Темозоломид (Temozolomide)
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, с непрозрачной желтой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, с непрозрачной розовой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной синей крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 180 мг: твердые желатиновые капсулы №0, с непрозрачной оранжевой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового цвета.Допустимо наличие комочков.Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
1 капсула содержит:
Капсулы 5 мг
Действующее вещество - темозоломид 5,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 132,8 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 7,5 мг, винная кислота 1,5 мг, стеариновая кислота 3,0 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).
Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).
Действующее вещество - темозоломид 20,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 182,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 11,0 мг, винная кислота 2,2 мг, стеариновая кислота 4,4 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).
Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель солнечный закат желтый (Е 110) (0,0257 %), краситель хинолиновый желтый (Е 104) (1,0000 %),титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).
Капсулы 100 мг
Действующее вещество - темозоломид 100,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 175,7 мг, кремния диоксид коллоидный 0,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 15,0 мг, винная кислота 3,0 мг, стеариновая кислота 6,0 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).
Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,0557 %),титана диоксид (Е 171) (1,5181 %)
Капсулы 140 мг
Действующее вещество - темозоломид 140,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 246,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,4 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг, винная кислота 4,2 мг, стеариновая кислота 8,4 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,7555 %).
Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), краситель бриллиантовый голубой (Е 133) (0,1800 %), краситель железа оксид черный (Е 172) (0,0320 %), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,0900 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).
Капсулы 180 мг
Действующее вещество - темозоломид 180,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 316,3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, винная кислота 5,4 мг, стеариновая кислота 10,8 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (2,0000 %).
Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %),краситель солнечный закат желтый (Е 110) (0,3285 %),краситель понсо 4R (E 124)(0,1111%),титана диоксид (Е 171)(2,0000%).
Капсулы 250 мг
Действующее вещество - темозоломид 250,0 мг;
Вспомогательные вещества - лактоза 154,3 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, винная кислота 9,0 мг, стеариновая кислота 13,5 мг.
Состав твердых желатиновых капсул:
Корпус: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100 %).
Крышечка: желатин (достаточное количество до 100 %), титана диоксид (Е 171) (1,4100%).
Описание препарата
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, с непрозрачной желтой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, с непрозрачной розовой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной синей крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 180 мг: твердые желатиновые капсулы №0, с непрозрачной оранжевой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, с непрозрачной белой крышечкой и непрозрачным белым корпусом.
Содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового цвета.Допустимо наличие комочков.Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Темозоломид -это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток при физиологических значениях РН он подвергается быстрому химическому превращению с образованйем активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).
Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированисм гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7 . Повидимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5 - 1,5 часа (самое раннее через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12 -16 %). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8% что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида -через точки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; оставшаяся часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием темозоломида с пищей вызывает снижение Сmах на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как и у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один курс лечения.
Применение
Рекомендации по применению
Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 курсами адъювантной терапии.
Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5 х 109/л, число тромбоцитов — не ниже 100 х 109/л, критерий токсичности (СТС) не выше1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток.Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при комбинированном лечении с лучевой терапией.
| Критерий токсичности | Перерыв в приеме темозоломида* |
|
| Абсолютное количество нейтрофилов | ≥ 0,5х109/л, | < 0,5х109/л, |
| Количество тромбоцитов | ≥ 10х109/л, | < 10 х109/л |
| СТС (негематологическая токсичность,за исключением алопеции,тошноты и рвоты) | 2 степень | 3 степень |
*Возобновление приема темозоломида возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5 х 109/л, число тромбоцитов — не ниже 100 х109/л, критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением апопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных курсов. Курс 1 : Темозоломид назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Курс 2: доза темозоломида может быть увеличена до 200 мг/м2 в сутки, при условии, что в ходс первого курса выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1,5х109/л, а количество тромбоцитов — не ниже 100х109/л. Если в рамках 2 курса лечения доза темозоломида не была увеличена, ее не следует увеличиватъ и для следующих курсов.Если в рамках 2 курса доза составляла 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается в ходе следующих курсов (при отсутствии токсичности). В рамках каждого курса прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъюваптпой фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после первого приема препарата Темозоломид) необходимо провести анализ крови с подсчетом количества клеток.Отмену или снижение дозы препарата Темозоломида следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки прспарата Темозоломида при адъювантной терапии
| Ступень | Доза (мг/м2/сутки) | Примечание |
| -1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом |
| 0 | 150 | Доза во время 1 курса |
| 1 | 200 | Доза во время 2-6 курсов |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии
| Критерий токсичности
| Уменьшение дозы темозоломида на
| Прекращение приема темозоломида |
| Абсолютное количество | < 1 х 109/л | * |
| Количество тромбоцитов | < 50 х 109/л | * |
| СТС (пегематологическая | 3 степень | 4 степень* |
* Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м 2, а также в случае рецидива негематологической токсичности 3 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старте 3-х лет). Распространенная метастатическая меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не подучавшим химиотерапию, темозоломид назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в сутки на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее получавших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в сутки; в рамках второго курса доза может быть повышена до 200 мг/м2 в сутки в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего курса абсолютное количество нейтроФилов не ниже 1,5 х 109/л. а количество тромбоцитов не ниже 100х109/л. Корректировка дозы препарата Темозоломид должна быть основана на токсичности в соотВСТстВИИ с МйНйМаЛЬйЬ7М значением абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов.
