Темозоломид-Тева (Temozolomide-Teva)
Дозировка 140 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, голубыми чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 140mg".
Дозировка 180 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, красными чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 180mg".
Содержимое капсул - порошок от белого до белого с коричневатым или розоватым оттенком цвета.
Общая информация
Устаревшее наименование
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
1 капсула содержит: действующее вещество темозоломид 140,0 мг/180,0 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 117,04 мг/150,48 мг, карбоксиметилкрахмал натрия тип А 14,0 мг/18,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,56 мг/0,72 мг, винная кислота
2,8 мг/3,6 мг, стеариновая кислота 5,6 мг/7,2 мг.
Желатиновая капсула: титана диоксид (E171) 2,0%, желатин до 100%.
Чернила для надписей на капсулах:
Голубые чернила (для дозировки 140 мг): шеллак 22-27%, этанол 33-38%, изопропанол 0,5-4%, бутанол 4-8%, пропиленгликоль 3-6%, аммиак водный 1-2%, индигокармин (Е 132) 24-28%.
Красные чернила(для дозировки 180 мг): шеллак 22-26%, этанол 26-30%, изопропанол 0,2-2%, бутанол 0,2-2%, пропиленгликоль 5-9%, аммиак водный 1-2%, вода 5-9%, калия гидроксид 0,5-1%, краситель железа оксид красный (Е 172) 27-31%.
Описание препарата
Дозировка 140 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, голубыми чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 140mg".
Дозировка 180 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, красными чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 180mg".
Содержимое капсул - порошок от белого до белого с коричневатым или розоватым оттенком цвета.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью, который, попадая в системный кровоток при физиологических значениях pH, подвергается быстрому химическому превращению в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7 с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема темозоломида. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. После приема внутрь темозоломида, меченного 14С, средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании темозоломида.
Распределение. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения не зависит от дозы. Слабо связывается с белками (10-20%).
Выведение. Период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5- имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль темозоломида у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Применение
Рекомендации по применению
Внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи. Необходимая доза должна быть принята с применением минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Взрослые
Комбинированное лечение с лучевой терапией: по 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней.
Необходимо еженедельно оценивать состояние пациента. Снижение дозы не рекомендуется,однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней при условии, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл, (100 х 109/л), а общие критерии токсичности (ОКТ) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева во время комбинированного лечения представлены в таблице №1.
Таблица №1
Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при комбинированном лечении с лучевой терапией
| Критерии токсичности | Перерыв в приеме препарата | Прекращение приема препарата |
| АЧН | > 500/мкл (≥0,5 х 109/л, | < 500/мкл (<0,5 х 109/л) |
| Количество тромбоцитов | ≥ 10000/мкл (≥10 х 10 9/л), | < 10000/мкл (<10 х 109/л) |
| ОКТ (за исключением | Степень 2 | Степень 3 и 4 |
* Возобновление приема препарата Темозоломид-Тева возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: АЧН не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), количество тромбоцитов
- не ниже 100000/мкл (100 х 109/л), ОКТ не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия. Через четыре недели после завершения комбинированной терапии препарат Темозоломид-Тева применяют в виде монотерапии в течение 6 дополнительных
циклов.
Цикл 1: по 150 мг/м в день в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата Темозоломид-Тева может быть увеличена до 200 мг/м в день при условии, что ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после первого цикла не превышает 2 степень, АЧН составляет не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), и количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 109/л). Если доза не была увеличена во 2 цикле,увеличивать дозу во время следующих циклов не следует. В случае, если доза была увеличена до 200 мг/м2 в день, в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности).
Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии указаны в таблицах №2 и №3 Во время лечения анализ крови с подсчетом числа клеток должен быть взят на 22-й день (21 день после приема первой дозы). Доза должна быть уменьшена или препарат должен быть отменен в соответствии с информацией, указанной в таблице №3 .
