Тэлви (Telvi)

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н В, Бельгия, Раствор для подкожного введения

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка.

Беременность
Детский возраст до 18 лет
Кормление грудью
Управление транспортом

Общая информация

Устаревшее наименование

Нет данных

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-№(015497)-(РГ-RU)

Действующее вещество (МНН)

    Лекарственная форма ГРЛС

    Раствор для подкожного введения

    Форма выпуска / дозировка

    Раствор Подкожный

    Состав

    Действующее вещество: талкветамаб.

    Тэлви, 2 мг/мл, раствор для подкожного введения

    1 мл раствора содержит 2 мг талкветамаба.

    Каждый флакон с 1,5 мл препарата содержит 3 мг талкветамаба.

    Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

    Тэлви, 40 мг/мл, раствор для подкожного введения

    1 мл раствора содержит 40 мг талкветамаба.

    Каждый флакон с 1 мл препарата содержит 40 мг талкветамаба.

    Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

    Перечень вспомогательных веществ:

    • Натрия ацетата тригидрат
    • Уксусная кислота ледяная
    • Сахароза
    • Полисорбат 20
    • Динатрия эдетата дигидрат
    • Вода для инъекций.

    Описание препарата

    Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка.

    Фармако-терапевтическая группа

    Противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами; другие моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами

    Входит в перечень

    Орфанные препараты

    Характеристика

    Талкветамаб - это гуманизированное биспецифическое антитело класса иммуноглобулин G4-пролин, аланин, аланин (IgG4-PAA), направленное против члена D группы 5 семейства С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D) и против рецепторов кластера дифференциации 3 (CD3), полученное с использованием клеток яичников китайских хомячков по технологии рекомбинантной ДНК.

    Коды и индексы

    АТХ код

    МКБ-10 код

    Нет данных

    DrugBank ID

    Нет данных

    Фармакологическое действие

    Механизм действия

    Талкветамаб (известный также как JNJ-64407564) - это гуманизированное биспецифическое антитело класса иммуноглобулин G4-пролин, аланин, аланин (IgG4-РАА), направленное против члена D группы 5 семейства С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D) на клетках множественной миеломы и против рецепторов кластера дифференциации 3 (CD3) на Т-лимфоцитах.

    Талкветамаб способствует усилению опосредованной T-лимфоцитами цитотоксичности путем привлечения экспрессирующих CD3 Т-лимфоцитов к клеткам, экспрессирующим GPRC5D. Это вызывает активацию Т-лимфоцитов и последующий лизис экспрессирующих GPRC5D клеток, который опосредован перфорином и различными гранзимами, хранящимися в секреторных пузырьках цитотоксических Т-лимфоцитов. Поскольку экспрессия GPRC5D на плазматических клетках минимальна, а на В-лимфоцитах и предшественниках В-лимфоцитов она не выявляется, талкветамаб преимущественно воздействует именно на клетки множественной миеломы.

    Иммунологические свойства

    Нет данных

    Фармакодинамика

    Фармакодинамические эффекты

    В течение первого месяца терапии талкветамабом наблюдается активация и перераспределение Т-лимфоцитов, а также индукция цитокинов сыворотки.

    Клиническая эффективность и безопасность

    Эффективность монотерапии препаратом Тэлви изучалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в открытом многоцентровом исследовании MMY1001 (MonumenTAL-1), проводившемся в единственной группе. В это исследование набирались пациенты, ранее получавшие по крайней мере три предшествующих класса терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат и моноклональное антитело к CD38. Из исследования исключались: пациенты, получавшие терапию, связанную с перенаправлением Т-клеток, в течение последних 3-х месяцев; пациенты, у которых развивался СВЦ степени 3 или выше, связанный с терапией перенаправления Т-клеток; пациенты, которым была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение последних 6 месяцев; пациенты, которым была проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток в течение последних 3 месяцев; пациенты, у которых был инсульт или судороги в течение последних 6 месяцев, поражение ЦНС или клинические признаки поражения менингеальных оболочек при множественной миеломе, плазмоклеточный лейкоз, POEMS-синдром, первичный амилоидоз легких цепей, а также аутоиммунное заболевание в стадии обострения или в анамнезе, за исключением витилиго, разрешившегося детского атопического дерматита и предшествующей болезни Грейвса эутиреоидной формы на основании клинических симптомов и лабораторных исследований.

    Тэлви применялся в дозе 0,4 мг/кг подкожно 1 раз в неделю, после двух предварительных введений в рамках фазы повышения дозы (по 0,01 и 0,06 мг/кг) на протяжении первой недели терапии, либо в дозе 0,8 мг/кг подкожно 1 раз в 2 недели после трех предварительных введений в рамках фазы повышения дозы (по 0,01, 0,06 и 0,3 мг/кг) вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После каждого введения препарата Тэлви в ходе фазы постепенного повышения дозы пациенты госпитализировались для мониторинга на протяжении по крайней мере 48 часов.

