Тиотепа (Thiotepa)

Действующее вещество: тиотепа

Тиотепа, 100 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит 100 мг тиотепа.

После восстановления в 10 мл воды для инъекций каждый мл концентрата содержит 10 мг тиотепы.

Перечень вспомогательных веществ

Отсутствуют.

Лиофилизированная масса или порошок белого цвета.

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Действие препарата связано с образованием нестабильного этилениминового радикала, который, как и в случае лучевой терапии, обусловливает разрушение связей многих внутриклеточных молекулярных структур, в том числе ДНК. Благодаря высоким миелоаблативным свойствам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию, таким образом, ускоряя приживление трансплантата; это восполняет потерю эффектов реакции «трансплантат против лейкемии» (РТПЛ), связанную с РТПХ.

Распределение

Тиотепа представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся объем распределения варьируется от 40,8 л/м² до 75 л/м². Кажущийся объем распределения тиотепа не зависит от вводимой дозы. Свободная фракция, не связанная с белками в плазме, составляет 70-90 %; незначительно связывается с гамма-глобулином и альбумином (10­30 %). После внутривенного введения концентрация препарата в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0,93.

Биотрансформация

Тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты обнаруживаются в моче через 1 час после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени CYP2B и CYP3A, до своего основного и активного метаболита - ТЕПА.

Элиминация

Клиренс препарата - от 11,4 до 23,2 л/ч/м². Период полувыведения (Т1/2) - от 1,5 до 4,1 часов. Выводится почками (85 %) в основном в виде метаболитов. Практически полностью выводится почками через 6-8 часов.

Почечная недостаточность

Отсутствуют данные об особенностях фармакокинетики препарата у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Отсутствуют данные об особенностях фармакокинетики препарата у пациентов с хронической печеночной недостаточностью.

Дети

Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста (от 2 до 12 лет) не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов.

Препарат Тиотепа показан в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами:

• в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток с или без облучения всего организма;
• для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в составе комплексной комбинированной терапии высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживающихся трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к тиотепа.

Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, живыми противовирусными и бактериальными вакцинами.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

И женщины, и мужчины, применяющие препарат Тиотепа во время лечения, должны использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам следует избегать зачатия ребенка во время терапии и в течение одного года после прекращения терапии препаратом Тиотепа.

Беременность

Данных о применении тиотепа во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриофетальную летальность и тератогенность. Противопоказано применение препарата при беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли тиотепа или его метаболиты с грудным молоком человека. Из- за его фармакологических свойств и потенциальной токсичности для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание во время лечения препаратом противопоказан.

Как большинство алкилирующих препаратов, тиотепа может ухудшить фертильность мужчин или женщин. Мужчинам перед началом лечения препаратом, содержащим тиотепа, рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Медицинское применение лекарственного препарата Тиотепа должно проводиться под контролем лечащего врача, имеющего опыт кондиционирующей (подготовительной) терапии перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Режим дозирования

Доза препарата зависит от возраста пациента, вида трансплантации, заболевания.

• При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у взрослых

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Множественная миелома

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 2-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м² (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м² (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Опухоли центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 3-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рак яичников

Рекомендуемая доза: 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м² (13,51 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Герминогенные опухоли

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

• При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у взрослых

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома

Рекомендуемая доза: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Множественная миелома

Рекомендуемая доза: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м² (5 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лейкемия

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-2 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Талассемия

Рекомендуемая доза: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение тиотепа не было специально изучено у пациентов пожилого возраста. Однако в клинических исследованиях, пациенты в возрасте старше 65 лет получали такую же общую дозу, как и другие пациенты. Корректировки дозы не потребовалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования тиотепа у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Тиотепа и его метаболиты плохо выводятся из организма с мочой, но изменение дозировки не рекомендуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Тем не менее, рекомендуется осторожность при назначении тиотепа таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции печени

Тиотепа не был изучен у пациентов с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Изменение дозировки не рекомендуется при транзиторных изменениях печеночных параметров.

Дети

• При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м²/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Опухоли центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: от 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

• При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лейкемия

Рекомендуемая доза: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Талассемия

Рекомендуемая доза: от 200 мг/м²/сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рефракторная цитопения

Рекомендуемая доза: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Наследственные заболевания

Рекомендуемая доза: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 2 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Серповидно-клеточная анемия

Рекомендуемая доза: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Способ применения

Внутривенно капельно.

Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2-4 часа. Приготовленный раствор вводится в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Раствор должен вводиться пациентам с использованием системы для переливания растворов с диаметром фильтра 0,2 мкм. Постоянный катетер промывают перед и после инфузии 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Инструкция по приготовлению концентрата

Во флакон, содержащий 100 мг препарата, добавить 10 мл воды для инъекций и тщательно перемешать. Допускается использовать полученный концентрат при наличии опалесценции или небольшого количества мелких агломерированных частиц, образующихся вследствие полимеризации тиотепы, что является ее характерным свойством.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Непосредственно перед введением концентрат следует развести в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (финальная концентрация препарата должна составлять от 0,5 до 1 мг/1 мл). При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использование перчаток. Если раствор случайно попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть место попадания мылом и водой. Если препарат случайно попадет на слизистые оболочки, то их необходимо тщательно промыть под струей воды.