Таблица №2
Ступени дозирования препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии
| Ступень | Доза (мг/м2 в день) | Примечание |
| -1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом |
| 0 | 150 | Доза во время 1 цикла |
| 1 | 200 | Доза во время 2-6 циклов |
Таблица №3
Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии
| КТ | Уменьшение дозы на 1 ступень (см. таблицу №2) | Прекращение лечения |
| АЧН | <1000/мкл (<1,0 х 109/л) | Смотрите сноску* |
| Количество тромбоцитов | < 50000/мкл (< 50 х 10 9/л) | Смотрите сноску* |
| ОКТ (за исключением | Степень 3 | Степень 4* |
* Препарат Темозоломид-Тева следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м в день, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии (лечение взрослых и детей старше 3 лет).
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома в качестве терапевтического средства первого ряда (лечение взрослых)
Для пациентов, ранее не подвергавшихся химиотерапии: по 200 мг/м2 в день однократно в течение 5 дней с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).
Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии: в 1 цикле - по 150 мг/м в день; во 2 цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла АЧН не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л).
Особые группы пациентов
Дети
Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении темозоломида у детей младше 3 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении темозоломида у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид-Тева при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы и распространенной метастазирующей злокачественнои меланомы
Во время лечения клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня, далее - 1 раз в неделю, при АЧН ≥1500/мкл (≥1,5 х 109/л), и количество тромбоцитов ≥100000/мкл (≥100 х 109/л).
При АЧН ниже 1000/мкл (1,0 х 109/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 х 109/л), в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшить дозу в следующем цикле на одну ступень. Возможные дозы -100 мг/м2, 150 мг/м2, 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза - 100 мг/м в день.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение следует прекратить.
Показания
- Впервые выявленная мультиформная глиобластома: комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
- Злокачественная глиома (му льтиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
- Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину и другим компонентам
препарата; выраженная миелосупрессия, беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы; детский возраст до 18 лет при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы (эффективность и безопасность не определены).
С осторожностью
Пожилой возраст; нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести; непереносимость лактозы; недостаточность лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация
Применение препарата Темозоломид-Тева при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темозоломид-Тева.
Неизвестно, проникает ли темозоломид в трудное молоко, поэтому в период грудного вскармливания необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом Темозоломид-Тева.
Фертильность
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто ( ≥ 10% случаев), часто (от ≥ 1% до <10%), нечасто (от ≥ 0,1% до <1%), редко (от ≥ 0,01% до <0,l%) и очень редко (<0,01%).
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В таблице №4 указаны нежелательные явления, возникшие в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированного лечения и при адъювантной терапии темозоломидом.
Таблица№4
| Системно-органный класс | Частота | Характер реакции | ||
| Комбинированная терапия | Адъювантная терапия | |||
| Инфекционные | Часто | Прочие инфекции, herpes simplex, | Прочие инфекции, | |
| Нечасто |
| Herpes simplex, herpes zoster, | ||
| Нарушения со стороны | Часто | Нейтропения, | Фебрильная нейтропения, | |
| Нечасто | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии | ||
| Нарушения со стороны | Нечасто | Синдром Иценко-Кушинга | Синдром Иценко-Кушинга | |
| Нарушение со стороны | Очень часто | Анорексия | Анорексия | |
| Часто | Гипергликемия, | Снижение массы тела | ||
| Нечасто | Гипокалиемия, | Гиперкалиемия, | ||
| Нарушения психики | Часто | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, депрессия эмоциональная лабильность, бессонница | |
| Нечасто | Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль | Судороги, головная боль | |
| Часто | Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, расстройство речи, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи, тремор. | ||
| Нечасто | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, нарушение речи, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения | ||
| Нарушение со стороны | Часто | Нечеткость зрения | Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия | |
| Нечасто | Гемианопсия, нарушение остроты зрения, | Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз | ||
| Нарушения со стороны органа слуха | Часто | Снижение слуха | Снижение слуха, звон в ах | |
| Нечасто | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе | Глухота, головокружение, боль в ухе | ||
| Нарушения со стороны сердца | Нечасто | Сердцебиение | ||
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Кровоизлияния, отеки, отеки ног | Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног | |
| Нечасто | Мозговое кровоизлияние, гипертония | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки | ||