    Среди 143 пациентов, получавших Тэлви в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю, ранее не получавших терапию, специфично активирующую Т-лимфоциты, медиана возраста составила 67 лет (диапазон: 46-86), 55% были мужского пола, 90% относились к европеоидной расе, а 8% - к негроидной расе или афроамериканцам. Медиана числа ранее проведенных линий терапии составила 5 (диапазон: 2-13), при этом у 78% пациентов в анамнезе проводилась трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). У 94% пациентов была рефрактерность к последней терапии, а у 74% была рефрактерность к ингибитору протеасом, иммуномодулирующему препарату и антителу к CD38. Среди 132 пациентов, по которым были доступны исходные цитогенетические данные, цитогенетические факторы высокого риска (наличие t(4:14), t(14:16) и/или del(17p)) имели место у 31% пациентов. У 23% пациентов имелись экстрамедуллярные плазмоцитомы.

    Среди 145 пациентов, получавших Тэлви в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели, ранее не получавших терапию, специфично активирующую T-лимфоциты, медиана возраста составила 67 лет (диапазон: 38-84), 57% были мужского пола, 86% относились к европеоидной расе, а 6% - к негроидной расе или афроамериканцам. Медиана числа ранее проведенных линий терапии составила 5 (диапазон: 2-17), при этом у 79% пациентов в анамнезе проводилась трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). У 94% пациентов была рефрактерность к последней терапии, а у 69% была рефрактерность к ингибитору протеасом, иммуномодулирующему препарату и антителу к CD38. Среди 128 пациентов, по которым были доступны исходные цитогенетические данные, цитогенетические факторы высокого риска (наличие t(4:14), t(14:16) и/или del(17p)) имели место у 29% пациентов. У 26% пациентов имелись экстрамедуллярные плазмоцитомы.

    Результаты по эффективности основаны на общей частоте ответов, которая оценивалась Независимым экспертным комитетом с помощью критериев IMWG. Медиана продолжительности наблюдения за пациентами, получавшими Тэлви в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю, составляла 18,8 месяца; по оценкам у 51,5% пациентов ответ сохранялся в течение как минимум 9 месяцев.

    Таблица 8. Результаты оценок эффективности в исследовании MMY1001 (MonumenTAL-1) у пациентов, получавших Тэлви в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю.

    0,4 мг/кг 1 раз в неделюа

    (N = 143)

    Общая частота ответов (= сПО + ПО + ОХЧО + ЧО)

    106 (74,1%)

    95% ДИ (%)

    (66,1-81,1)

    Строгие полные ответы (сПО)

    23,8%

    Полные ответы (ПО)

    9,8%

    Очень хорошие частичные ответы (ОХЧО)

    25,9%

    Частичные ответы (ЧО)

    14,7%

    Длительность ответа (ДО)

    Количество пациентов, достигших ответа

    106

    Медиана ДО (95% ДИ) (месяцев)

    9,5 (6,7-13,3)

    Время до первого ответа

    Количество пациентов, достигших ответа

    106

    Медиана (диапазон) (месяцев)

    1,2 (0,2; 10,9)

    Частота отрицательного статуса МОБа

    Частота отрицательного статуса МОБ среди всех пациентов, получавших терапию, n (%)

    44 (30,8%)

    95% ДИ (%)

    (23,3-39,0)

    Частота отрицательного статуса МОБ среди пациентов, достигших ПО или сПОb

    Количество пациентов с ПО или более глубоким ответом

    N = 48

    Частота отрицательного статуса МОБ, n (%)

    26 (54,2%)

    95% ДИ (%)

    (39,2-68,6)

    ДИ = доверительный интервал; МОБ = минимальная остаточная болезнь.

    a Частота отрицательного статуса МОБ определяется как доля пациентов, достигших отрицательного статуса МОБ (при уровне в 10-5) на какой-либо временной точке после первоначального введения препарата и до прогрессирования заболевания (ПЗ) либо последующей антимиеломной терапии.

    b Учитываются только оценки МОБ (при пороговом уровне теста в 10-5), проведенные в течение 3 месяцев после достижения ПО / сПО до смерти / прогрессирования / последующей терапии (исключая соответствующие данные).

    Медиана продолжительности наблюдения за пациентами, получавшими Тэлви в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели, составляла 12,7 месяца; по оценкам у 76,3% пациентов ответ сохранялся в течение как минимум 9 месяцев.

    Таблица 9. Результаты оценок эффективности в исследовании MMY1001 (MonumenTAL-1) у пациентов, получавших Тэлви в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели.

