
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Крахмал прежелатинизированный

Оболочка таблетки

• Опадрай II синий Y-30-10701:
• Алюминиевый лак на основе индигокармина
• Гипромеллоза
• Лактозы моногидрат
• Титана диоксид
• Триацетин.

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, на одной стороне выгравировано «GILEAD», на другой стороне - «701».

Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат, как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность

In vitro

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или к тенофовиру в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину, с мутациями M184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами тимидина, включающих замену М41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксилу.

In vivo - лечение ВИЧ-1-инфекции

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

• В соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);
• Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е;
• Генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

In vivo - ДКП

Образцы плазмы, полученные в ходе 2 клинических исследований ВИЧ-1-неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (т. е., K65R, К70Е, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину.

В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации M184I и M184V обнаружены у 2 из 2 пациентов группы, принимавшей препарат Трувада®, и у 1 из 8 пациентов группы плацебо.

В ходе другого клинического исследования не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата), выявлена мутация K65R ВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей препарат Трувада®, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВИЧ-1-инфекции

В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не принимавшие антиретровирусную терапию, получали эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз 1 раз в день (n = 255) либо фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина 2 раза в день и эфавиренз 1 раз в день (n = 254). Пациенты в группе эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила принимали препарат Трувада® и эфавиренз с 96 по 144 неделю. На исходном уровне в рандомизированных группах были сходные средние плазменные концентрации РНК ВИЧ-1 (5,02 и 5,00 log10 копий/мл) и количества CD4 лимфоцитов (233 и 241 клеток/мм3). Первичной конечной точкой эффективности для данного исследования было достижение и поддержание подтвержденных концентраций РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл на протяжении 48 недель. Анализ вторичной эффективности в течение 144 недели включал соотношение пациентов с концентрациями РНК ВИЧ-1 < 400 или < 50 копий/мл, а также изменение количества CD4 лимфоцитов относительно исходного уровня.

Данные первичной конечной точки на 48 неделе показали, что комбинация эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила и эфавиренза обеспечивала более высокую противовирусную эффективность по сравнению с фиксированной комбинацией ламивудина и зидовудина с эфавирензом (см. Таблицу 4). Также в Таблице 4 представлены данные по вторичной конечной точке на 144 неделе исследования.

Таблица 4. Данные по эффективности на 48 и 144 неделях исследования GS-01-934, в ходе которого ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию, принимали эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз

* Пациенты в группе эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила принимали препарат Трувада® и эфавиренз с 96 по 144 неделю.

** Значение р основано на критерии Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратифицированном по исходному количеству CD4 клеток.

TLOVR = время до потери вирусологического ответа

^а - Критерий Ван Элтерена

В рандомизированном клиническом исследовании (М02-418) 190 взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, получали эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил 1 раз в день в комбинации с лопинавиром/ритонавиром 1 или 2 раза в день. Через 48 недель уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл был достигнут у 70% и 64% пациентов, получавших лопинавир/ритонавир 1 и 2 раза в день соответственно. Среднее изменение количества CD4 клеток относительно исходного уровня составляло +185 клеток/мм³ и +196 клеток/мм³ соответственно.

Ограниченный опыт клинического применения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает, что лечение эмтрицитабином или тенофовира дизопроксилом в составе комбинированной антиретровирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции приводит к снижению уровня ДНК ВГВ (снижение до 3 log₁₀ или от 4 до 5 log₁₀ соответственно) (см. раздел 4.4).

ДКП

В клиническом исследовании (CO-US-104-0288) оценивали препарат Трувада® или плацебо у 2499 ВИЧ-неинфицированных мужчин (или трансгендерных женщин), имевших половые контакты с мужчинами и относящихся к группе высокого риска заражения ВИЧ-инфекцией. Пациентов наблюдали в течение 4237 человеко-лет. Исходные характеристики описаны в Таблице 5.

Таблица 5. Исследуемая популяция в исследовании CO-US-104--0288 (iPrEx)

* НРАК - незащищенный рецептивный анальный контакт

Число случаев сероконверсии ВИЧ, как общее, так и в подгруппе с информацией о ИРАК, показано в Таблице 6. Эффективность строго коррелировала с приверженностью к лечению на основании оценки плазменных или внутриклеточных концентраций препарата при исследовании методом случай-контроль (Таблица 7).

