ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ (Temozolomide-TL)

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: темозоломид – 5,00 мг, 20,00 мг, 100,00 мг, 140,00 мг, 180,00 мг и 250,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав твердых желатиновых капсул

Для дозировки 5 мг: твердая желатиновая капсула № 3 [корпус: титана диоксид (Е171), желатин; крышка: краситель индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), желатин]

Для дозировки 20 мг: твердая желатиновая капсула № 2 [корпус: титана диоксид (Е171), желатин; крышка: титана диоксид (Е171), желатин]

Для дозировки 100 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид (Е171), желатин; крышка: краситель солнечный закат желтый (E110), краситель хинолиновый желтый (E104), титана диоксид (Е171), желатин]

Для дозировки 140 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), желатин; крышка: краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), желатин]

Для дозировки 180 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: титана диоксид (Е171), желатин; крышка: краситель солнечный закат желтый (E110), краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), желатин]

Для дозировки 250 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин; крышка: краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин]

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой синего цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2 с корпусом и крышкой белого цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой коричневого цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 180 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой розового цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Темозоломид – имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток (при физиологических значениях рН) подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения – монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и так же быстро выводится из организма с мочой. После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Максимальная концентрация (С_max) в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 часа (самое раннее – через 20 минут) после приема препарата. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16%). Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_max на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 9%.

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения темозоломида – через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; оставшаяся часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

• Впервые выявленная мультиформная глиобластома – комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
• Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
• Распространенная метастазирующая злокачественная меланома – в качестве терапевтического средства первого ряда.

• Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину (ДТИК) или к любому из вспомогательных веществ.
• Выраженная миелосупрессия.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

• Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Пожилой возраст (старше 70 лет).
• Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ.

Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ.

Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо рекомендовать использование эффективной контрацепции во время лечения препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Вследствие потенциального риска генотоксического действия на сперматозоиды необходимо рекомендовать использовать презервативы пациентам-мужчинам с партнершами-женщинами с репродуктивным потенциалом во время лечения препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы. Необходимо рекомендовать пациентам-мужчинам не сдавать сперму во время лечения препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

Препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.

Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49-го дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов – не ниже 1,5×10⁹/л, абсолютное количество тромбоцитов – не ниже 100×10⁹/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ во время комбинированной фазы лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление приема препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов – не ниже 1,5×10⁹/л, абсолютное количество тромбоцитов – не ниже 100×10⁹/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ назначают в дозе 150 мг/м²/сут в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ может быть увеличена до 200 мг/м²/сут при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1,5×10⁹/л, а абсолютное количество тромбоцитов – не ниже 100×10⁹/л. Если в цикле 2 доза препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ была 200 мг/м²/сут, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения приведены в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ при адъювантной терапии

* Препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м²/сут, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее 7 проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5×10⁹/л, а число тромбоцитов не ниже 100×10⁹/л. Коррекция дозы препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ должна быть основана на токсичности в соответствии с минимальным значением абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ у детей в возрасте от 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19–78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, получающих ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л и тромбоцитов ≥100×10⁹/л. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня; далее – еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1,5×10⁹/л, а число тромбоцитов не превысит 100×10⁹/л. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0×10⁹/л или тромбоцитов ниже 50×10⁹/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м².

Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Максимальная длительность лечения 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ следует прекратить.

Резюме профиля безопасности

У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией, или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто – при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (табл. 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.

Описание отдельных нежелательных реакций

Результаты лабораторных исследований

Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3-й или 4-й степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3-й или 4-й степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1-й или 2-й степени тяжести (0– 5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в пострегистрационный период применения темозоломида.

Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Описание отдельных нежелательных реакций

Результаты лабораторных исследований

Тромбоцитопения и нейтропения 3-й или 4-й степени были зарегистрированы соответственно у 19 и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8 и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28- м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.

Особые группы пациентов

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4-й степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5×109 /л) (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4-й степени тяжести (<20×109 /л) (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.

Дети

Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (3– 18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то что данные ограниченны, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Опыт применения темозоломида для внутривенного введения

Темозоломид в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК, эквивалентную дозе темозоломида в капсулах. Нежелательными явлениями, зарегистрированными в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n=35), но не зарегистрированными в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.

Пострегистрационный опыт применения

Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время пострегистрационного применения (табл. 6).

Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в пострегистрационном периоде

¹ Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.

² Включая случаи с летальным исходом.

При использовании темозоломида в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно – при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение: антидот к темозоломиду неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости – симптоматическая терапия.

В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита – МТИК.

На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н₂-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций

Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.

Герпетический менингоэнцефалит

В пострегистрационный период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В

Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в том числе с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить соотношение польза–риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42-й день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить соотношение польза–риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.

Злокачественные заболевания

Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в том числе миелолейкоз.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом темозоломида.

Противорвотная терапия может применяться до или после введения темозоломида.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов

Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой

Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Лабораторные показатели

У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Вводить препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л и тромбоцитов ≥100×10⁹/л. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1,5×10⁹/л и количество тромбоцитов не составит >100×10⁹/л. При абсолютном числе нейтрофилов <1,0×10⁹/л или тромбоцитов <50×10⁹/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²). Уровни дозы включают 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Дети

Нет клинических данных по применению темозоломида у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения у детей ограничен.

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Препарат ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ содержит лактозу. Лактоза содержится во всех дозировках препарата. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Азокрасители

Краситель солнечный закат желтый (Е110), входящий в состав препарата ТЕМОЗОЛОМИД-ТЛ в дозировках 100 мг и 180 мг, может вызвать аллергические реакции.

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами или выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

По 5 или 20 капсул в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена) с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.

На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.