    0,8 мг/кг 1 раз в 2 неделиа

    (N = 145)

    Общая частота ответов (= сПО + ПО + ОХЧО + ЧО)

    104 (71,7%)

    95% ДИ (%)

    (63,7-78,9)

    Строгие полные ответы (сПО)

    29,7%

    Полные ответы (ПО)

    9,0%

    Очень хорошие частичные ответы (ОХЧО)

    22,1%

    Частичные ответы (ЧО)

    11,0%

    Длительность ответа (ДО)

    Количество пациентов, достигших ответа

    104

    Медиана ДО (95% ДИ) (месяцев)

    NE (13,0-NE)

    Время до первого ответа

    Количество пациентов, достигших ответа

    104

    Медиана (диапазон) (месяцев)

    1,3 (0,2; 9,2)

    Частота отрицательного статуса МОБа

    Частота отрицательного статуса МОБ среди всех пациентов, получавших терапию, п (%)

    43 (29,7%)

    95% ДИ (%)

    (22,4-37,8)

    Частота отрицательного статуса МОБb среди пациентов, достигших ПО или сПО

    Количество пациентов с ПО или более глубоким ответом

    N = 56

    Частота отрицательного статуса МОБ, n (%)

    24 (42,9%)

    95% ДИ (%)

    (29,7-56,8)

    ДИ = доверительный интервал; МОБ = минимальная остаточная болезнь; NE = оценка не представляется возможной (not estimable).

    а Частота отрицательного статуса МОБ определяется как доля пациентов, достигших отрицательного статуса МОБ (при уровне в 10-5) на какой-либо временной точке после первоначального введения препарата и до прогрессирования заболевания (ИЗ) либо последующей антимиеломной терапии.

    b Учитываются только оценки МОБ (при пороговом уровне теста в 10-5), проведенные в течение 3 месяцев после достижения ПО / сПО до смерти / прогрессирования / последующей терапии (исключая соответствующие данные).

    Результаты по общей частоте ответов оставались единообразными во всех заранее определенных подгруппах, в том числе независимо от числа ранее проведенных линий терапии, рефрактерности к ранее проводившейся терапии, а также от исходного уровня цитогенетического риска.

    Иммуногенность

    В исследовании MonumenTAL-1 проводилось определение наличие антител к талкветамабу у 363 пациентов, получавших талкветамаб подкожно в виде монотерапии в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю или 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели, с наличием или отсутствием предшествующей терапии перенаправления Т-клеток.

    После применения препарата в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю или 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели антитела к талкветамабу были сформированы у 130 из 363 пациентов (35,8%). Частота выявления связанных с терапией нейтрализующих антител к талкветамабу составляла 18,2% (66/363).

    Не было выявлено клинически значимого эффекта антител к талкветамабу в отношении параметров фармакокинетики, безопасности или эффективности талкветамаба.

    Данные доклинической безопасности

    Канцерогенность и мутагенность

    Исследований оценки потенциальной канцерогенности или генотоксичности талкветамаба у животных не проводилось.

    Репродуктивная токсичность

    Исследований оценки эффектов талкветамаба в отношении репродуктивной функции и развития плода у животных не проводилось.

    Фертильность

    Исследований оценки эффектов талкветамаба в отношении фертильности не проводилось.

    Фармакокинетика

    0,4 мг/кг 1 раз в неделю

    Продемонстрирована примерная дозопропорциональность фармакокинетики талкветамаба после подкожного введения в диапазоне доз от 0,005 до 0,8 мг/кг 1 раз в неделю (что составляет 0,0125-2 раза от рекомендуемой еженедельной дозы в 0,4 мг/кг).

    Средний коэффициент кумуляции в промежутке между первым и седьмым еженедельными введениями талкветамаба в дозе 0,4 мг/кг составил 3,9 раза и 4,5 раза для Сmах и AUCtau соответственно.

    В таблице 10 приведены параметры фармакокинетики талкветамаба после 1-го и 7-го введений в рекомендуемой дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю.

    Таблица 10. Параметры фармакокинетики талкветамаба после первого и седьмого введений в рекомендуемой дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в исследовании MonumenTAL-1.

    Параметры фармакокинетики

    Первое введение в дозе 0,4 мг/кг

    Седьмое введение в дозе 0,4 мг/кг

    Тmах (дни)

    2,93 (0,98-7,75)

    (n = 21)

    2,01 (0,94-5,97)

    (n = 13)

    Сmах (нг/мл)

    1568 ± 1185

    (n = 21)

    3799 ± 2411

    (n = 13)

    Ctrough (нг/мл)

    178 ± 124

    (n = 19)

    2548 ± 1308

    (n = 13)

    AUCtau (нг*ч/мл)

    178101 ± 130802

    (n = 17)

    607297 ± 371399

    (n = 10)

    Тmах = время достижения Сmах; Сmах = максимальная наблюдаемая концентрация талкветамаба в сыворотке; Ctrough = наблюдаемая концентрация талкветамаба в сыворотке перед очередным введением; AUCtau = площадь под кривой концентрация-время за недельный интервал между введениями. Данные представлены в виде средних ± стандартных отклонений, за исключением значений Тmах, для которых приведена медиана (минимум - максимум).

    0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели

    Продемонстрирована примерная дозопропорциональность фармакокинетики талкветамаба после подкожного введения в диапазоне доз от 0,8 мг/кг до 1,2 мг/кг 1 раз в 2 недели (что составляет 1,0-1,5 раза от рекомендуемой дозы в 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели). Средний коэффициент кумуляции в промежутке между первым и пятым введениями талкветамаба в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели составил 2,3 раза и 2,2 раза для Сmах и AUCtau соответственно.

