Тезалом® (Tezlom®)
Капсулы 20 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус капсулы белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светлокоричневого цвета.
Капсулы 100 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы белого цвета, крышечка розового цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светлокоричневого цвета.
Капсулы 140 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы белого цвета, крышечка прозрачная, синего цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светлорозового/светло-коричневого цвета.
Капсулы 180 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы белого цвета, крышечка коричневато-красного цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светло-коричневого цвета.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
на 1 капсулу 20 мг/100 мг/140 мг/180 мг
Действующее вещество:
Темозоломид, субстанция-смесь 507,6 мг/г 39,40 мг/ 97,00 мг/ 275,80 мг/ 354,60 мг
Действующее вещество субстанции-смеси:
Темозоломид 20,00 мг/100,00 мг/ 140,00 мг/180,00 мг
Вспомогательные вещества субстанции-смеси: лактоза, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), винная кислота]
Вспомогательные вещества: стеариновая кислота
Состав твердых желатиновых капсул 20 мг/100 мг/140 мг/180 мг
(№5)/(№3)/(№1)/(№1)
Корпус: титана диоксид (Е 171 желатин)
Крышечка: титана диоксид (E 171), желатин, индигокармин (E132) (для капсулы 140 мг), краситель железа оксид желтый (E 172) (для капсул 20 мг и 180 мг), краситель железа оксид красный (Е 172) (для капсул 100 мг и 180 мг)
Описание препарата
Капсулы 20 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус капсулы белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светлокоричневого цвета.
Капсулы 100 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы белого цвета, крышечка розового цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светлокоричневого цвета.
Капсулы 140 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы белого цвета, крышечка прозрачная, синего цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светлорозового/светло-коричневого цвета.
Капсулы 180 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы белого цвета, крышечка коричневато-красного цвета. Содержимое капсул: порошок от белого/почти белого до светло-розового/светло-коричневого цвета.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Темозоломид- это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь,алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7 . По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма почками. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация темозоломида (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения (Т 1/2) из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме крови и Т 1/2 не зависят от принятой внутрь дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (12-16%). После применения темозоломида внутрь средняя степень выведения через кишечник в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида — почки. Через 24 часа после приема внутрь приблизительно 5-10 % принятой внутрь дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (AИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрациявремя» (AUC) на 9%.
Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль темозоломида у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) такой же, как и у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 площади поверхности тела на один цикл лечения.
Применение
Показания
- Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
- Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
- Распространенная метастазирующая злокачественная меланома в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к темозоломиду и/или к любому из вспомогательных веществ, а также к дакарбазину (ДТИК).
- Выраженная миелосупрессия.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
С осторожностью
- Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет).
- Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность.
- Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация
Беременность
Препарат Тезалом® противопоказан во время беременности. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Тезалом®.
Период грудного вскармливания
Сведения о проникновении темозоломида в грудное молоко человека отсутствуют. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Тезалом принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность
Женщины с детородным потенциалом
Женщины детородного возраста во время лечения препаратом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции, чтобы избежать беременности.
Мужская фертильность
Темозоломид может обладать генотоксическим эффектом. Поэтому мужчинам во время лечения темозоломидом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после получения последней дозы следует использовать эффективные методы контрацепции. Перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы из-за риска развития необратимого бесплодия.
Рекомендации по применению
Препарат Тезалом® принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
При повреждении капсулы следует избегать контакта содержимого капсулы с кожными покровами или слизистой оболочкой глаз и носа. Если содержимое капсулы все же случайно попало на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно промыть их водой.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов (старше 18 лет))
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Тезалом® применяется в дозе 75 мг/м2 площади поверхности тела ежедневно в течение 42-х дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом® во время комбинированной фазы лечения даны в Таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом® при комбинированном лечении с лучевой терапией
| Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Тезалом® | Прекращение приема препарата Тезалом® |
| Абсолютное количество нейтрофилов | ≥ 500/мкл (≥ 0,5 х109/л), | < 500/мкл 0,5 х 109/л) |
| Количество тромбоцитов | ≥ 10000/мкл (≥ 10 х 109/л), но | < 10000/мкл (< 10х109/л) |
| СТС (негематологическая токсичность, за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
* Возобновление приема препарата Тезалом® возможно при соблюдении всех перечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1: препарат Тезалом® назначается в дозе 150 мг/м2 площади поверхности тела в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата Тезалом® может быть увеличена до 200 мг/м2 площади поверхности тела в день при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л).
Если в цикле 2 доза препарата Тезалом® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2 площади поверхности тела, то в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности).