Резюме профиля безопасности

Безопасность тиотепа была исследована на основе анализа нежелательных реакций, которые были опубликованы в данных о клинических испытаниях. В этих исследованиях в общей сложности 6588 взрослых пациентов и 902 педиатрических пациента получили тиотепа для лечения в условиях кондиционирования для гематопоэтической трансплантации клетки-предшественника.

Серьезная токсичность, связанная с гематологической, гепатической и дыхательной системами рассматривались как ожидаемые последствия режима кондиционирования и процесса трансплантации. Они включают и реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая, хотя и не имеет непосредственного отношения, была главной причиной заболеваемости и смертности, особенно в аллогенной ТГСК.

Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщают при различных процедурах кондиционирования, включая тиотепа: инфекции, цитопения, острые и хронические РТПХ, желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит, воспаление слизистой оболочки.

Резюме нежелательных реакций

В ходе клинических исследований у пациентов отмечались перечисленные ниже нежелательные реакции, которые классифицированы по системно-органному классу и распределены по частоте возникновения в следующем порядке: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии:

очень часто - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис;

нечасто - синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

часто - вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень часто - острая реакция «трансплантат против хозяина», хроническая реакция «трансплантат против хозяина»;

часто - гиперчувствительность.

Эндокринные нарушения:

часто - гипопитуитаризм (недостаточность функции гипофиза).

Нарушения метаболизма и питания:

очень часто - анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Психические нарушения:

очень часто - изменения психического состояния, спутанное сознание;

часто - тревожность;

нечасто - делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия:

часто - внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг;

неизвестно - лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто - конъюнктивит;

часто - катаракта.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

очень часто - нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

очень часто - аритмия;

часто - тахикардия, сердечная недостаточность;

нечасто - кардиомиопатия, миокардит.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - лимфатический отек, артериальная гипертензия;

часто - кровотечения, эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение;

часто - отек легких, кашель, пневмонит;

нечасто - гипоксия.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит;

часто - запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника;

нечасто - желудочно-кишечная язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто - веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия (увеличение печени), желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - сыпь, прурит, алопеция;

часто - эритема;

нечасто - нарушение пигментации, эритродермический псориаз;

неизвестно - сильные токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

очень часто - боли в спине, миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто - геморрагический цистит;

часто - дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень часто - азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение;

часто - менопаузальные симптомы, женское бесплодие, мужское бесплодие.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто - пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек;

часто - мультиорганная недостаточность, боль.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто - увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, увеличение активности трансаминаз, увеличение активности амилазы;

часто - повышение в плазме концентрации креатинина, мочевины, активности гамма- глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лейкоэнцефалопатия

Случаи лейкоэнцефалопатии наблюдались после лечения тиотепа у взрослых пациентов и детей с несколькими предыдущими сеансами химиотерапии, в том числе метотрексата и лучевой терапии. Некоторые случаи имели смертельный исход.

Дети

Инфекции и инвазии:

очень часто - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис;

часто - тромбоцитопеническая пурпура.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

часто - вторичная злокачественная опухоль.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень часто - острая реакция «трансплантат против хозяина», хроническая реакция «трансплантат против хозяина».

Эндокринные нарушения:

очень часто - гипопитуитаризм, гипогонадизм, гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания:

очень часто - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения:

очень часто - изменения психического состояния;

часто - психические нарушения, вызванные общим состоянием организма.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, энцефалопатия, судороги, кровоизлияние в мозг, нарушение памяти, парез;

часто - атаксия;

неизвестно - лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

очень часто - нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердца:

очень часто - остановка сердца;

часто - сердечно-сосудистая недостаточность, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - кровотечения;

часто - артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - пневмонит;

часто - идиопатический синдром пневмонии, легочное кровотечение, отек легких, носовое кровотечение, гипоксия, остановка дыхания;

неизвестно - легочная артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто - тошнота, стоматит, рвота, диарея, боль в животе;

часто - энтерит, непроходимость кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто - веноокклюзионная болезнь печени;

часто - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - сыпь, эритема, десквамация, нарушение пигментации;

неизвестно - сильные токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

очень часто - задержка роста.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто - функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря;

часто - почечная недостаточность, геморрагический цистит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто - пирексия, воспаление слизистых оболочек, боль, мультиорганная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто - увеличение концентрации билирубина в плазме, увеличение активности трансаминаз, концентрации креатинина в плазме, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы;

часто - повышение концентрации мочевины в плазме, нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 800 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru.

Симптомы

Миелоаблация и панцитопения. Возникновение данных заболеваний возможно установить только при помощи лабораторных исследований.

Лечение

Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать гематологический статус и принимать интенсивные поддерживающие меры по медицинским показаниям.

Тиотепа метаболизируется изоферментами печени CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение с ингибиторами изоферментов CYP2B6 (например, клопидогрелом и тиклопидином) или CYP3A4 (например, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и ингибиторы протеазы) может увеличивать концентрацию тиотепа в плазме и потенциально снижать концентрацию активного метаболита триэтиленфосфорамида (ТЕПА). Совместное введение индукторов цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может увеличивать метаболизм тиотепа, что приведет к увеличению концентрации активного метаболита в плазме.