    В таблице 11 приведены параметры фармакокинетики талкветамаба после 1-го и 5-го введений в рекомендуемой дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели.

    Таблица 11. Параметры фармакокинетики талкветамаба после первого и пятого введений в рекомендуемой дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в исследовании MonumenTAL-1

    Параметры фармакокинетики

    Первое введение в дозе 0,8 мг/кг

    Пятое введение в дозе 0,8 мг/кг

    Тmах (дни)

    2,83 (1,68-13,98)

    (n = 33)

    2,85 (0,96-7,82)

    (n = 19)

    Сmах (нг/мл)

    2507 ± 1568

    (n = 33)

    4161 ± 2021

    (n = 19)

    Ctrough (нг/мл)

    597 ± 437

    (n = 32)

    1831 ± 841

    (n = 17)

    AUCtau (нг*ч/мл)

    675764 ± 399680

    (n = 28)

    1021059 ± 383417

    (n = 17)

    Tmax = время достижения Сmax; Сmax = максимальная наблюдаемая концентрация талкветамаба в сыворотке; Chough = наблюдаемая концентрация талкветамаба в сыворотке перед очередным введением; AUCtau = площадь под кривой концентрация-время за недельный интервал между введениями. Данные представлены в виде средних ± стандартных отклонений, за исключением значений Тmax, для которых приведена медиана (минимум - максимум).

    Абсорбция

    Согласно популяционной модели фармакокинетики, типичное значение биодоступности талкветамаба составило 62% при подкожном введении относительно внутривенного.

    При режиме введений по 0,4 мг/кг 1 раз в неделю медиана (с указанием диапазона) значения Тmax талкветамаба после 1-го и 7-го введений в терапевтических дозах составила 3 (1-8) дня и 2 (1-6) дней соответственно.

    При режиме введений по 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели медиана (с указанием диапазона) значения Tmax талкветамаба после 1-го и 5-го введений в терапевтических дозах составила 3 (2-14) дня и 3 (1-8) дня соответственно.

    Распределение

    Согласно популяционной фармакокинетической модели, типичное значение объема распределения составило 4,3 л (22% CV [коэффициент вариации]) для центрального компартмента и 5,8 л (83% CV) для периферического компартмента.

    Элиминация

    Продемонстрирован как линейный независимый от времени, так и зависимый от времени клиренс талкветамаба. Согласно популяционной фармакокинетической модели, типичное значение общего клиренса составляет 2,08 л/сут при начале терапии и 1,06 л/сут в равновесном состоянии у участников с подтипом миеломы IgG и I стадией по ISS. На долю зависимого от времени клиренса приходилось 48,8% от общего клиренса на момент начала терапии, с последующим экспоненциальным снижением до < 5% примерно к неделе 16.

    Профиль зависимости концентраций от времени на неделе 16 предположительно должен достигать 90% от равновесных концентраций при режиме введений как 0,4 мг/кг 1 раз в неделю, так и 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели. Медиана периода полувыведения в терминальной фазе, согласно апостериорным параметрам для всей популяции пациентов, получавших препарат подкожно (N = 392), составила 7,56 дня при начале терапии и 12,2 дня в равновесном состоянии.

    Особые группы пациентов

    Фармакокинетический анализ включал 86% пациентов европеоидной расы (N = 424), 9% пациентов негроидной расы (N = 43), 2,2% пациентов монголоидной расы (N = 11) и 2,8% пациентов других рас (N = 14).

    Согласно популяционному анализу фармакокинетики, раса или этническая принадлежность, пол и масса тела (диапазон: от 40 до 143 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику талкетамаба.

    Лица пожилого возраста (от 65 лет и старше)

    Результаты популяционных анализов фармакокинетики показывают, что возраст (в диапазоне от 33 до 86 лет) не оказывал влияния на фармакокинетику талкветамаба. Данные у пациентов ≥ 85 лет ограничены (см. таблицу 12).

    Таблица 12. Доля пожилых пациентов в исследованиях фармакокинетики талкветамаба.

    Возраст 65-74

    (Число пожилых пациентов / общее число пациентов)

    Возраст 75-84

    (Число пожилых пациентов / общее число пациентов)

    Возраст 85+

    (Число пожилых пациентов / общее число пациентов)

    Исследования фармакокинетики

    181/492

    73/492

    1/492

    Нарушение функции почек

    Формальных исследований препарата Тэлви у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

    Результаты популяционных анализов фармакокинетики показывают, что нарушение функции почек легкой степени (60 мл/мин/1,73 м2 ≤ расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 90 мл/мин/1,73 м2) или средней степени (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) не оказывали значительного влияния на фармакокинетику талкветамаба. Данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют.