Таблица 6: Эффективность препарата в исследовании CO-US-104-0288 (iPrEx)

^а Значения р согласно логранговому критерию. Значения р для HРАК соотносятся с нулевой гипотезой о том, что эффективность между стратами подгрупп (HРАК, отсутствие HРАК) различается.

^b Относительное снижение риска рассчитано для модифицированной выборки пациентов, начавших лечение, с учетом сероконверсии, то есть наблюдаемого после исходного обследования во время первого визита после окончания терапии (приблизительно через 1 месяц после последней выдачи исследуемого препарата).

Таблица 7. Эффективность и приверженность лечению в исследовании CO-US-104-0288 (iPrEx, анализ методом случай-контроль)

^а Относительное снижение риска рассчитано по случаю (после исходного обследования) сероконверсии с момента периода лечения в двойном слепом режиме и в течение 8-недельного периода последующего наблюдения. Анализировали только образцы пациентов, рандомизированных в группу препарата Трувада®, по определяемым плазменным или внутриклеточным концентрациям тенофовира дизопроксила.

В другом клиническом исследовании (CO-US-104-03 80) оценивали применение препарата Трувада®, тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг или плацебо у 4758 ВИЧ-неинфицированных субъектов из Кении или Уганды в серодискордантных гетеросексуальных парах. Пациентов наблюдали в течение 7830 человеко-лет. Исходные характеристики описаны в Таблице 8.

Таблица 8. Исследуемая популяция в исследовании CO-US-104-0380 (Partners РгЕР)

Число случаев сероконверсии ВИЧ показано в Таблице 9. Частота сероконверсии ВИЧ-1 у мужчин составила 0,24/100, а у женщин - 0,95/100 человеко-лет экспозиции препарата Трувада®. Эффективность строго коррелировала с приверженностью к лечению на основании оценки плазменных или внутриклеточных концентраций препарата и была выше среди участников, получавших активные рекомендации относительно приверженности, как показано в Таблице 10.

Таблица 9. Эффективность в исследовании CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^а Относительное снижение риска рассчитано для модифицированной выборки пациентов, начавших лечение, с учетом сероконверсии после исходного обследования. Сравнение активных групп исследования проводилось с плацебо.

Таблица 10. Эффективность и приверженность лечению в исследовании CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^а 'Случай' = ВИЧ-сероконвертер; 'Когорта' = 100 выбранных случайным образом пациентов из каждой из групп тенофовира дизопроксила 245 мг и препарата Трувада®. Только для образцов «Случая» или «Когорты», полученных у пациентов, распределенных случайным образом в группу тенофовира дизопроксила 245 мг или препарата Трувада®, оценивали обнаруживаемые уровни тенофовира в плазме.

^b Участники подысследования, у которых проводили активный мониторинг приверженности, например, неожиданные визиты домой и подсчеты таблеток и консультирование для улучшения выполнения рекомендаций по приему исследуемого препарата.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трувада® у детей в возрасте до 12 лет не изучали.

Данные доклинической безопасности

Эмтрицитабин

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.

Тенофовира дизопроксил

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности тенофовира дизопроксила особый вред для человека не выявлен. Исследования токсичности при многократном введении, проводимые на крысах, собаках и обезьянах при уровнях экспозиции, превышающих или эквивалентных клиническим, и с возможной применимостью для клинического применения препарата, включают токсичность для почек и костной ткани, а также снижение концентрации фосфатов в сыворотке. Токсичность для костной ткани определяли как остеомаляцию (у обезьян) и снижение МПК (у крыс и собак). Токсичность для костной ткани у молодых взрослых крыс и собак возникала при экспозициях, в 5 раз превышающих экспозицию для детей или взрослых пациентов; токсичность для костной ткани у молодых инфицированных обезьян возникала при очень высоких экспозициях после подкожного введения (не менее чем в 40 раз превышающих экспозицию у пациентов). Результаты исследований на крысах и обезьянах указывают на обусловленное препаратом снижение кишечного всасывания фосфатов с возможным вторичным снижением МПК.

Исследования генотоксичности показали положительные результаты in vitro при оценке лимфомы у мышей, сомнительные результаты в одной из линий, используемых в тесте Эймса, а также слабоположительные результаты при оценке внепланового синтеза ДНК в первичных гепатоцитах крысы. Однако результаты in vivo были отрицательными при микроядерном тесте на клетках костного мозга мыши.

Исследования канцерогенности при применении внутрь на крысах и мышах показали только низкую частоту возникновения дуоденальных опухолей при приеме крайне высоких доз для мышей. Маловероятно, что развитие таких опухолей будет релевантно для людей.

Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах показали отсутствие влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры эмбриона. Однако тенофовира дизопроксил снижал индекс выживания и массу детенышей в исследованиях токсичности в пери- и постнатальный периоды в дозах, токсичных для самки.

Комбинация эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила

Исследования генотоксичности и токсичности при многократном введении в течение одного месяца или менее комбинации этих двух веществ показали отсутствие усиления токсикологических эффектов по сравнению с исследованиями отдельных компонентов.

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Трувада®, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

После приёма препарата Трувада® внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила быстро всасываются, и тенофовира дизопроксил превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак.

Приём препарата Трувада® с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и С_mах тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира предпочтительно принимать препарат Трувада® вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома CYP450. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP450. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу (фермент, отвечающий за глюкуронизацию).

Элиминация

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (около 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира (в форме тенофовира дизопроксила) у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) не проводились.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Фармакокинетика тенофовира (в форме тенофовира дизопроксила) у представителей разных этнических групп не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата Трувада®. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нарушения функции почек определяли по КК (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, нарушение легкой степени, если КК = 50-79 мл/мин, нарушение средней степени, если КК = 30-49 мл/мин и нарушение тяжелой степени, если КК = 10-29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышались от 12 мкг*ч/мл (25%) у добровольцев с нормальной функцией почек до 20 мкг*ч/мл (6%), 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у добровольцев с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышались от 2185 нг*ч/мл (12%) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у добровольцев с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата Трувада® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней C_min, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется проведение гемодиализа, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в течение 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира повышается в течение 48 часов до 42857 нг*ч/мл (29%).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным КК 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4-разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Исследования фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовира (в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у детей с нарушением функции почек не проводились. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования (см. разделы 4.2. и 4.4.).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика препарата Трувада® у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с нарушениями функции печени разной степени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени разной степени по классификации Чайлд-Пью-Туркотт.

У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (%CV) значения С_mах и AUC_0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у лиц без нарушения функции печени по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени тяжелой степени.

Дети

Фармакокинетика препарата Трувада® у детей (до 18 лет) не изучалась. Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг внутрь или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших тенофовира дизопроксил 245 мг (в форме фумарата) 1 раз в день. Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила у детей до 2 лет не проводились. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира.

Лечение ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1 типа) инфекции

Препарат Трувада® показан для лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат Трувада® показан для лечения ВИЧ-1-инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности.

Доконтактная профилактика (ДКП)

Препарат Трувада® показан для ДКП в сочетании со способами безопасного секса с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1-инфекции у взрослых при повышенном риске.

Гиперчувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Применение для ДКП у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом.

Беременность

Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности при применении тенофовира и эмтрицитабина. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3.). Таким образом, применение препарата Трувада® во время беременности возможно при необходимости.

Лактация

Тенофовир и эмтрицитабин проникают в грудное молоко человека. Сведений о влиянии тенофовира и эмтрицитабина на новорожденных/детей недостаточно. Поэтому препарат Трувада® не следует применять в период грудного вскармливания.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Данные о влиянии препарата Трувада® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила на фертильность отсутствовало.

Назначение препарата Трувада® должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Режим дозирования

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.

Профилактика ВИЧ-инфекции у взрослых: 1 таблетка в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Трувада®, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к Общим характеристикам лекарственных препаратов для указанных препаратов.

Пропуск дозы

Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Трувада® и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если после пропущенного приема дозы препарата Трувада® прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Трувада® возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Трувада®, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Пациенты с нарушением функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы 4.4. и 5.2.).

Препарат Трувада® следует применять у отдельных лиц с клиренсом креатинина (КК) < 80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. См. таблицу 1.

Таблица 1. Рекомендации относительно дозирования для отдельных лиц с почечной недостаточностью

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. разделы 4.4. и 5.2.).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трувада® у детей до 12 лет не установлены (см. раздел 5.2.).

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел 4.4.).

Способ применения

Для приема внутрь, предпочтительно с едой.

Таблетку препарата Трувада® можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1-инфекция

Среди нежелательных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовира дизопроксилом, в открытом рандомизированном клиническом исследовании у взрослых (GS-01-934, см. раздел 5.1) чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

ДКП

В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (iPrEx, Partners РгЕР) с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали препарат Трувада® один раз в сутки в качестве ДКП, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом препарата Трувада® выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе препарата Трувада® одного из исследований была головная боль (1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата Трувада®, перечислены ниже (Таблица 3) согласно системно-органным классам и частоте встречаемости. В рамках каждой группы по частоте реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100) и редко (≥ 1/10000, но < 1/1000).

