Темцитал® (Temcital®)

1 капсула содержит

Капсулы 20 мг

Твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными корпусом и колпачком белого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Капсулы 100 мг

Твердые желатиновые капсулы № 0 с непрозрачными корпусом и колпачком белого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Капсулы 250 мг

Твердые желатиновые капсулы № 00 с непрозрачными корпусом и колпачком белого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Темозоломид - это триазеновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10-20%). После перорального приема средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол- карбоксамида гидрохлорида (АПК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

* Темцитал® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темцитал® назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Темцитал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы.

Начинать лечение препаратом Темцитал® можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темцитал® следует прекратить.

При печеночной и почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

- впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

- распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда

- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.

- выраженная миелосупрессия.

- беременность.

- период лактации.

- детский возраст старше 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

- пожилой возраст (старше 70 лет).

- выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты).

Ниже указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1% и <10%, нечасто >0,1% и <1%.

При комбинированной фазе лечения (с лучевой терапией)

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:

часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения;

нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - кровоизлияния, отеки, в т.ч. отеки ног;

нечасто - ощущение сердцебиения, кровоизлияние в головной мозг, артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания:

часто - отдышка, кашель;

нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто - кушингоид.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки, грудных желез:

очень часто - сыпь, алопеция;

часто - дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи; отек лица;

нечасто - эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор;

нечасто - ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, атаксия, дисфазия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипоестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферическая нейропатия, паросмия, жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

часто - артралгия, мышечная слабость;

нечасто - миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия.

Со стороны органа зрения:

часто - нечеткость зрения;

нечасто - гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, ограничение полей зрения, боль в глазах.

Со стороны мочеполовой системы:

часто - частое мочеиспускание, недержание мочи;

нечасто - импотенция.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы:

часто - ухудшение слуха;

нечасто - средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота;

часто - повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия, нарушение вкуса;

нечасто - гипокалиемия, повышение активности щелочной трансферазы, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.

Со стороны организма в целом:

очень часто - усталость;

часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция;

нечасто - «приливы» жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

При адъювантной фазе лечения

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:

часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция;

нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто - анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения;

нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - кровоизлияния, отеки ног, тромбоз глубоких вен;

нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны органов дыхания:

часто - одышка, кашель;

нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто - кушингоид.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки, грудных желез:

очень часто - сыпь, алопеция;

часто - сухость кожи, зуд кожи;

нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, судороги;

часто - беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, афазия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор;

нечасто - галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплагия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

часто - артралгия, мышечная слабость, миалгия, мышечно-скелетные боли;

нечасто - миопатия, боль в спине.

Со стороны органа зрения:

часто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения;

нечасто - боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны мочеполовой системы:

часто - недержание мочи;

нечасто - дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы:

часто - ухудшение слуха, звон в ушах;

нечасто - глухота, боль в ушах, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота;

часто - повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса;

нечасто - гипергликемия, снижение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны организма в целом:

очень часто - усталость;

часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция;

нечасто - астения, ухудшение состояния, озноб.

Лабораторные показатели

Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) реакции токсичности 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темцитал®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10% случаев), часто (≥1% <10%), нечасто (≥0,1% <1%), редко (≥0,01% <0,1%) и очень редко (<0,01 %).

Со стороны системы кроветворения:

очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения;

нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия.

При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена Темцитала® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения:

очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия;

часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков:

часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии;

очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы:

очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие:

очень часто - повышенная утомляемость;

часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание;

редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; интерстициальный пневмонит, фиброз легких, развитие гепатотоксичности с повышением активности печеночных ферментов, холестаз, гепатит с нарушениями функции печени, включая случаи с летальный исходом, гипербилирубинемия; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражена - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение Антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал® возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал®. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема препарата Темцитал® повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами. Фармакокинетические показатели препарата Темцитал® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал® представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темцитал® таким больным следует проявлять осторожность.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал®, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал®, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 25°С.

2 года

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.