Тепадина (Tepadina)

Распределение: препарат представляет собой высоколипофильное соединение. Кажущийся объем распределения варьируется от 40,8 л/м² до 75 л/м² . Кажущийся объем распределения тиотепы не зависит от вводимой дозы. Свободная фракция, не связанная с белками в плазме, составляет 70-90 %, незначительно связывается с гамма глобулином и альбумином (10-30 %). После внутривенного введения концентрация препарата в спинномозговой жидкости почти равна таковой в плазме крови. Среднее соотношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови составляет 0,93.

Метаболизм: тиотепа быстро метаболизируется в печени. Метаболиты обнаруживаются в моче через 1 час после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами. Тиотепа подвергается окислительной десульфуризации посредством цитохрома Р450, изоферментов печени СYР2В и СYР3А, до своего основного и активного метаболита - триэтиленфосфорамида (ТЕПА).

Выведение: клиренс препарата - от 11,4 до 23,2 л/ч/м² . Период полувыведения (Т_1/2) - от 1,5 до 4,1 часов. Выводится почками (85 %) в основном в виде метаболитов.

Практически полностью выводится почками через 6-8 часов.

Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста (от 2 до 12 лет) не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов. Отсутствуют данные об особенностях фармакокинетики препарата у пациентов с хронической почечной и/или печеночной недостаточностью.

Внутривенно капельно. Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2-4 часа.

Приготовленный раствор вводится в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Раствор должен вводиться пациентам с использованием системы для переливания растворов с диаметром фильтра 0,2 мкм. Постоянный катетер промывают 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Доза препарата зависит от возраста пациента, вида трансплантации, заболевания.

Почечная недостаточность.

Исследования препарата Тепадина у больных с почечной недостаточностью не проводились. Тиотепа и его метаболиты плохо выводятся из организма с мочой, но изменение дозировки не рекомендуется у больных с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Тем не менее, рекомендуется осторожность при назначении тиотепа таким больным.

Печеночная недостаточность.

Тиотепа не был изучен у больных с нарушениями функции печени. Так как тиотепа в основном метаболизируется через печень, осторожность необходимо проявлять при применении препарата у больных с ранее существовавшими нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Изменение дозировки не рекомендуется при транзиторных изменениях печеночных параметров.

Пациенты пожилого возраста.

Применение тиотепа не была специально изучено у пациентов пожилого возраста. Однако в клинических исследованиях, пациенты в возрасте старше 65 лет получали такую же общую дозу, как и другие пациенты. Корректировки дозы не потребовалось.

Взрослые:

При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ЛИМФОМА

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м²/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ЛИМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Рекомендуемая доза: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 2-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м² (21 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м²/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м² (21 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 3-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

РАК ЯИЧНИКОВ

Рекомендуемая доза: 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м² (13,51 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м²/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ЛИМФОМА

Рекомендуемая доза: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки) разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Рекомендуемая доза: 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м² (5 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ЛЕЙКЕМИЯ

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м²/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-2 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ТАЛАССЕМИЯ

Рекомендуемая доза: 370 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Дети:

При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м²/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Рекомендуемая доза: от 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м²/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ЛЕЙКЕМИЯ

Рекомендуемая доза: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

ТАЛАССЕМИЯ

Рекомендуемая доза: от 200 мг/м²/сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

РЕФРАКТОРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ

Рекомендуемая доза: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м² (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Рекомендуемая доза: 125 мг/м²/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 2 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

Рекомендуемая доза: 250 мг/м²/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Приготовление раствора для инфузий

Препарат растворяется путем добавления во флаконы для дозировок 15 мг и 100 мг воды для инъекций 1,5 мл и 10 мл соответственно, с последующим тщательным перемешиванием. Полученный прозрачный, бесцветный раствор без видимых механических включений (допустимо наличие опалесценции раствора) непосредственно перед введением разводится в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (финальная концентрация препарата должна составлять от 0,5 до 1 мг/1 мл).

При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использование перчаток. Если раствор случайно попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть место попадания мылом и водой. Если препарат случайно попадет на слизистые оболочки, то их необходимо тщательно промыть под струей воды.

Краткое изложение показателей безопасности

Безопасность тиотепа была исследована на основе анализа побочных эффектов, которые были опубликованы в данных о клинических испытаниях. В этих исследованиях в общей сложности 6588 взрослых пациентов и 902 педиатрических пациента получили тиотепа для лечения в условиях кондиционирования для гематопоэтической трансплантации клетки-предшественника.

Серьезная токсичность, связанные с гематологической, гепатической и дыхательной системами рассматривались как ожидаемые последствия режима кондиционирования и процесса трансплантации. Они включают и реакцию "трансплантат против хозяина", которая, хотя и не имеет непосредственного отношения, была главной причиной заболеваемости и смертности, особенно в аллогенной ТГСК.

Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщают в различных процедурах кондиционирования, включая тиотепа: инфекции, цитопения, острые и хронические реакции "трансплантат против хозяина", желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит, воспаление слизистой оболочки.

Лейкоэнцефалопатия

Случаи лейкоэнцефалопатии наблюдались после лечения тиотепа у взрослых пациентов и детей с несколькими предыдущими сеансами химиотерапии, в том числе метотрексата и лучевой терапии. В некоторых случаях имели смертельный исход.

В ходе клинических исследований у пациентов отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 ≤l/10), иногда (≥1/1000 ≤1/100), редко (≥1/10000 ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), неизвестные (не могут быть оценена по имеющимся данным).

Взрослые:

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; не частые - синдром токсического шока.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые - вторичная злокачественная опухоль, вызванная лечением.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: очень частые - лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые - острая реакция «трансплантант против хозяина», хроническая реакция «трансплантат против хозяина»; частые - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: частые - гипопитуитаризм (недостаточность функции гипофиза).

Со стороны обмена веществ: очень частые - анорексия, снижение аппетита, гипергликемия.

Психические нарушения: очень частые - изменения психического состояния, спутанное сознание; частые - тревожность; не частые - делирий, повышенная возбудимость, галлюцинации, ажитация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головокружение, головная боль, нечеткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия; частые - внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг; неизвестные - лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органа зрения: очень частые - конъюнктивит; частые - катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень частые - нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах.

Со стороны сердца: очень частые - аритмия; частые - тахикардия, сердечная недостаточность; не частые - кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны сосудистой системы: очень частые - лимфатический отёк, артериальная гипертензия; частые - кровотечения, эмболия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - идиопатический синдром пневмонии, носовое кровотечение; частые - отек легких, кашель, пневмонит не частые - гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, энтерит, колит; частые - запор, гастроинтестинальное прободение, непроходимость кишечника; не частые желудочно-кишечная язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые - веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия (увеличение печени), желтуха.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь, прурит, алопеция; частые - эритема; не частые - нарушение пигментации, эритродермический псориаз; неизвестные - сильные токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боли в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые - геморрагический цистит; частые - дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень частые - азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение; частые - менопаузальные симптомы, женское бесплодие, мужское бесплодие.

Прочие: очень частые - пирексия, астения, озноб, общий отек, воспаление или боль в месте введения, воспаление слизистых оболочек; частые - мультиорганная недостаточность, боль.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень частые - увеличение массы тела, увеличение концентрации билирубина в плазме, увеличение активности трансаминаз, увеличение активности амилазы; частые - повышение в плазме концентрации креатинина, мочевины, активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы.

Дети:

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - повышение предрасположенности к инфекции, сепсис; частые - тромбоцитопеническая пурпура.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые - вторичная злокачественная опухоль.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической систем: очень частые - тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые - острая реакция «трансплантант против хозяина», хроническая реакция «трансплантат против хозяина».

Со стороны эндокринной системы: очень частые - гипопитуитаризм, гипогонадизм, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень частые - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: очень частые - изменения психического состояния; частые - психические нарушения, вызванные общим состоянием организма.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль, энцефалопатия, судороги, кровоизлияние в мозг, нарушение памяти, парез; частые - атаксия; неизвестные - лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень частые - нарушение слуха.

Со стороны сердца: очень частые - остановка сердца; частые - сердечнососудистая недостаточность, порок сердца.

Со стороны сосудистой системы: очень частые - кровотечения; частые - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - пневмонит; частые - идиопатический синдром пневмонии, легочное кровотечение, отёк легких, носовое кровотечение, гипоксия, остановка дыхания; неизвестные легочная артериальная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, стоматит, рвота, диарея, боль в животе; частые - энтерит, непроходимость кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые - веноокклюзионная болезнь печени; частые - печеночная недостаточность.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь, эритема, десквамация, нарушение пигментации; неизвестные - сильные токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивена-Джонсона и токсический эпидермальньгй некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - задержка роста.

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые - функциональные нарушения со стороны мочевого пузыря; частые - почечная недостаточность, геморрагический цистит.

Прочие: очень частые - пирексия, воспаление слизистых оболочек, боль, мультиорганная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень частые - увеличение концентрации билирубина в плазме, увеличение активности трансаминаз, концентрации креатинина в плазме, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланин аминотрансферазы; частые - повышение концентрации мочевины в плазме, нарушение электролитного баланса крови, увеличение протромбинового времени.