    Нарушение функции печени

    Формальных исследований препарата Тэлви у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

    По классификации Национального онкологического института (NCI) результаты популяционных анализов фармакокинетики показывают, что нарушение функции печени легкой степени (общий билирубин > 1 и до 1,5 верхней границы нормы (ВГН), при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT), либо общий билирубин ≤ ВГН и ACT > ВГН) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику талкветамаба. Данные по пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничены (N = 2), в то время как данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют.

    Дети

    Фармакокинетика препарата Тэлви у детей в возрасте 17 лет и младше не изучена.

    Применение

    Показания

    Препарат Тэлви в качестве монотерапии показан к применению для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, три предшествующих линии терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат и антитело к CD38.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность к талкветамабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

    С осторожностью

    Нет данных

    Беременность и лактация

    Беременность

    Данные о применении препарата Тэлви у беременных женщин, как и полученные на животных данные, которые позволили бы оценить риск применения препарата Тэлви во время беременности, отсутствуют. Известно, что человеческий IgG после первого триместра беременности проникает через плаценту. В связи с этим талкветамаб потенциально может передаваться от матери плоду, находящемуся в процессе развития. Влияние препарата Тэлви на развитие плода неизвестно. На основании механизма действия препарат Тэлви потенциально может причинить вред здоровью плода при его применении у беременных женщин. Беременных женщин следует проконсультировать по поводу возможного риска для плода.

    Тэлви не рекомендуется применять у беременных женщин, либо у женщин с детородным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

    Лактация

    Неизвестно, проникает ли талкветамаб в молоко человека или животных, а также влияет ли он на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Учитывая потенциальную возможность серьезных нежелательных реакций, связанных с препаратом Тэлви, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Тэлви и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения.

    Фертильность

    Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

    Перед началом терапии препаратом Тэлви у женщин с детородным потенциалом следует подтвердить отсутствие или наличие беременности.

    Женщинам с детородным потенциалом следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения препарата Тэлви.

    Пациентам мужского пола, половые партнеры которых обладают детородным потенциалом, следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения препарата Тэлви.

    Фертильность

    Данные о влиянии препарата Тэлви на фертильность отсутствуют. Влияние препарата Тэлви на мужскую и женскую фертильность в исследованиях у животных не изучалось.

    Рекомендации по применению

    Терапия препаратом Тэлви должна назначаться и проводиться под контролем врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

    Препарат Тэлви должен вводиться медицинским работником. В доступности должны быть соответствующим образом обученный медицинский персонал и надлежащее медицинское оборудование для оказания помощи в случае возникновения тяжелых реакций, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

    Перед каждым введением препарата Тэлви во время фазы постепенного повышения дозы следует проводить премедикацию (см. ниже).

    Режим дозирования

    Препарат Тэлви вводят подкожно еженедельно или один раз в две недели в соответствии с таблицей 1.

    Для пациентов, получающих талкветамаб по схеме с еженедельным введением в дозе 0,4 мг/кг массы тела, в случае достижения адекватного клинического ответа, подтвержденного по крайней мере при двух последовательных оценках заболевания, может быть рассмотрена возможность перевода на схему с введением один раз в две недели в дозе 0,8 мг/кг массы тела.

    Таблица 1. Рекомендуемая доза препарата Тэлви.

    Схема дозирования

    Фаза

    День

    Доза препарата Тэлвиа

    Схема с еженедельным введением

    Фаза постепенного повышения дозы

    День 1

    0,01 мг/кг

    День 3b

    0,06 мг/кг

    День 5b

    0,4 мг/кг

    Фаза лечения

    Далее один раз в неделюс

    0,4 мг/кг

    Схема с введением один раз в 2 недели

    Фаза постепенного повышения дозы

    День 1

    0,01 мг/кг

    День 3b

    0,06 мг/кг

    День 5b

    0,4 мг/кг

    День 7b

    0,8 мг/кг

    Фаза лечения

    Далее один раз в 2 неделис

    0,8 мг/кг

    а На основании фактической массы тела.

    b Препарат можно ввести через 2-4 дня после предшествующей дозы, максимальный интервал составляет до 7 дней после предшествующей дозы (если это будет необходимо для разрешения нежелательных реакций).

    c Необходим минимум 6-дневный интервал между инъекциями 1 раз в неделю и минимум 12-дневный интервал между инъекциями 1 раз в 2 недели.

    Пациентов следует проинструктировать о том, чтобы они оставались недалеко от медицинского учреждения, кроме того, за ними нужно наблюдать в течение 48 часов после введения всех инъекций в фазу постепенного повышения дозы препарата Тэлви для выявления признаков и симптомов синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

    Продолжительность терапии

    Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Лекарственные препараты для премедикации

    За 1-3 часа до каждого введения препарата Тэлви в фазу постепенного повышения дозы необходимо применять следующие лекарственные препараты для премедикации с целью снижения риска СВЦ:

    • Кортикостероид (дексаметазон в дозе 16 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент);
    • Антигистаминный препарат (дифенгидрамин в дозе 50 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент);
    • Жаропонижающий препарат (парацетамол в дозе 650-1000 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент).

    У пациентов, у которых в фазу постепенного повышения дозы препарата Тэлви потребовались повторные инъекции вследствие приостановки терапии (см. таблицу 2), а также у пациентов с СВЦ (см. таблицу 3) применение лекарственных препаратов для премедикации может также потребоваться и перед последующими введениями препарата (см. таблицу 3).

    Профилактика инфекций

    Перед началом терапии препаратом Тэлви следует рассмотреть вопрос о необходимости профилактики инфекций в соответствии с руководствами, принятыми в конкретном лечебном учреждении.

    Приостановка терапии

    В случае приостановки терапии препарата Тэлви ее следует возобновить в соответствии с рекомендациями в таблице 2 для каждой из схем дозирования: 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели. Перед возобновлением терапии препаратом Тэлви следует вводить препараты для премедикации, кроме того, нужно обеспечить надлежащее наблюдение за пациентами.

    Таблица 2. Рекомендации по возобновлению терапии препаратом Тэлви после ее приостановки.

    Схема дозирования

    Последняя введенная доза

    Время с введения последней дозы

    Рекомендации по терапии препаратом Тэлви*

    Схема с еженедельным введением

    0,01 мг/кг

    Более 7 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    0,06 мг/кг

    8-28 дней

    Повторно ввести дозу 0,06 мг/кг

    Более 28 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    0,4 мг/кг

    8-35 дней

    Повторно ввести дозу 0,4 мг/кг

    36-56 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,06 мг/кг

    Более 56 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    Схема с введением один раз в 2 недели

    0,01 мг/кг

    Более 7 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    0,06 мг/кг

    8-28 дней

    Повторно ввести дозу 0,06 мг/кг

    Более 28 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    0,4 мг/кг

    8-35 дней

    Повторно ввести дозу 0,4 мг/кг

    36-56 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,06 мг/кг

    Более 56 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    0,8 мг/кг

    14-35 дней

    Повторно ввести дозу 0,8 мг/кг

    36-56 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,4 мг/кг

    Более 56 дней

    Возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг

    * Перед возобновлением терапии препаратом Тэлви следует ввести препараты для премедикации. При возобновлении терапии препаратом Тэлви необходимо следовать схеме дозирования 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели.

    Модификация дозы при нежелательных реакциях

    Для управления проявлениями токсичности, связанными с препаратом Тэлви, может потребоваться приостановка терапии.

    Рекомендуемые действия по ведению пациентов с СВЦ, ICANS и неврологическими проявлениями токсичности приведены в таблицах 3, 4 и 5. Рекомендуемые варианты модификации дозы при других нежелательных реакциях приведены в таблице 6.

    Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

    СВЦ следует идентифицировать на основании клинической картины. Необходимо обследовать пациента на предмет других причин лихорадки, гипоксии и гипотензии и провести соответствующее лечение. При подозрении на СВЦ применение препарата Тэлви следует приостановить до разрешения СВЦ, далее нужно следовать рекомендациям в таблице 3. Необходима поддерживающая терапия по поводу СВЦ, которая может включать интенсивную терапию в случае тяжелого или угрожающего жизни СВЦ. Для мониторинга диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), показателей общего анализа крови, а также функции легких, сердца, почек и печени следует рассмотреть проведение лабораторных анализов.

    Таблица 3. Рекомендации по ведению пациентов с СВЦ

    Степень тяжести СВЦа

    Действия в отношении препарата Тэлви

    Тоцилизумабb

    Кортикостероидыс

    Степень 1

    Температура ≥ 38 °Сс

    Приостановить терапию препаратом Тэлви до разрешения СВЦ.

    Перед следующей дозой препарата Тэлви ввести препараты для премедикации.

    Может быть рассмотрено введение тоцилизумаба.

    Не применимо.

    Степень 2

    Температура ≥ 38°С d в сочетании с одним из следующих признаков:

    • Гипотензия с наличием ответа на введение жидкости, не требующая применения вазопрессоров, либо
    • Потребность в применении кислорода через назальную канюлю с низкой скоростью потокаe или в режиме blow­-by.

    Приостановить терапию препаратом Тэлви до разрешения СВЦ.

    Перед следующей дозой препарата Тэлви ввести препараты для премедикации.

    Наблюдать за пациентом ежедневно в течение 48 часов после введения следующей дозы препарата Тэлви.

    Проинструктировать пациента оставаться в непосредственной близости от лечебного учреждения во время мониторинга.

    Ввести тоцилизумабс 8 мг/кг внутривенно в течение 1 часа (максимальная доза - 800 мг).

    Повторять инфузии тоцилизумаба каждые 8 часов при необходимости, если состояние рефрактерно к внутривенной инфузионной терапии или повышению интенсивности оксигенации.

    Допускается максимум 3 инфузии за 24-часовой интервал; общее максимальное количество инфузий - 4.

    При отсутствии улучшений в течение 24 часов после начала применения тоцилизумаба вводить метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов.

    Продолжать терапию кортикостероидами до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или ниже, далее постепенно отменить за 3 дня.

