Тербинафин (Terbinafine)

На 1 таблетку 125 мг:

Действующее вещество: тербинафина гидрохлорид (в пересчете на тербинафин) - 140,7 мг (125 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 22,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 12,1 мг, кроскармеллоза натрия (Е468) - 10,9 мг, гипролоза - 6 мг, тальк - 5 мг, магния стеарат - 1,9 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,8 мг, бензойная кислота (Е210) - 0,1 мг.

На 1 таблетку 250 мг:

Действующее вещество: тербинафина гидрохлорид (в пересчете на тербинафин) - 281,3 мг (250 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 45,1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24,2 мг, кроскармеллоза натрия (Е468) - 21,8 мг, гипролоза - 12 мг, тальк - 10 мг, магния стеарат - 3,8 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,6 мг, бензойная кислота (Е210) - 0,2 мг.

Таблетки плоскоцилиндрической формы, белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Тербинафин относится к группе аллиламинов, обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в том числе дерматофитов, таких как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. verrucosum, T. Violaceum), Microsporum canis (например, М. canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевых грибов рода Candida (например, C. albicans) и Malassezia (ранее Pityrosporum). В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При применении тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации тербинафина, обеспечивающие фунгицидное действие.

Абсорбция

После приема внутрь тербинафин хорошо абсорбируется (> 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина вследствие эффекта «первого прохождения» составляет примерно 50 %. После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг его максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается через 1,5 часа и составляет 1,3 мкг/мл. При постоянном приеме тербинафина его C_max в среднем увеличилась на 25 % по сравнению с однократным приемом; площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - увеличивалась в 2,3 раза. Исходя из увеличения AUC, можно рассчитать эффективный период полувыведения (Т_1/2) (30 часов).

Прием пищи в умеренной степени влияет на биодоступность препарата (AUC увеличивается менее чем на 20 %), коррекции дозы препарата Тербинафин при одновременном приеме с пищей не требуется.

Распределение

Тербинафин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (99 %). Он быстро проникает через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое эпидермиса. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что обеспечивает высокую концентрацию вещества в волосяных фолликулах, волосах и в коже, богатой сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластины в первые несколько недель после начала терапии.

Биотрансформация

Тербинафин метаболизируется быстро и в существенной степени при участии как минимум семи изоферментов системы цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью и выводящиеся преимущественно почками.

Элиминация

Многократное применение тербинафина, приводящее к повышению его концентрации в сыворотке крови, сопровождается трехфазным выведением с конечным Т_1/2 около 16,5 суток.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В фармакокинетических исследованиях разовой дозы тербинафина у пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин) была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50 %.

Печеночная недостаточность

В фармакокинетических исследованиях разовой дозы тербинафина у пациентов с заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50 %.

Лица пожилого возраста

Не выявлено изменений равновесной концентрации тербинафина в плазме крови в зависимости от возраста.

Препарат Тербинафин показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 3 до 18 лет при микозах, вызванных чувствительными к тербинафину микроорганизмами:

• Микозы волосистой части головы (трихофития, микроспория).
• Онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами.
• Грибковые инфекции кожи - лечение дерматомикозов туловища, голеней, стоп, а также дрожжевых инфекций кожи, вызванных грибами рода Candida (например, Candida albicans), в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

• Гиперчувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных веществ;
• Детский возраст до 3 лет, так как нет достаточного количества данных о применении препарата детьми с массой тела менее 20 кг;
• Хроническое или активное заболевание печени;
• Не рекомендуется применять препарат Тербинафин у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л), поскольку применение препарата у данной категории пациентов недостаточно изучено.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения, кожной красной волчанкой или системной красной волчанкой.

Препарат необходимо с осторожностью применять у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как псориаз или красная волчанка, из-за возможного обострения данных заболеваний.

Беременность

Адекватных или хорошо контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин, принимающих тербинафин, не проводилось. В наблюдательных реестровых когортных исследованиях не отмечалось повышения риска врожденных пороков развития или спонтанных абортов у беременных, принимавших тербинафин перорально, по сравнению с теми, кто не принимал. Национальное наблюдательное реестровое когортное исследование проводилось в Дании с января 1997 по декабрь 2016 года и включало 1650649 случаев беременности. В данном исследовании беременности были сопоставлены по шкале предрасположенности, согласно которой, в соотношении 1:10, их сравнивали на фоне терапии тербинафином перорально и без применения тербинафина, с целью оценки риска серьезных пороков развития (522 против 5220) и спонтанных абортов (891 против 8910).

