Тражента® (Trazhenta)

Действующее вещество: линаглиптин.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: линаглиптин - 5,000 мг.

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Крахмал прежелатинизированный

Крахмал кукурузный

Коповидон

Магния стеарат

Оболочка пленочная

(Опадрай®розовый 02F34337)

Гипромеллоза 2910

Титана диоксид (Е 171)

Тальк

Макрогол 6000

Краситель железа оксид красный (Е 172).

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и с гравировкой «D5» на другой стороне таблетки.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA1с) и уменьшение концентрации ГПН.

Применение линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение HbA1c (на 0,59 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,2 %).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbAlc на 2,0 % и 2,8 %, соответственно (исходное значение HbAlc составляло 9,9 % и 9,8 %, соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0,8 % (95 % ДИ от -1,1 до -0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0,0001).

Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозировках 10 мг и 25 мг) было доказано клинически значимое снижение HbA1c (на 0,97 % для 10 мг эмпаглифлозина и 1,16 % для 25 мг эмпаглифлозина, соответственно, по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло от 8,5 % и выше).

Дети

Клиническая эффективность и безопасность эмпаглифлозина в дозе 10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг или линаглиптина в дозе 5 мг один раз в сутки изучалась у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с СД2 в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом, параллельно-групповом исследовании (DINAMO) продолжительностью 26 недель с продлением двойного слепого периода оценки безопасности активного лечения до 52 недель. Всего 157 пациентов получали эмпаглифлозин (10 или 25 мг; N=52), линаглиптин (N=52) или плацебо (N=53). Фоновая терапия в дополнение к диете и физическим упражнениям включала метформин (51%), комбинацию метформина и инсулина (40,1%), инсулин (3,2%) или же терапия отсутствовала (5,7%). Среднее значение HbA1c на исходном уровне составляло 8,03%. Исследуемая популяция состояла из 38,2% пациентов мужского пола и 61,8% пациентов женского пола со средним возрастом 14,5 лет (диапазон: 10-17 лет); 51,6% были в возрасте 15 лет и старше. 49,7% исследуемой популяции были представителями европеоидной расы, 5,7% монголоидной расы и 31,2% темнокожими /афроамериканцами. Средний ИМТ составил 36,04 кг/м², средняя масса тела — 99,92 кг. В исследование DINAMO были включены только пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м². Первичной конечной точкой исследования было изменение уровня HbA1c от исходного уровня к концу 26 недель, независимо от неотложной терапии или прекращения лечения. Лечение линаглиптином в дозе 5 мг не привело к значимому снижению уровня HbA1c. Разница в скорректированном среднем изменении HbA1c между лечением линаглиптином и плацебо составила -0,34% (95% ДИ -0,99, 0,30; p=0,2935). Скорректированное среднее изменение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило 0,33% у пациентов, принимавших линаглиптин, и 0,68% у пациентов, принимавших плацебо. В целом профиль безопасности линаглиптина был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослой популяции.

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме крови (Сmах) достигалась через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, так как связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный период полувыведения после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2 была, в целом, аналогичной.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC (площадь под кривой «концентрация - время»). Рифампицин, как потенциальный индуктор P-gp и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

Объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 литров, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89 %, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Биотрансформация

Приблизительно 5 % линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Элиминация

Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5 %) при клиренсе креатинина примерно 70 мл/мин.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина (КК) от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmах линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65­80 лет), так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети

Фармакокинетику и фармакодинамику линаглиптина в дозах 1 и 5 мг исследовали у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с СД2. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические реакции соответствовали реакциям, по сравнению с дозой 1 мг в отношении минимального ингибирования ДПП-4 (72% против 32%, p=0,0050) и численно большее снижение в отношении плацебо-корректируемого среднего значения относительно исходного уровня HbA1c (-0,63% против -0,48%, различия статистически незначимы) через 12 недель.

Фармакокинетику и фармакодинамику (изменение HbA1c относительно исходного уровня) линаглиптина в дозе 5 мг изучали у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с СД2. Наблюдаемая взаимосвязь «воздействие-реакция» в целом была сопоставима у детей и взрослых пациентов. Пероральный прием линаглиптина приводил к реакции в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых пациентов. Наблюдаемые средние геометрические минимальные концентрации и средние геометрические концентрации через 1,5 часа после введения в равновесном состоянии составляли 4,30 нмоль/л и 12,6 нмоль/л соответственно.

Раса

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афроамериканцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов афроамериканцев с СД2.

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии в качестве:

• монотерапии, при непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• комбинированной терапии с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, включая инсулин, в том случае, если при терапии этими препаратами не достигается адекватный гликемический контроль.

• Гиперчувствительность к линаглиптину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе 6.1.;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет.

• Панкреатит в анамнезе;
• Пациенты старше 80 лет;
• Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

Беременность

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано.

Лактация

Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания, кормление грудью необходимо прекратить.

Исследование влияния линаглиптина на фертильность у человека не проводили. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или косвенного отрицательного влияния на фертильность.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, внутрь. При назначении в дополнение к метформину, линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит.

Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако, клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Дети

Проведенное клиническое исследование не подтвердило эффективность препарата в группе пациентов в возрасте от 10 до 17 лет (см. разделы 5.1, 5.2). Таким образом, применение препарата Тражента® у детей и подростков противопоказано. Препарат Тражента® не изучался в группе пациентов в возрасте младше 10 лет.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат Тражента® может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

Резюме профиля безопасности

В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных явлений при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте нежелательных явлений при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,3 %), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4 %). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением была гипогликемия: в случае применения тройной комбинации препаратов (линаглиптин + метформин + производное сульфонилмочевины) она наблюдалась у 22,9 % пациентов, а в случае применения плацебо - у 14,8 % пациентов.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, а также по результатам пострегистрационных наблюдений, представлены ниже в Таблице (НР классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин 5 мг в качестве монотерапии один раз в день или в комбинированной терапии в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.

*на основании пострегистрационного наблюдения

** на основании данных о превышении нормы липазы более чем в три раза, полученных в клинических исследованиях

# на основании данных, полученных в клиническом исследовании CARMELINA

1. НР, наблюдавшиеся при применении в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины
2. НР, наблюдавшиеся при применении в комбинации с инсулином

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация:

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь:

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 17 242 00 29

Факс: +375 17 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by https://www.rceth.by

Республика Казахстан:

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

http://www.ndda.kz.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно­кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором.

Линаглиптин является субстратом для P-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный P-gp транспорт дигоксина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин

Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины

Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибенкламида 1,75 мг) и многократном приеме линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и Cmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы

Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир

Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора P-gp и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и Cmax линаглиптина примерно в 2 раза и в 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин

Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора P-gp и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Сmах линаглиптина, соответственно на 39,6 % и 43,8 %, и к снижению ингибирования базальной активности дипептидилпептидазы-4 примерно на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин

Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого P^-gP.

Варфарин

Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин

Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34 %, а величина Cmax - на 10 %. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3A4. Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты

Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Несовместимость

Не применимо.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо. В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA1c и концентрации глюкозы плазмы натощак (ГПН).

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов старше 80 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,64 % по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному снижению концентрации ГПН. Однако, клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. В исследовании CARMELINA, масштабном плацебо-контролируемом исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до наступления сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, без повышения риска в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,02; 95 % ДИ 0,89; 1,17).

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен.

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата должен быть прекращен.

Данные доклинической безопасности

Канцерогенность

Было проведено двухлетнее исследование канцерогенности у самцов и самок крыс, получавших линаглиптин внутрь в дозах 6, 18 и 60 мг/кг/день. При использовании доз, достигавших 60 мг/кг/день, увеличения частоты возникновения опухолей каких-либо органов не наблюдалось. Применявшаяся доза приводит к воздействию, которое в 418 раз превышает воздействие линаглиптина (оценка проводилась на основании сравнения AUC) на человеческий организм при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы (МРСД) у взрослых (5 мг). Было проведено двухлетнее исследование канцерогенности у самцов и самок мышей с применением линаглиптина внутрь в дозах 8, 25 и 80 мг/кг/день. При использовании доз, достигавших 80 мг/кг/день (что примерно в 242 раза превышает воздействие у человека при использовании МРСД), признаков, указывающих на наличие у препарата канцерогенного действия, выявлено не было.

Генотоксичность

Линаглиптин не оказывал мутагенного или кластогенного действия в тесте Эймса, применяющегося для оценки мутагенности у бактерий (как в условиях метаболической активации, так и без применения системы активации), в тесте для оценки хромосомной аберрации с использованием человеческих лимфоцитов, а также в микроядерном тесте in vivo.

Репродуктивная токсичность

В исследованиях фертильности у крыс с применением линаглиптина внутрь (через зонд) в дозах 10, 30 и 240 мг/кг/день самцы получали препарат в течение 4 недель до спаривания и во время спаривания, а самки - в течение 2 недель до спаривания и вплоть до 6 дня беременности. При использовании наивысшей дозы 240 мг/кг/день, воздействие которой примерно в 943 раза превосходило воздействие (оценка проводилась на основании сравнения AUC) на человеческий организм при использовании МРСД (5 мг), не было установлено отрицательных влияний на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность и частоту появления живорожденных плодов.

В исследованиях эмбриофетального развития было показано, что у крыс линаглиптин в дозах, достигавших 240 мг/кг/день, включительно (превышавших МРСД в 943 раза) и у кроликов в дозе 150 мг/кг/день (превышавшей МРСД в 1943 раза) не оказывал тератогенного действия.

Величина дозы, не оказывающая видимого нежелательного эффекта для эмбриофетальной токсичности у крыс и кроликов составляла, соответственно, 30 мг/кг/день (превышала МРСД в 49 раз) и 25 мг/кг/день (превышала МРСД в 78 раз).

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

По 7 таблеток в блистер из полиамида/алюминия/поливинилхлорида и алюминиевой фольги c покрытием из сополимеров поливинилхлорида и поливинилацетата. По 4 блистера с листком-вкладышем в картонную пачку.

По 10 таблеток в блистер из полиамида/алюминия/поливинилхлорида и алюминиевой фольги c покрытием из сополимеров поливинилхлорида и поливинилацетата. По 3 блистера с листком-вкладышем в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

3 года.