В каждом цикле прием препарата Тезалом® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в Таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата Тезалом ) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Тезалом® следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозирования препарата Тезалом® при адъювантной терапии
| Ступень | Доза (мг/м2/день) | Примечание |
| - 1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей |
| 0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом® при адъювантной терапии
| Критерий токсичности | Уменьшение дозы препарата Тезалом® на | Прекращение приема препарата | |
| Абсолютное количество | < 1000/мкл | * | |
| Количество тромбоцитов | < 50000/мкл 50 х 109/л) | * | |
| СТС (негематологическая токсичность, за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* | |
* Препарат Тезалом® следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м2 площади поверхности тела, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей 3-х лет и старше). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Тезалом® назначается в дозе 200 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23-х дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в день, во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 площади поверхности тела в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л).
Особые группы пациентов дети
Препарат Тезалом® у детей 3-х лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения темозоломида у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении темозоломида у детей младше 3-х лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Данные по режиму дозирования препарата Тезалом® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, установлено, что клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы препарата Тезалом® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, получающих препарат Тезалом®, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин,фенитоин или сульфаметоксазол + триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Тезалом® и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.
Начинать лечение препаратом Тезалом® можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥1500/мкл (≥ 1,5х109/л) и тромбоцитов ≥100000/мкл (≥100 х 109/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня и далее еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 х 109/л), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0 х 109/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 х 109/л) в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2 площади поверхности тела. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м площади поверхности тела. Максимальная длительность лечения составляет 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Тезалом® следует прекратить.
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Тезалом®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1 % до < 10%), нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1%), редко (от ≥ 0,01 % до < до 0,1%), очень редко (< 0,01%), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В таблице ниже указаны нежелательные явления, возникшие в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированного лечения и при адъювантной терапии темозоломидом.
| Системно-органный класс | Частота | Характер реакции | |
| Комбинированная терапия (лучевая терапия + темозоломид) | Адъювантная терапия | ||
| Инфекционные и | Часто | Кандидоз слизистой | Кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция |
| Нечасто | - | Herpes simplex, | |
| Нарушения | Часто | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
| Нечасто | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии | |
| Нарушения | Нечасто | Синдром Иценко-Кушинга | Синдром ИценкоКушинга |
| Нарушения стороны обмена | Очень часто | Анорексия | Анорексия |
| Часто | Гипергликемия, снижение массы тела | Снижение массы тела | |
| Нечасто | Гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, | Гипергликемия, повышение массы тела | |
|
Нарушения психики | Часто | Беспокойство,эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство,эмоциональная лабильность, бессонница |
| Нечасто | Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства,депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия | |
| Нарушения cо стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль | Судороги, головная боль |
| Часто | Судороги, снижение сознания,сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение внимания,нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, расстройство речи, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия,нарушения речи, тремор | |
| Нечасто | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения | |
| Нарушения со | Часто | Нечеткость зрения | Ограничение полей зрения, нечеткость зрения, диплопия |
| Нечасто | Гемианопсия, нарушение | Снижение остроты зрения, | |
| Нарушения со | Часто | Снижение слуха | Снижение слуха, звон в ушах |
| Нечасто | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе | Глухота, головокружение, | |
| Нарушения со | Нечасто | Сердцебиение | - |
| Нарушения со | Часто | Кровоизлияния, отеки, | Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног |
| Нечасто | Мозговое кровоизлияние, | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки | |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Часто | Одышка, кашель | Одышка, кашель |
| Нечасто | Пневмония, инфекции | Пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей,бронхит | |
| Нарушения со | Очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
| Часто | Стоматит, диарея, боль в | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость слизистой оболочки полости рта | |
| Нечасто | - | Вздутие живота, недержание кала, желудочнокишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Кожная сыпь, алопеция | Кожная сыпь, алопеция |
| Часто | Дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд | Сухость кожи,кожный зуд | |
| Нечасто | Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации | Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение | |
| Нарушения со | Часто | Мышечная слабость, | Мышечная слабость, артралгия, скелетно-мышечные боли, |
| Нечасто | Миопатия, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия | Миопатия, боль в спине | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Учащенное мочеиспускание, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто | - | Дизурия | |
| Нарушения со | Нечасто | Импотенция | Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Усталость | Усталость |
| Часто | Аллергические реакции, лихорадка, лучевое | Аллергические реакции, лихорадка, лучевое повреждение, боль, нарушение вкуса | |
| Нечасто | Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь,изменение цвета языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, | |
| Лабораторные и | Часто | Повышение активности аланинаминотрансферазы | Повышение активности АЛТ в плазме крови |
| Нечасто | Повышение активности «печеночных» ферментов, повышение активности | ||
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной терапии и монотерапии) нарушения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены у 8 % пациентов, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — у 14 % пациентов.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети 3-х лет и старше) или злокачественная меланома (взрослые)
Инфекционные и паразитарные заболевания:
редко -оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — тромбоцитопения (степень 3-4), нейтропения или лимфопения (степень 3-4); часто — панцитопения, лейкопения, анемия (степень 3-4). При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени встречались: при глиоме — у 19 % и 17%, при меланоме — у 20 % и 22%. Госпитализация пациента и/или отмена темозоломида при этом потребовалась: при глиоме — в 8 % и 4 % случаев, при меланоме — в 3 % и 1,3%. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило быстро, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечалось.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
очень часто — анорексия; часто — снижение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто — одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто — тошнота, рвота, запор; часто — диарея, боль в животе, диспепсия. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от легкой до умеренной) степени и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; очень редко — мультиформная эритема, крапивница, экзантема, эритродермия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто — усталость; часто — лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса; очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек.