Отношение шансов для риска врожденных пороков развития составило 1,01 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,63-1,62) при пероральном приеме тербинафина по сравнению с отсутствием приема препарата. Отношение рисков для спонтанных абортов составило 1,06 (95 % ДИ 0,86-1,32) при аналогичном сравнении. Не выявлено повышение риска врожденных пороков развития или спонтанных абортов среди беременных, принимавших перорально тербинафин. В случае необходимости тербинафин может быть назначен во время беременности. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах при пероральных дозировках, в 12 и 23 раза превышающих максимально рекомендованную дозу для человека (с учетом площади поверхности тела) соответственно, тербинафин не демонстрировал репродуктивную токсичность у животных.

Период грудного вскармливания

Тербинафин проникает в грудное молоко. Нет данных о влиянии тербинафина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Максимальное соотношение тербинафина в молоке по сравнению с плазмой крови составляет 7:1, и ожидается, что ребенок, находящийся на грудном вскармливании, максимально получит 16 % от суточной дозы кормящей матери. Самая высокая концентрация тербинафина в грудном молоке наблюдалась в течение первых 6 часов после приема препарата и затем уменьшалась приблизительно на 70 % в следующие 6-12 часов. Преимущества грудного вскармливания для здоровья и развития ребенка должны сопоставляться с клинической ситуацией у матери и любыми потенциальными нежелательными реакциями тербинафина для ребенка.

Данных о влиянии тербинафина на фертильность у людей нет. Исследования у крыс не выявили нежелательного влияния на фертильность и репродуктивную способность. Отсутствуют специальные рекомендации для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Длительность лечения зависит от показания и тяжести течения заболевания. Препарат применяется внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивается водой.

Желательно применять препарат в одно и то же время.

Взрослые

Рекомендуемая доза: по 1 таблетке (250 мг) 1 раз в сутки.

Онихомикозы

Продолжительность терапии у большинства пациентов составляет от 6 до 12 недель. При онихомикозе кистей в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения. При онихомикозе стоп в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения. Некоторым пациентам, которые имеют сниженную скорость роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется тем периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.

Грибковые инфекции кожи

Рекомендуемая продолжительность лечения:

Дерматомикоз стоп (межпальцевый, подошвенный или по типу носков): 2-6 недель.

Дерматомикоз туловища, голеней: 2-4 недели.

Кандидоз кожи: 2-4 недели.

Полное исчезновение проявлений инфекции и жалоб, связанных с ней, может наступить не ранее, чем через несколько недель после микологического излечения.

Инфекции волос и волосистой части головы

Рекомендуемая продолжительность лечения:

Микоз волосистой части головы: 4 недели.

Микозы волосистой части головы наблюдаются преимущественно у детей.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет оснований предполагать, что для лиц пожилого возраста требуется изменять режим дозирования препарата или что у них отмечаются нежелательные реакции, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. В случае применения в этой возрастной группе препарата Тербинафин следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек.

Дети

У детей старше 3-х лет препарат назначают по 1 таблетке (125 мг).

Разовая доза зависит от массы тела и составляет:

Дети от 3-х лет и с массой тела от 20 до 40 кг

По 1 таблетке (125 мг) 1 раз в сутки.

Дети от 3-х лет и с массой тела более 40 кг

По 1 таблетке (250 мг) 1 раз в сутки.

Тербинафин в целом переносится хорошо. Нежелательные реакции обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Возможные на фоне терапии тербинафином нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

1. Имеются отдельные сообщения о случаях длительных нарушений вкусовых ощущений. В отдельных случаях на фоне приема препарата отмечалось истощение.
2. Преимущественно холестатической природы, в том числе печеночная недостаточность, включая редкие случаи развития тяжелой печеночной недостаточности (некоторые со смертельным исходом или требующие трансплантации печени; в большинстве случаев, когда развивалась печеночная недостаточность, пациенты имели серьезные сопутствующие системные заболевания, и причинно-следственная связь печеночной недостаточности с приемом тербинафина была сомнительной).

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки (принятая доза препарата составила до 5 г), при которых отмечались: головная боль, головокружение, тошнота, боль в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание, сыпь.