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Часто | Одышка, кашель | Одышка, кашель | |
| Нечасто | Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекции верхних ыхательных путей, бронхит | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота | |
| Часто | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту | ||
| Нечасто | Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства, гастроэнтерит, геморрой | |||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Сыпь, алопеция | Сыпь, алопеция | |
| Часто | Дерматит, сухость кожи, эритема, | Сухость кожи, зуд | ||
| Нечасто | Эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, | Эритема, нарушение пигментации, повышенная потоотделение | ||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Часто | Мышечная слабость, артралгия | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия | |
| Нечасто | Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, | Миопатия, боль в спине | ||
| Нарушения со стороны почек и | Часто | Учащенное мочеиспускание, неде жание мочи | Недержание мочи | |
| Нечасто | Дизурия | |||
| Нарушения со стороны | Нечасто | Импотенция | Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Усталость | Усталость | |
| Часто | Аллергические реакции, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, нарушение вкуса | Аллергические реакции, лихорадка, лучевое повреждение, боль, нарушение вкуса | ||
| Нечасто | Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов | ||
| Влияние на результаты лабораторных и | Часто | Повышение АЛТ | Повышение АЛТ | |
| Нечасто | Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение АСТ | |||
Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. В обеих группах (при комбинированной и монотерапии) нарушения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены у 8% пациентов, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, у 14 % пациентов.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко: оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pnewnocystis jirovecii (синоним Р. carinii).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения или лимфопения (степень 3-4), тромоцитопения (степень 3-4); часто: панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени встречались соответственно у 19% и 17% при глиоме и у 20% и 22% - при меланоме. Это потребовало госпитализации и/или отмены препарата в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило быстро, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечалось.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто снижение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: рвота, тошнота, запор; часто: диарея, боль в животе, диспепсия. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от легкой до умеренной) степени и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, алопеция; очень редко — многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса; очень редко: аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек.
Опыт пострегистрационного применения
При пострегистрационном применении были дополнительно выявлены следующие побочные реакции:
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как цитомегаловирус, вирус гепатита В, герпетический менингоэнцефалит, сепсис (включая случаи с летальным исходом).
Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: очень редко: длительная панцитопения, апластическая анемия (включая случаи с летальным исходом).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: очень редко:миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные заболевания, включая миелоилный лейкоз.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: несахарные диабет.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко: интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение печеночных ферментов; нечасто: гипербилирубинемию, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром «Стивенса-Джонсона».
Передозировка
При применении темозоломида в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. При приеме темозоломида более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Симптомы: панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность, сопровождающиеся инфекцией или без инфекции, заканчивающиеся смертью. Лечение: антидота нет, симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение препаратов, угнетающих функцию костного мозга, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.
Вальпроевая кислота снижает клиренс темозоломида.
Одновременное применение темозоломида с ранитидином не приводит к изменению абсорбции темозоломида и изменению активности МТИК.
При одновременном применении с пищей на 3394 снижается Стах и на 994 уменьшается AUC темозоломида, поэтому темозоломид необходимо принимать натощак.
На основании исследования популяционной фармакокинетики одновременное применение с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, Н2гистаминовых рецепторов блокаторами и фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Передозировка
При применении темозоломида в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. При приеме темозоломида более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Симптомы: панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность, сопровождающиеся инфекцией или без инфекции, заканчивающиеся смертью.
Лечение: антидота нет, симптоматическая терапия.
Взаимодействия
Одновременное применение препаратов, угнетающих функцию костного мозга, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.
Вальпроевая кислота снижает клиренс темозоломида.
