Тимоглобулин® (Thymoglobuline®)

1 флакон содержит:

действующее вещество: иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий) 25 мг;

вспомогательные вещества: глицин 50 мг, натрия хлорид 10 мг, маннитол 50 мг.

Кремово-белый порошок.

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD1la, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.

Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин^® активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ, и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СD2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2.

In vitro Тимоглобулин^® не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин^®, может быть объяснен следующими причинами:

• отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;
• анти-пролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин^®, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к концу 3-его месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня, однако снижение количества CD4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин^® с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для: CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин® в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (период полувыведения составляет 2-3 суток). К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего IgG постепенно увеличивается и достигает 20-170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий IgG может обнаруживаться в сыворотке крови даже через 2 месяца после окончания терапии.

Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения препаратом Тимоглобулин^® происходит интенсивное образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению его минимальных концентраций в сыворотке крови.

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит. Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин^®.

После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную, таким образом суточную дозу препарата, разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкоза 5% раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата.

Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.

Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.

Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-ый системный фильтр для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Режим дозирования

Дозы препарата Тимоглобулин^® зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации органов

- Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2-7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов.

- Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5-21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина"

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин^® в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5-10 мг/кг.

Лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии глюкокортикостероидами

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии

2,5-3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5-17,5 мг/кг.

Коррекция дозы

При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин^®, рекомендуется:

- уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм³ или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм³;

- приостановление лечения препаратом Тимоглобулин^® в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (< 50000 клеток/мм³) или лейкопении (< 2000 клеток/мм³).

- Иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;

- профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

- лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии глюкокортикостероидами;

- лечение апластической анемии.

- Острые или хронические инфекции, при которых противопоказана любая дополнительная иммуносупрессия.

- Гиперчувствительность к белкам кролика или любому компоненту препарата.

- Развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин^®.

У пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.

Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин^® при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.

Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин^®.

Безопасность препарата Тимоглобулин^® была изучена у пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.

Нежелательные реакции (HP), приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем HP, отмечавшимся в ходе исследований, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин^®.

Указанные ниже HP представлены в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 10 %); часто (от ≥ 1 % до <10 %); нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1 %); редко (от ≥ 0,01 % до <0,1 %); очень редко (< 0,01 %), включая отдельные случаи; частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

• Инфекции, включая реактивацию инфекции.

Часто

• Сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

• Лимфомы (которые могут быть вирус-опосредованными).
• Солидные злокачественные опухоли.

Нечасто

• Лимфопролиферативные заболевания.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

• Лимфопения, тромбоцитопения.

Часто

• Нейтропения.

Нечасто

• Коагулопатия.

Частота неизвестна

• Фебрильная нейтропения.
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

• Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

Сообщения из опыта пострегистрационного применения касались случаев развития тяжелого СВЦ (связанного с высвобождением цитокинов, активированных моноцитами и лимфоцитами) и проявляющегося нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем (включая артериальную гипотензию, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть) (см. раздел "Особые указания").

• Анафилактические реакции (см. раздел "Особые указания").
• Сывороточная болезнь (включая HP, такие как лихорадка, сыпь, крапивница, артралгии и/или миалгии).

Сывороточная болезнь, как правило, может развиться через 5-15 дней после начала терапии препаратом Тимоглобулин^®. Симптомы обычно проходят самостоятельно или быстро устраняются применением глюкокортикостероидов.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

• Диспноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто

• Диарея.
• Нарушения глотания.
• Тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

• Повышение активности "печеночных" трансаминаз.

При применении препарата Тимоглобулин^® сообщалось о случаях преходящего, обратимого повышения активности "печеночных" трансаминаз без каких-либо клинических признаков или симптомов.

Нечасто

• Гепатоцеллюлярное повреждение.
• Гепатотоксичность.
• Печеночная недостаточность (были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, которая была вторичной по отношению к развитию аллергического гепатита и реактивации хронического гепатита (связанных с применением препарата Тимоглобулин^®) у пациентов с гематологическими заболеваниями и/или при пересадке гемопоэтических стволовых клеток в качестве сопутствующих факторов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

• Зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции

Часто

• Миалгия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

• Артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто

• Реакции на инфузию (РИ). Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь, крапивница, снижение насыщения артериальной крови кислородом (сатурации) и/или головная боль (см. раздел "Особые указания").

При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.

Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин^® с перечисленными ниже лекарственными препаратами.

- Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

- Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин®, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин^® может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Несовместимости

Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин^®, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать.

В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин^® нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением, указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуно-опосредованные реакции

В редких случаях при применении препарата Тимоглобулин^® сообщалось о развитии серьезных иммуно-опосредованных реакций, таких как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и анафилактические реакции. В очень редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций с летальным исходом.

При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин^® у пациентов, имеющих указания в анамнезе на анафилаксию, должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.

Препарат Тимоглобулин^® должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем. Пациенты должны находиться под строгим контролем во время проведения инфузии препарата Тимоглобулин^®. РИ могут развиться при введении препарата Тимоглобулин^® после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения.

Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность развития и тяжесть РИ. К тому же, уменьшение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность этих побочных реакций.

Следует учитывать, что быстрая скорость инфузии может привести к развитию СВЦ.

Сообщалось о серьезных РИ, проявляющихся в виде СВЦ. В редких случаях тяжелый СВЦ сопровождался серьезными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и имел летальный исход (см. раздел "Побочное действие").

Особенности дозирования препарата

Доза для препарата Тимоглобулин^®, содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такой для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Гематологические эффекты

При применении препарата Тимоглобулин^® отмечалось развитие тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению), которые были обратимы после коррекции дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

В ходе терапии препаратом Тимоглобулин^® и после нее должен проводиться мониторинг числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Инфекции

При применении препарата Тимоглобулин^® с другими иммунодепрессивными препаратами сообщалось о развитии инфекций (бактериальной, вирусной, протозойной, грибковой), реактивации инфекции (особенно вызванной депрессивными препаратами.

Злокачественные опухоли

При применении иммунодепрессантов, включая препарат Тимоглобулин^®, увеличивается риск развития злокачественных опухолей, включая лимфомы (которые могут быть вирус-опосредованными) и лимфопролиферативные заболевания, в некоторых случаях с летальным исходом.

Вакцинация

Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом

Тимоглобулин^® не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших препарат Тимоглобулин^®.

Специальные рекомендации для проведения инфузий препарата Тимоглобулин^®

Как и при проведении любой инфузии, введение препарата Тимоглобулин^® может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин^® является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.

Другие предупреждения

В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А. Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммунодефицита и анемии.

Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин^®, в частности СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Лиофилизат в количестве, эквивалентном 25 мг действующего вещества, во флаконе из стекла типа I, укупоренном хлорбутиловой пробкой с фтор-полимерным покрытием и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа "FLIP-OFF".

По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Транспортирование осуществлять при той же температуре. Допускается транспортирование препарата Тимоглобулин^® при температуре от 9 до 25 °С в течение 72 ч.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.