    Степень 3

    Температура ≥ 38 °Сd в сочетании с одним из следующих признаков:

    • Гипотензия, требующая применения одного вазопрессора, с вазопрессином или без него, либо
    • Потребность в применении кислорода через назальную канюлю с высокой скоростью потокаe, лицевую маску, нереверсивную маску или маску Вентури

    Длительность < 48 часов

    Действовать согласно

    рекомендациям для степени 2.

    Рецидивирующие явления, либо явления длительностью ≥ 48 часов

    Окончательно отменить терапию препаратом Тэлви.

    Ввести тоцилизумаб 8 мг/кг внутривенно в течение 1 часа (максимальная доза - 800 мг).

    Повторять инфузии тоцилизумаба каждые 8 часов при необходимости, если состояние рефрактерно к внутривенной инфузионной терапии или повышению интенсивности оксигенации.

    Допускается максимум 3 инфузии за 24-часовой интервал; общее максимальное количество инфузий - 4.

    При отсутствии улучшений вводить метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или дексаметазон (например, 10 мг внутривенно каждые 6 часов).

    Продолжать терапию кортикостероидами до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или ниже, далее постепенно отменить за 3 дня.

    Степень 4

    Температура ≥ 38 °С d в сочетании с одним из следующих признаков:

    • Гипотензия, требующая применения нескольких вазопрессоров (кроме вазопрессина), либо
    • Потребность в кислородной поддержке с положительным давлением (например, в виде непрерывного положительного давления в дыхательных путях [CPAP], двухуровневого положительного давления в дыхательных путях [BiPAP], интубации и искусственной вентиляции легких).

    Окончательно отменить терапию препаратом Тэлви.

    Ввести тоцилизумаб 8 мг/кг внутривенно в течение 1 часа (максимальная доза - 800 мг).

    Повторять инфузии тоцилизумаба каждые 8 часов при необходимости, если состояние рефрактерно к внутривенной инфузионной терапии или повышению интенсивности оксигенации.

    Допускается максимум 3 инфузии за 24-часовой интервал; общее максимальное количество инфузий - 4.

    Согласно указаниям выше, либо вводить метилпреднизолон в дозе 1 000 мг внутривенно в сутки в течение 3 дней по усмотрению врача.

    Если не будет наблюдаться улучшения, либо в случае ухудшения состояния рассмотреть применение альтернативных иммунодепрессантовc

    а На основании классификации ASTCT для степеней тяжести СВЦ (Lee et al 2019).

    b Более подробные сведения см. в общей характеристике лекарственного препарата/инструкции по применению тоцилизумаба.

    с В случае рефрактерного СВЦ руководствоваться протоколом, принятым в конкретном лечебном учреждении.

    d Вследствие СВЦ. Лихорадка не всегда может наблюдаться одновременно с гипотензией или гипоксией, поскольку она может быть замаскирована в результате проводимой терапии, например, жаропонижающими препаратами или антицитокиновой терапии (например, тоцилизумаб или кортикостероиды).

    е Назальная канюля с низкой скоростью потока определяется как ≤ 6 л/мин, а с высокой скоростью потока - как > 6 л/мин.

    Неврологическая токсичность, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS)

    При появлении первых признаков неврологической токсичности, включая ICANS, применение препарата Тэлви следует приостановить и рассмотреть необходимость неврологического обследования. Необходимо исключить другие причины неврологической симптоматики. Пациентам следует обеспечить симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию по поводу тяжелых или угрожающих жизни случаев ICANS. Рекомендации по ведению пациентов с ICANS и неврологическими проявлениями токсичности обобщены в таблицах 4 и 5.

    Таблица 4. Рекомендации по ведению пациентов с ICANS.

    Степень тяжести ICANSa,b

    Сопутствующий СВЦ

    Без сопутствующего СВЦ

    Степень 1

    7-9 баллов по шкале оценки IСЕС

    или угнетение сознанияd: пробуждается спонтанно.

    Лечение СВЦ согласно таблице 3.

    Проводить мониторинг неврологической симптоматики, а также рассмотреть вопрос о консультации невролога и проведении неврологического осмотра согласно решению лечащего врача.

    Проводить мониторинг неврологической симптоматики, а также рассмотреть вопрос о консультации невролога и проведении неврологического осмотра согласно решению лечащего врача.

    Приостановить применение препарата Тэлви до разрешения ICANS.

    Рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог.

    Степень 2

    3-6 баллов по шкале оценки IСЕc

    или угнетение сознанияd: пробуждается в ответ на голос.

    Вводить тоцилизумаб по поводу СВЦ, согласно таблице 3.

    В отсутствие улучшения после начала применения тоцилизумаба - вводить дексаметазонe в дозе 10 мг внутривенно каждые 6 часов, если пациент еще не получает другие кортикостероиды.

    Продолжать терапию дексаметазоном до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или ниже, после чего постепенно отменить.

    Вводить дексаметазонe в дозе 10 мг внутривенно каждые 6 часов.