Тиотепа является слабым ингибитором изофермента CYP2B6 и может потенциально увеличивать в плазме концентрации веществ, метаболизируемых изоферментом CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. Изофермент CYP2B6 катализирует биотрансформацию циклофосфамида в его активную форму 4- гидроксициклофосфамид (4-ОНСР) и, таким образом, совместное введение с препаратом Тиотепа этих препаратов может приводить к понижению концентрации активного 4-ОНСР. Следовательно, во время совместного применения препарата Тиотепа и этих лекарственных препаратов следует проводить клинический контроль.

Противопоказано одновременное применение: вакцина против желтой лихорадки - риск фатального системного заболевания, вызванного вакциной.

Не рекомендуется одновременное применение: с другими живыми ослабленными вакцинами. Повышается риск возникновения системного заболевания, вызванного вакциной, которое может быть фатальным. Этот риск повышается у пациентов, имеющих сниженный иммунитет вследствие основного заболевания. Необходимо применять неактивную вакцину в случае, если такая существует (полиомиелит). Также не рекомендуется одновременное применение с фенитоином, так как возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции фенитоина и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности тиотепа вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина.

Циклоспорин, такролимус: вызывают увеличение иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Алкилирующие химиотерапевтические препараты, включая препарат Тиотепа, угнетают активность псевдохолинестеразы в плазме от 35 % до 70 %. Действие сукцинил-холина может быть увеличено на 5-15 мин.

Противопоказано одновременное применение препарата с циклофосфамидом. Препарат необходимо вводить после завершения курса инфузий циклофосфамида. Одновременное применение тиотепа и миелосупрессивных и миелотоксичных препаратов (например, циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан) может увеличивать риск гематологических нежелательных реакций в результате наложения токсического действия этих препаратов.

Взаимодействие, общее для всех цитотоксических препаратов

В случае злокачественной опухоли повышается риск тромбоза, поэтому пациентам часто назначают антикоагулянтную терапию. Индивидуальная вариабельность состояния системы свертывания крови у пациентов и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами требует частого проведения анализа МНО (международное нормализованное отношение) при одновременном их назначении.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

У всех пациентов при терапии препаратом Тиотепа в рекомендуемых дозах развивается глубокое угнетение функции костного мозга. Может развиваться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. В связи с этим необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов во время терапии препаратом Тиотепа и до полного восстановления. Переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы, а также применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует использовать по медицинским показаниям. Ежедневный подсчет количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови рекомендуется в течение терапии тиотепа и как минимум в течение 30 дней после трансплантации.

Профилактическое или эмпирическое при применение антибактериальных (антибиотиков, противогрибковых, противовирусных препаратов) следует рассматривать для профилактики и лечения инфекций в течение периода нейтропении. Тиотепа не был изучен у пациентов с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего обнаружения гепатотоксичности.

Пациенты, ранее подвергавшиеся лучевой терапии или получившие 3 или более циклов химиотерапии, или предшествующую трансплантацию клеток-предшественников, находятся под повышенным риском развития печеночных венозноокклюзионных заболеваний.

У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе тиотепа рекомендуется применять с осторожностью при регулярном контроле функции сердца.

У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе тиотепа рекомендуется применять с осторожностью при регулярном контроле функции почек.

Тиотепа может вызвать легочную токсичность, которая может усугублять эффект, вызываемый другими цитотоксическими агентами (бусульфаном, флударабином и циклофосфаном).

Предварительное облучение мозга или черепно-спинномозговое облучение может вызвать тяжелые токсические реакции (например, энцефалопатию). Препарат повышает риск развития вторичной злокачественной опухоли, так как является канцерогеном, что должно быть объяснено пациенту.

Сопутствующая терапия живыми ослабленными вакцинами, фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется.

Препарат Тиотепа не должен вводиться одновременно с циклофосфамидом, если уже назначены оба препарата. Препарат Тиотепа должен вводиться после завершения любой инфузии циклофосфамида.

При одновременном применении тиотепа и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 пациентов следует тщательно контролировать клинически.

Как большинство алкилирующих препаратов, тиотепа может ухудшить фертильность мужчин или женщин. Мужчинам перед началом лечения препаратом Тиотепа рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы и следует избегать зачатия ребенка во время терапии и в течение года после прекращения терапии препаратом Тиотепа.

Тиотепа оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

При лечении препаратом, содержащим тиотепа могут развиться головокружение, головная боль и нечеткость зрения. Пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами во время лечения препаратом.

По 100 мг во флаконе из бесцветного стекла класса I вместимостью 10 мл, укупоренном резиновой бромбутиловой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком с отрывным полипропиленовым диском.

По 1 флакону в пачку картонную с листком-вкладышем.

При температуре от 2 до 8 °C.

Инструкции по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Невскрытый флакон

2 года

Приготовленный раствор

После восстановления водой для инъекций

Концентрат - при температуре от 2 до 8 °C в течение 8 часов.

После разбавления

Разведенный раствор - при комнатной температуре в течение 4 часов и при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 часов.