Особые группы пациентов
Дети
Темозоломид у детей 3 лет и старте следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломцда у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют.Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно,что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, принимающих темозоломид, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связанно с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфометоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном количестве
нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л и тромбоцитов ≥ 100 х 109/л.Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после первого приема), но не позднее 48 ч после этого дня и далее — еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 х 109/л.При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0 х 109/л или тромбоцитов ниже 50х109/л в ходе любого курса лечения доза в рамках следующего курса должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования забодевания лечение препаратом Темозоломид следует прекратить.
Показания
- впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
- распространенная метастазирующая злокачественная меланома в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину(ДТИК);
- выраженная миелосупрессия;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультмформная глиобласгома или злокачественная меланома).
С осторожностью
- редкие наследственные заболевания) такие как непереносимость галактозы, дефицит лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- пожилой возраст (старше 70 лет);
- нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести,
Беременность и лактация
Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения темозоломидом.
Неизвестно, проникает темозоломид в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кор мление грудью, либо терапию темозодомидом.
Фертильность
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Опыт применения капсул в клинических исследованиях
У пациентов, получавших терапию Темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто регистрировались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор,
анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с первые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, полунавших терапию темојоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (таблицы 4 и 5): после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системноорганным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <l/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшени серьезности.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
| Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой | ||
| Системно-органный класс | Комбинированная терапия (лучевая+темозоломид) n=288* | Адъювантная терапия n=224 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Часто: | Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта | Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
| Нечасто: | Неrpes simplex, Herpes zoster гриппоподобный симптом | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Часто: | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
| Нечасто: | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | ||
| Нечасто: | Синдром Иценко-Купинга | Синдром Иценко-Купинга |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Очень часто: | Анорексия | Анорексия |
| Часто: | Гипергликемия, снижение массы тела | Снижение массы тела |
| Нечасто: | Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела | Гипергликемия, повышение массы тела |
| Психические расстройства | ||
| Часто: | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство,депрессия, эмоциональная лабильность,бессонница |
| Нечасто: | Возбуждение, апатия поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации,амнезия |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто: | Головная боль | Судороги, головная боль |
| Часто: | Судороги, снижснис сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезия,расстройство речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарутение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи,тремор |
| Нечасто: | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства(неуточненные), периферическая нейропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение |
| Нарушения со стороны органов зрения | ||
| Часто: | Нечеткость зрения | Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
| Нечасто: | Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу | Снижение остроты зрения, боль в глазу сухость глаз |
| Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения | ||
| Часто: | Снижение слуха | Снижение слуха, звон в ушах |
| Нечасто: | Средний отит, звон в ушах, | Глухота, головокружение,боль в ухе |
| Нарушение со стороны сердца | ||
| Нечасто: | Сердцебиение | |
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Часто: | Кровоизлияния,отеки,отек ног | Кровоизлияния,тромбоз глубоких вен, отеки ног |
| Нечасто: | Мозговое кровоизлияние,гипертония | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки |
| Нарушения со стороны ооганов дыхания,грудной клетки и средостения | ||
| Часто: | Одышка,кашель | Одышка,кашель |
| Нечасто: | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей,бронхит |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Очень часто: | Запор,тошнота,рвота | Запор,тошнота,рвота |
| Часто: | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
| Нечасто: | Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Очень часто: | Сыпь, алопеция | Сыпь, алопеция |
| Часто: | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд | Сухость кожи, зуд |
| Нечасто: | Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации | Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Часто: | Мышечная слабость, артралгия | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли,миалгия |
| Нечасто: | Миопатия, боль в спине мышечно- скелетные боли, миалгия | Миопатия, боль в спине |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Часто: | Учащенное мочеиспускание, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто: | Дизурия | |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | ||
| Нечасто: | Импотенция | Вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто: | Усталость | Усталость |
| Часто: | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса |
| Нечасто: | Астения, покраснение, ощущение "приливов" жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Часто: | Повышение АЛТ | Повышение АЛТ |
| Нечасто: | Повышение печеночных ферментов, ГГТ, | |
* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.