Одновременное применение темозоломида с ранитидином не приводит к изменению абсорбции темозоломида и изменению активности МТИК.
При одновременном применении с пищей на 33% снижается Сmах и на 9% уменьшается AUC темозоломида, поэтому темозоломид необходимо принимать натощак.
На основании исследования популяционной фармакокинетики одновременное применение с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, Н2- гистаминовых рецепторов блокаторами и фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Особые указания
Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций
В ходе лечения темозоломидом наблюдались оппортунистические инфекции (такие как пневмоцистная пневмония) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) (см. раздел «Побочное действие»).
Герпетический менингоэнцефалит
В пострегистрационных случаях герпетический менингоэнцефалит (включая смертельные случаи) наблюдался у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, включая случаи сопутствующего применения стероидов.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii
Пациенты, получавшие совместно темозоломид и лучевую терапию в опытном исследовании в течение продленной схемы лечения продолжительностью 42 дня, продемонстрировали особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (РСР). Таким образом, необходима профилактика РСР для всех пациентов, получающих совместное лечение с применением темозоломид и лучевой терапии в течение 42-дневной схемы (не более 49 дней), независимо от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфоцитопении, они должны продолжать получать профилактическое лечение до устранения лимфоцитопении до степени ≤ 1.
Часто встречается РСР при применении темозоломид в течение более продолжительного периода лечения. Тем не менее, все пациенты, получающие темозоломид, в частности пациенты, принимающие стероиды, должны подвергаться тщательному наблюдению на предмет развития РСР независимо от периода лечения. Случаи смертельной дыхательной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.
Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.
Влияние на функцию почек
Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс темозоломида.
Гепатотоксичность
Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.
Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II Чайлд-Пью)сопоставимы.
Очень редко при лечении темозоломидом отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. В связи с этим, необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения темозоломидом. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. Для пациентов, получающих 42-дневный цикл лечения, проба функции печени должна быть проведена повторно в середине данного цикла. Все пациенты должны проходить пробу функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Гепатотоксичность может проявиться через несколько недель или более после последнего введения темозоломида.
Вирус гепатит В
Были зарегистрированы случаи развития гепатита связи с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГВ. Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГВ должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации ВГВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения темозоломидом. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГВ.
Лабораторные показатели
У пациентов, получающих темозоломид, может развиться миелосупрессия, включая продолжительную панцитопению, что может привести к апластической анемии, которая в некоторых случаях завершается смертельным исходом. В некоторых случаях воздействие сопутствующих лекарственных препаратов, индуцирующих апластическую анемию, включая карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм, усложняет оценку. Перед введением должно наблюдаться соответствие нормам следующих лабораторных параметров: АЧН ≥1,5 х 109/л и число тромбоцитов ≥100 х 109/л. Общий анализ крови должен проводиться в день 22 (через 21 день после первого введения) или в течение 48
часов от этого дня, а также один раз в неделю до АЧН > 1,5 х 109/л и числа тромбоцитов >100 х 109/л. Если АЧН падает до < 1,0 х 109/л или число тромбоцитов составляет < 50 х 109/л в ходе любого цикла, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень (см.раздел «Способ применения и дозы»). Уровни доз включают 100 мг/м2, 150 мг/м2, 200 мг/м2. Наименьшая рекомендованная доза составляет 100 мг/м2 .
Дети
Нет клинических данных по применению темозоломида у детей младше 3 лет.
Пациенты пожитого возраста
В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Герпетический менингоэнцефалит
В постмаркетинговый период наблюдались случаи герпетического менингоэнцефалита (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получающих темозоломид в комбинации с радиотерапией и с приемом стероидов.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Пациентам, получающим терапию темозоломидом, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем и п ри занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития таких побочных эффектов, как сонливость и головокружение.
Упаковка
По 5 или 20 капсул во флакон темного стекла, запаянный алюминиевой мембраной, с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с функцией защиты от детей и контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!