Таблица 3. Табличный список нежелательных реакций, связанных с отдельными компонентами препарата Трувада®, на основании данных клинических исследований и пострегистрационного применения

¹ Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира дизопроксила.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³ Нежелательная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или в расширенной программе доступа к тенофовира дизопроксилу. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (п= 1563) или тенофовира дизопроксил в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n = 7319).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Трувада® может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать почечную функцию (см. раздел 4.4.). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира дизопроксила. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, с поздней стадией ВИЧ-инфекции или получающие сопутствующую терапию нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила (см. раздел 4.4.).

Лактоацидоз

При применении тенофовира дизопроксила в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о случаях лактоацидоза. Пациенты с предрасполагающими факторами, в частности, с декомпенсированной болезнью печени, или пациенты, получающие сопутствующие лекарственные препараты, известные как индуцирующие лактоацидоз, входят в группу повышенного риска развития тяжелого лактоацидоза на фоне лечения тенофовира дизопроксилом, включая летальные исходы.

Параметры метаболизма

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел 4.4.).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4.).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел 4.4.).

Прочие особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовира дизопроксил может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Трувада®, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы 4.2., 4.4. и 5.2.). Не рекомендуется применение препарата Трувада® у пациентов младше 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы 4.2. и 4.4.).

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании GS-01-934, которые были коинфицированы ВГВ (n = 13) или ВГС (n = 26), был схож с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ (без коинфекции). Тем не менее, как ожидалось в этой популяции пациентов, повышение активности ACT и АЛТ встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. раздел 4.4.).

Дети

Оценка нежелательных реакций, связанных с эмтрицитабином, основана на данных трех исследований у детей (n = 169), в которых ВИЧ-инфицированные дети как без опыта терапии (п = 123), так и с опытом предыдущего лечения (n = 46) в возрасте от 4 месяцев до 18 лет получали лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5%) и изменение цвета кожи (31,8%) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей, чем у взрослых (см. раздел 4.8., подраздел Табличное резюме нежелательных реакций).

Оценка нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом, основана на данных двух рандомизированных исследований (GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), в которых 184 ВИЧ-инфицированных ребенка (в возрасте 2 от до 18 лет) получали лечение тенофовира дизопроксилом (n = 93) или плацебо/активный контроль (n = 91) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел 5.1). Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксилом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых (см. раздел 4.8., подраздел Табличное резюме нежелательных реакций и раздел 5.1.).

У пациентов детского возраста сообщалось о снижении МПК. У ВИЧ-1- инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет) Z-показатель МПК был ниже у субъектов, получавших тенофовира дизопроксил, чем у субъектов, получавших плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста (в возрасте от 2 до 15 лет) Z-показатель МПК был ниже у субъектов, которые перешли на тенофовира дизопроксил, чем у субъектов, которые продолжили получение режимов, содержащих ставудин или зидовудин (см. разделы 4.4 и 5.1).

В исследовании GS-US-104-0352 89 ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста с медианой возраста 7 лет (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксил в среднем в течение 331 недели. Восемь пациентов (9,0%) прекратили лечение препаратом в связи с нежелательными реакциями со стороны почек, 5 пациентов (5,6%) имели лабораторные признаки, соответствовавшие проксимальной тубулопатии, 4 из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксилом. У 7 пациентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². Среди них у 3 пациентов наблюдалось клинически значимое снижение расчетной СКФ в процессе лечения, которое улучшилось после отмены тенофовира дизопроксила.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения РФ

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, ул. Амангельды Иманова, д. 13

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел 4.8.). Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, если необходимо.

До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Поскольку в препарате Трувада® содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата Трувада®.

Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СYР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение не рекомендовано

Препарат Трувада® не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в форме фумарата), тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. раздел 4.4.). Препарат Трувада® не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Одновременное применение препарата Трувада® и диданозина не рекомендуется (см. раздел 4.4. и Таблицу 2).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата Трувада® с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата Трувада® с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел 4.4.).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Трувада® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», два раза в сутки - «b.i.d.» и один раз в сутки - «q.d.»). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.

Таблица 2. Взаимодействия между препаратом Трувада® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами