Темозоломид-ТЛ (Temozolomide-TL)

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой синего цвета. Содержимое капсул порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2 с корпусом и крышкой белого цвета. Содержимое капсул — порошок от белого до розового или светло-желтоватокоричневатого цвета.

Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул — порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой коричневого цвета. Содержимое капсул порошок от белого до розового или светложелтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 180 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул — порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой розового цвета. Содержимое капсул порошок от белого до розового или светложелтовато-коричневатого цвета.

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток (при физиологических значениях pH ) подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушается структура и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, клеточный цикл.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33 % и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9 %. Так как нельзя исключить, что изменение С_mах является клинически значимым, то применять темозоломид с нищей не рекомендуется.

После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость.

Объем распределения не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками крови (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. Период полувыведсния (Т_1/2 ) из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбокса.мида гидрохлорида, темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Препарат Темозоломид-ТЛ принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темозоломид- ТЛ назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42- дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл. число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата гемозоломид во время комбинированной фазы лечения даны в Таблице 1.

Таблица 1.

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-ТЛ при комбинированном лечении с лучевой терапией

*Возобновление приема препарата Темозоломид-ТЛ возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темозоломид-ТЛ назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид-ТЛ может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - нс ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид-ТЛ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м , в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид-ТЛ осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в Таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид-ТЛ следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.

Таблица 2.

Ступени дозирования препарата Темозоломид-ТЛ при адъювантной терапии

Таблица 3.

Рекомендации но снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-ТЛ при адъювантной терапии

*Препарат Темозоломид-ТЛ следует отменить, если требуется снижение дозы до <100мг/м а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующим или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мулыпиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет),распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темозоломид-ТЛ назначают в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для паиентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 один раз в день в течение 5-ти дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темозоломид-ТЛ можно только при абсолютном числе нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов нс превысит 100000/мкл. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Максимальная длительность лечения составляет 2 года. При первых признаках прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид-ТЛ следует прекратить.

Темозоломид показан для лечения

- взрослых пациентов с вновь диагностированной мультиформной глиобластомой - комбинированное лечение с лучевой терапией (ЛТ) с последующей адъювантной монотерапией;

- детей в возрасте от 3-х лет, подростков и взрослых пациентов с злокачественной глиомой, (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

- распространенной метастазирующей злокачественной меланомы - в качестве терапевтического средства первого ряда.

- Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;

- Выраженная мислосупрессия;

- Беременность;

- Период грудного вскармливания;

- Детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

- У пациентов старше 70 лет.

- При выраженной почечной или печеночной недостаточности;

- При редких наследственных заболеваниях, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Исследования применения темозоломида у беременных нс проводилось,поэтому он
противопоказан для применения при беременности.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Нет данных о проникновении темозоломида в грудное молоко. В период лечения тсмозоломидом следует отказаться от грудного вскармливания.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечени темозоломидом с пациентами мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Впервые выявленная мулыпиформная глиобластома (взрослые пациенты)

В приведенной ниже Таблице 4 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами нс была установлена).

Распределение но частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10) , часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Таблица 4.

Побочные действия препарата Темозоломид-ТЛ при выявленной мультиформной глиобластоме

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечислснные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темозоломида- ТЛ, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10) , часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100),редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (≤ 1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопснии и нсйтропснии 3 или 4 степени у 19 % и 17 % соответственно - при глиоме и у 20 % и 22 % соответственно - при меланоме. Госпитализация пациента или/и отмена препарата Темозоломид-TЛ при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1.3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвопюй терапии. Частота выраженной тошно ты и рвоты-4 %.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный нскролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие мнелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу!

При использовании препарата в дозах 500 мг/м , 750 мг/м , 1000 мг/м и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5 дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или нс осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Прием темозоламида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоламида.

Совместный прием с дексамстазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоламида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоламида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими препаратами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Проведение профилактической иротиворвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темозоломид-ТЛ возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить иротиворвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темозоломид-ТЛ. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темозоломид-ТЛ повторять прием препарата в тог же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темозоломид-ТЛ, повышенную настороженность в отношении возможного развития ннсв.моцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Особые группы пациентов

Детям 3-х летнего возраста и старше темозоломид назначается при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Имеется ограниченный опыт применения темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет. Клинический опыт применения препарата Тсмозоломид-ТЛ при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Безопасность и эффективность темозоломида у детей младше 3 лет не установлены.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью. Фармакокинетические показатели темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении темозоломида у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пыо) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темозоломид-ТЛ таким пациентам следует проявлять осторожность.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика темозоломида не зависит от возраста,
однако у пожилых пациентов старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых, поэтому пациентам пожилого возраста темозоломид следует назначать с осторожностью.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В защищенном от света месте, при температуре нс выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.