Темозоломид (Temozolomide)

1 капсула содержит:

Капсулы 5 мг

Действующее вещество – темозоломид 5,0 мг;

Вспомогательные вещества – лактоза 132,8 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 7,5 мг, винная кислота 1,5 мг, стеариновая кислота 3,0 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).

Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).

Капсулы 20 мг

Действующее вещество – темозоломид 20,0 мг;

Вспомогательные вещества – лактоза 182,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 11,0 мг, винная кислота 2,2 мг, стеариновая кислота 4,4 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).

Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель солнечный закат желтый (E 110) (0,0257 %), краситель хинолиновый желтый (E 104) (1,0000 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).

Капсулы 100 мг

Действующее вещество – темозоломид 100,0 мг;

Вспомогательные вещества – лактоза 175,7 мг, кремния диоксид коллоидный 0,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 15,0 мг, винная кислота 3,0 мг, стеариновая кислота 6,0 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).

Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель железа оксид красный (E 172) (0,0557 %), титана диоксид (Е 171) (1,5181 %).

Капсулы 140 мг

Действующее вещество – темозоломид 140,0 мг;

Вспомогательные вещества – лактоза 246,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,4 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг, винная кислота 4,2 мг, стеариновая кислота 8,4 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,7555 %).

Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель бриллиантовый голубой (E 133) (0,1800 %), краситель железа оксид черный (E 172) (0,0320 %), краситель железа оксид желтый (E 172) (0,0900 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).

Капсулы 180 мг

Действующее вещество – темозоломид 180,0 мг;

Вспомогательные вещества – лактоза 316,3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, винная кислота 5,4 мг, стеариновая кислота 10,8 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).

Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель солнечный закат желтый (Е 110) (0,3285 %), краситель понсо 4R (Е 124) (0,1111 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).

Капсулы 250 мг

Действующее вещество – темозоломид 250,0 мг;

Вспомогательные вещества – лактоза 154,3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, винная кислота 9,0 мг, стеариновая кислота 13,5 мг.

Состав твердых желатиновых капсул:

Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).

Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.

Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, с непрозрачной желтой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.

Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, с непрозрачной розовой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.

Капсулы 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной синей крышечкой и непрозрачным белым корпусом.

Капсулы 180 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной оранжевой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.

Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.

Содержимое капсул – порошок от белого до светло-розового цвета. Допустимо наличие комочков.

Темозоломид – это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Максимальная концентрация (С_max) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16 %). Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_max на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9 %.

Выведение

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения темозоломида – через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5- 10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; оставшаяся часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы.

Особые группы пациентов

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

Дети

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

• Впервые выявленная мультиформная глиобластома – комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) - при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома – в качестве терапевтического средства первого ряда.

• Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину (ДТИК) или к любому из вспомогательных веществ;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст – до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

• Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• пожилой возраст (старше 70 лет);
• нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо рекомендовать использование эффективной контрацепции во время лечения темозоломидом и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Вследствие потенциального риска генотоксического действия на сперматозоиды необходимо рекомендовать использовать презервативы пациентам-мужчинам с партнершами-женщинами с репродуктивным потенциалом во время лечения темозоломидом и в течение как минимум 3 месяца после приема последней дозы.

Беременность

Препарат Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли препарат Темозоломид в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом.

Необходимо рекомендовать пациентам-мужчинам не сдавать сперму во время лечения темозоломидом и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией.

Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1,5 × 10⁹/л, число тромбоцитов - не ниже 100 × 10⁹/л, критерий токсичности (СТС) - не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида во время комбинированной фазы лечения даны в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при комбинированном лечении с лучевой терапией

*Возобновление приема темозоломида возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1,5×10⁹/л, число тромбоцитов - не ниже 100×10⁹/л, критерий токсичности (СТС) - не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темозоломид назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23 дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза темозоломида может быть увеличена до 200 мг/м² в день при условии, что в цикле 1 лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1,5×10⁹/л, а число тромбоцитов – не ниже 100×10⁹/л. Если в цикле 2 доза темозоломида не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в Таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темозоломид) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темозоломид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии

* Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2 , а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых в возрасте от 18 лет и детей в возрасте от 3 лет).

Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых в возрасте от 18 лет)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, темозоломид назначается в дозе 200 мг/м 2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5×10⁹/л, а количество тромбоцитов не ниже 100×10⁹/л. Корректировка дозы препарата Темозоломид должна быть основана на степени токсичности в соответствии с минимальным значением абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов.

Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, принимающих темозоломид, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфометоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л и тромбоцитов ≥100×10⁹/л. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после первого приема), но не позднее 48 ч после этого дня; далее – еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1,5×10⁹/л, а число тромбоцитов не превысит 100×10⁹/л. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0×10⁹/л или тромбоцитов ниже 50×109 /л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2 ).

Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19–78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Темозоломид у детей в возрасте от 3 лет следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории ограниченный. Данные о применении препарата у детей в возрасте до 3 лет отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В рамках каждой группы частот нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В Таблице 4 указаны нежелательные реакции, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.

Таблица 4. Нежелательные реакции, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

*Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.

Описание отдельных нежелательных реакций

Результаты лабораторных исследований

Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известной дозолимитирующей нежелательной реакцией для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные реакции были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

В Таблице 5 перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в пострегистрационный период применения темозоломида.

Таблица 5. Нежелательные реакции у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Описание отдельных нежелательных реакций

Результаты лабораторных исследований

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.

Особые группы пациентов

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5х10⁹/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20х10⁹/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.

Дети

Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Опыт применения темозоломида для внутривенного введения

Темозоломид в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе темозоломид в капсулах.

Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n=35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.

Пострегистрационный опыт применения

Следующие дополнительные нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения:

Таблица 6. Краткий обзор нежелательных реакций, зарегистрированных при лечении темозоломидом в пострегистрационном периоде

¹ Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований

² Включая случаи с летальным исходом

Симптомы

Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза нацикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно – при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение

Антидот к темозоломиду неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости – симптоматическая терапия.

В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита - МТИК.

На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н₂-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темозоломид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций

Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.

Герпетический менингоэнцефалит

В пострегистрационный период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо в количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В

Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в том числе с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.

Злокачественные заболевания

Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в том числе миелолейкоз.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темозоломид.

Противорвотная терапия может применяться до или после приема темозоломида.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов

Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой

Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Лабораторные показатели

У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темозоломид и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Принимать препарат Темозоломид можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1,5х10⁹/л и тромбоцитов ≥100х10⁹/л. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1,5х10⁹/л и количество тромбоцитов не составит >100х10⁹/л. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0х10⁹/л или тромбоцитов ниже 50х10⁹/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²). Уровни дозы включают 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.

Пациенты мужского пола

Мужчины детородного возраста во время лечения препаратом Темозоломид и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Дети

Нет клинических данных по применению препарата Темозоломид у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения у детей ограничен.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Препарат Темозоломид содержит лактозу. Если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.

Азокрасители

Желтый краситель солнечный закат (E 110), входящий в состав желатиновой капсулы (крышечка) препарата Темозоломид в дозировках 20 мг и 180 мг, может вызвать аллергические реакции.

Краситель понсо 4R (Е 124), входящий в состав желатиновой капсулы (крышечка) препарата Темозоломид в дозировке 180 мг, может вызвать аллергические реакции.

Некоторые нежелательные реакции препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При производстве на АО «БИОКАД», Россия:

По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ. По 1 или 4 контурных ячейковых упаковки (блистера) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

При производстве на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия:

По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ. По 1 или 4 контурных ячейковых упаковки (блистера) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.