Лабораторные показаптели
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы ц монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения числа нейтрофилов от нормы 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения числа тромбоцитов от нормы 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно был 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецвдввирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темозоломид.
| Таблица 5. Нежелательные явления упациентов с рецидиивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Редко: | Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто: | Нейтропения или лимфопения (степень 3-4), |
| Нечасто: | Панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто: | Анорексия |
| Часто: | Снижение массы тела |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто: | Головная боль |
| Часто: | Сонливость, головокружение, |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, | |
| Часто: | Одышка |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто: | Рвота, тошнота, запо |
| Часто: | Диарея, боль в животе, диспепсия |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Часто: | Сыпь, зуд, алопеция |
| Очень редко: | Многоформная эритема, эритродермия, |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто: | Усталость |
| Часто: | Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса |
| Очень редко: | Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек |
Результаты лабораторных исследований
Тромбоцитопения н нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и (или) прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких курсов, с максимальным уровнем цитопении между 21 -м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропепии или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
Пол
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В ходе первого курса терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (< 20 х 109/л),(9% в сравнении с 3%), У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в ходе первого курса терапии. В исследовании с участием 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1 % женщин в сравнении с 0% мужчин в ходе первого курса терапии.
Пациенты детского возраста
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены; ожидается, что переносимость у дстсй будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломкда у детей возрасте до 3 лет не установлена.
Постмаркетинговый опыт применения
Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения:
| Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Нечасто: | Цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очснь редко: | Длительная панцитопения, апластическая анемия2 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | |
| Очень редко: | Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз |
| Нарушения со стороны эндокринной системы 1 | |
| Нечасто: | Несахарный диабет |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | |
| Очень редко: | Интерстициальный пневмонит / пневмонит, легочный фиброз, |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей1 | |
| Часто: | Повышение печеночных ферментов |
| Нечасто: | Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность2 |
| Нарушения со кожи и подкожной клетчатки | |
| Очень редко: | Токсический эпидермальный некролиз, синдром |
1Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований
2 Включая случаи с летальным исходом
Передозировка
Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза на цикл) было оценено клинически пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме препарата в любой дозе, но более выраженно - при более высоких дозах. Описан случай передозировки(прием в дозе 2000 мг в сутки в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 днсй (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Лечение: антидот к темозоломиду неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Взаимодействия
В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или системной концентрации его активного метаболита - МТИК.
На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темозоломид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Пациенты детского возраста
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пацртентов.
Особые указания
Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций
Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.
Герпетический менингоэнцефалит
В постмаркетинговый период у пациентов,получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдали герпетический менингоэнцефалит(включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii
Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомсндустся проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинироваппое лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо в количества лимфоцитов. При развитии лимфопении пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤ 1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии,вызванной Pneumocystis jirovecii независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случай дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Вирус гепатита В
Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в том числе с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наолюдению и соответствующему лечению.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо контроль функции печени. Если показатели превыжают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине курса лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого курса лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.
Злокачественные заболевания
Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в том числе миелолейкоз.
Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темозоломид.
Противорвотная терапия может применяться до или после приема темозоломида.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов
Противорвотная терапия рекомендуется псрсд началом комбинированной фазы й настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой
Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (3 или 4 степени) рвота в ходе предыдущих курсов лечения, может потребоваться противорвотная терапия.
Лабораторные показатели
У пациентов,получающих темозоломид,может развиваться миелосупрессия,включая длительную длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темозоломид и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Принимать препарат Темозоломид можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л и тромбоцитов ≥ 100 х 109/л.Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после первого приема препарата) или в течение 48 часов с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит > 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов не составит > 100 х 109/л.При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0 х 109/л или тромбоцитов ниже 50х109/л в ходе любого курса лечения доза для следующего курса должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2), Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2 Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2
Дети
Нет клинических данных по применению препарата Темозоломида у детей младше 3 лет.
Опыт применения у детей ограничен.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.
Пациенты мужского пола
Мужчины детородного возраста во время лсчсния прспаратом Темозоломид и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Псрсд началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Лактоза
Препарат Темозоломид содержит лактозу. Пациентам с наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция не следует принимать препарат Темозоломид.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отриц ательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Упаковка
При производстве на АО "БИОКАД",Россия:
По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ.
По 1 или 4 контурных ячейковых упаковки (блистера) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
При производстве на ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА",Россия:
По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ.
По 1 или 4 контурных ячейковых упаковки (блистера) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.