Мероприятия по выведению препарата (промывание желудка, прием активированного угля); при необходимости - симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействия, влияющие на применение данного лекарственного препарата

Препараты, влияющие на активность ферментов цитохрома Р450

Плазменный клиренс тербинафина может ускоряться под влиянием препаратов - индукторов метаболизма и подавляться под влиянием ингибиторов системы цитохрома Р450. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов и тербинафина может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования последнего.

Циметидин

Циметидин может усиливать действие тербинафина или увеличивать его концентрацию в плазме крови. Циметидин снижает клиренс тербинафина на 33 %.

Флуконазол

Флуконазол увеличивает Сmах и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно в связи с угнетением изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Подобное увеличение экспозиции тербинафина может возникать при применении других препаратов, ингибирующих изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, например, кетоконазола и амиодарона.

Рифампицин

Рифампицин может ослаблять действие тербинафина или уменьшать его концентрацию в плазме. Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100 %.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства

Изофермент 2D6 (CYP2D6)

В исследованиях in vivo и in vitro было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом 2D6 (CYP2D6). Эти данные могут оказаться клинически значимыми для тех препаратов, которые метаболизируются преимущественно этим ферментом: трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, противоаритмические препараты (IA, IВ и IC класса) и ингибиторы моноаминоксидазы типа В - в том случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Дезипрамин

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82 %.

Декстрометорфан

В исследованиях на здоровых добровольцах с активным метаболизмом декстрометорфана (противокашлевое средство и субстрат CYP2D6) тербинафин увеличил метаболический коэффициент декстрометорфана/декстрорфана в моче в 16-97 раз. Таким образом, тербинафин у лиц с высокой активностью изофермента CYP2D6 может снизить активность последнего.

Кофеин

Тербинафин снижает клиренс кофеина при внутривенном введении на 19 %.

Лекарственные взаимодействия, не оказывающие или оказывающие незначительное влияние

Цитохром Р450

Результаты исследований, проведенных in vitro и у здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом для подавления или усиления клиренса большинства препаратов, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов), за исключением тех, которые метаболизируются с участием CYP2D6.

Феназон или дигоксин

Тербинафин не влияет на клиренс феназона или дигоксина.

Флуконазол

Тербинафин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику флуконазола.

Ко-тримоксазол, зидовудин или теофиллин

Не было выявлено клинически значимых взаимодействий между тербинафином и компонентами ко-тримоксазола (триметопримом и сульфаметоксазолом), зидовудином или теофиллином.

Пероральные контрацептивы

Имеются сообщения о нескольких случаях нарушения менструального цикла у пациенток, принимавших тербинафин совместно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений не превышает среднюю частоту таких нарушений у пациенток, принимающих только пероральные контрацептивы.

Тербинафин может уменьшать концентрацию в сыворотке крови или выраженность клинических эффектов следующих препаратов

Тербинафин повышает клиренс циклоспорина на 15 %.

Взаимодействие с продуктами питания и напитками

Продукты питания незначительно влияют на биодоступность тербинафина (увеличение AUC < 20 %), что не требует изменения дозы препарата.

Функция печени

До начала применения тербинафина в таблетках необходимо провести анализ функции печени. Гепатотоксичность может возникнуть как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и без них. В течение терапии рекомендовано периодическое исследование функции печени (через 4-6 недель после начала лечения). Лечение тербинафином должно быть немедленно прекращено в случае повышения сывороточной активности печеночных проб. Пациенты, которым назначают тербинафин, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно информировать лечащего врача о возникновении на фоне приема тербинафина таких симптомов, как стойкая тошнота, снижение аппетита, чувство усталости, рвота, боли в правом подреберье, желтуха, темная моча или светлый кал. В случае появления подобных симптомов необходимо немедленно прекратить прием тербинафина и провести исследование функции печени.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) крайне редко отмечались на фоне применения тербинафина.

Реакции со стороны крови

При применении тербинафина в таблетках отмечались крайне редкие случаи изменения клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае развития качественных или количественных изменений со стороны форменных элементов крови следует установить причину нарушений и рассмотреть вопрос о снижении дозы тербинафина или, при необходимости, о прекращении терапии тербинафином.

Изофермент 2D6 (CYP2D6)

Было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом 2D6 (CYP2D6). Поэтому необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами, получающими одновременно с тербинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием этого фермента (такими как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты IC класса и ингибиторы моноаминоксидазы типа В) в случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Влияние препарата Тербинафин на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне терапии препаратом пациентам не следует управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами.

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток (для дозировки 125 мг) или 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 7 таблеток, или 1, 2, 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток (для дозировки 250 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.