Опыт пострегистрационного применения
При пострегистрационном применении были дополнительно выявлены следующие побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто- цитомегаловирусная инфекция, реактивация инфекций, вызванных цитомегаловирусом, вирусом гепатита В (включая случаи с летальным исходом), герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), сепсис (включая случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень редко — длительная панцитопения, апластическая анемия (включая случаи с летальным исходом).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:
очень редко миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные заболевания, включая миелоидный лейкоз.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто — несахарный диабет.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
очень редко — интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто — повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови; нечасто гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).
Передозировка
При применении препарата Тезалом® в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 площади поверхности тела (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью (по данным клинической оценки у пациентов) является гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата больше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или неосложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Лечение
Антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.
Взаимодействия
Прием темозоломида одновременно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Одновременный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Одновременный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выявление воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение темозоломида одновременно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Прием препарата Тезалом® вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33 % и уменьшение AUC на 9%.
Особые указания
Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций
Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.
Герпетический менингоэнцефалит
В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii
Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤ 1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Вирус гепатита В
Сообщалось о случаях гепатита, вызванного реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в том числе с заболеванием в активной фазе) следует проконсультироваться с гепатологом. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом.
Перед началом лечения необходимо провести контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить соотношение "польза - риск" до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. Пациентам, получающим 42-дневную схему лечения, контроль функции печени должен быть повторно проведен в середине этого цикла терапии. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить соотношение "польза - риск" при принятии решения о продолжении терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.
Злокачественные заболевания
Также очень редко наблюдались случаи развития миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в том числе миелолейкоз.
Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата.
Противорвотная терапия может применяться до или после применения темозоломида.
При впервые выявленной мультиформной глиобластоме у взрослых пациентов проведение противорвотной терапии рекомендуется как перед началом комбинированной фазы, так и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.
Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, также может потребоваться противорвотная терапия.
Лабораторные показатели
У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводит к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол + триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Применять препарат можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥ 1,5 х 10 % и тромбоцитов ≥ 100 х 109/л.
Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит > 1,5х 109/л и количество тромбоцитов не составит > 100 х 109/л. При абсолютном числе нейтрофилов < 1,0 х 109/л или тромбоцитов < 50 х 109/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2 площади поверхности тела). Уровни дозы включают 100 мг/м2 150 мг/м2 и 200 мг/м2 площади поверхности тела. Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 площади поверхности тела.
Дети
Нет клинических данных по применению препарата у детей младше 3-х лет. Опыт применения у детей ограничен.
Пациенты пожитого возраста (старше 70 лет)
В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пациентов данной группы.
Пациенты мужского пола
Темозоломид может обладать генотоксическим эффектом. Поэтому мужчинам во время лечения темозоломидом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после получения последней дозы следует использовать эффективные методы контрацепции. Перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы из-за риска развития необратимого бесплодия.
Женщины с детородным потенциалом
Женщины детородного возраста во время лечения препаратом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции, чтобы избежать беременности.
Специальная информация о вспомогательных веществах
Лактозы моногидрат
Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Некоторые побочные эффекты препарата со стороны нервной системы, такие как сонливость, чувство усталости, головная боль, головокружение и нарушение концентрации внимания, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Упаковка
По 5 или 20 капсул во флаконе из темного стекла (тип III) объемом 15 мл, 30 мл или 50 мл, укупоренном завинчивающейся крышкой из полипропилена и полиэтилена низкой плотности с контролем первого вскрытия и защиты от детей. На флакон наклеивают этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.