    Продолжать терапию дексаметазоном до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или более низкой степени тяжести, после чего постепенно отменить путем снижения доз.

    Приостановить применение препарата Тэлви до разрешения ICANS.

    Рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации невролога и других специалистов.

    Продолжать ежедневное наблюдение за пациентом в течение 48 часов после введения следующей дозы препарата Тэлви. Проинструктировать пациента оставаться в непосредственной близости от лечебного учреждения во время ежедневного мониторинга.

    Степень 3

    0-2 балла по шкале оценки IСЕc

    (Если 0 баллов по шкале оценки ICE, но пациент приходит в себя (например, бодрствует, но имеется глобальная афазия), и есть возможность выполнения оценок)

    или угнетение сознанияd: пробуждение только в ответ на тактильную стимуляцию,

    или судорогиd , один из следующих вариантов:

    • любые клинически проявляющиеся судороги, фокальные или генерализованные, которые быстро разрешаются, или
    • несудорожные приступы на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), которые разрешаются при проведении вмешательства,

    или повышение внутричерепного давления: фокальный / локальный отек по данным нейровизуализацииd .

    Вводить тоцилизумаб по поводу СВЦ согласно таблице 3.

    Ввести дексаметазонe в дозе 10 мг внутривенно с первой дозой тоцилизумаба, далее повторять введение каждые 6 часов. Продолжать терапию дексаметазоном до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или ниже, после чего постепенно отменить.

    Вводить дексаметазонe в дозе 10 мг внутривенно каждые 6 часов. Продолжать терапию дексаметазоном до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или более низкой степени тяжести, после чего постепенно отменить путем снижения доз.

    Рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации невролога и других специалистов.

    Первый эпизод:

    Приостановить применение препарата Тэлви до разрешения ICANS.

    Продолжать ежедневное наблюдение за пациентом в течение 48 часов после введения следующей дозы препарата Тэлви. Проинструктировать пациента оставаться в непосредственной близости от лечебного учреждения во время ежедневного мониторинга.

    Повторный эпизод:

    Окончательно отменить терапию препаратом Тэлви.

    Степень 4

    0 баллов по шкале оценки IСЕc

    (Пациент не приходит в сознание, оценка ICE невозможна)

    или угнетение сознанияd в виде одного из следующих вариантов:

    - пробуждение невозможно, либо требуется интенсивная или повторная тактильная стимуляция или

    - ступор или кома, или судорогиd в виде одного из следующих вариантов:

    • угрожающий жизни длительный приступ (> 5 минут), или
    • многократные проявляющиеся клинически или энцефалографически приступы без возвращения к исходному состоянию в промежутке между ними,

    или изменения двигательной функцииd :

    • выраженная фокальная мышечная слабость, например, гемипарез или парапарез,

    или повышение внутричерепного давления / отек головного мозгаd , с такими проявлениями как:

    • диффузный отек головного мозга по данным нейровизуализации, или
    • поза, соответствующая децеребрации или декортикации, или
    • паралич VI черепно-мозгового нерва, или
    • отек диска зрительного нерва, или
    • триада Кушинга.

    Вводить тоцилизумаб по поводу СВЦ согласно таблице 3.

    Ввести дексаметазонe в дозе 10 мг внутривенно, далее повторять введение каждые 6 часов. Продолжать терапию дексаметазоном до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или ниже, после чего постепенно отменить.

    В качестве альтернативного варианта рассмотреть введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут внутривенно с первой дозой тоцилизумаба, далее продолжать введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут внутривенно в течение 2 или более дней.

    Ввести дексаметазонe в дозе 10 мг внутривенно, далее повторять введение каждые 6 часов. Продолжать терапию дексаметазоном до тех пор, пока явление не разрешится до степени 1 или ниже, после чего постепенно отменить.

    В качестве альтернативного варианта рассмотреть введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут внутривенно в течение 3 дней; в случае улучшения действовать согласно описанию выше.

    Окончательно отменить терапию препаратом Тэлви.

    Рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации невролога и других специалистов.

    В случае повышения внутричерепного давления / отека головного мозга - руководствоваться протоколом, принятым в конкретном лечебном учреждении.

    a Тактика действий определяется самым тяжелым явлением, которое не обусловлено иными причинами.

    b На основании классификации ASTCT 2019 для степеней тяжести ICANS.

    c Если пациента удается пробудить и выполнить оценку ICE (энцефалопатия, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками), она должна включать следующие аспекты: Ориентация (ориентация в годе, месяце, городе, больнице = 4 балла); Наименование (назвать 3 распространенных предмета, например, указать часы, ручку, кнопку = 3 балла); Выполнение команд (например, «Покажите мне 2 пальца» или «Закройте свои глаза и высуньте язык» = 1 балл); Письменная речь (способность написать стандартное предложение = 1 балл) и Внимание (счет от 100 обратно до 10 = 1 балл). Если пациента не удается пробудить и выполнить оценку ICE (степень 4 ICANS) = 0 баллов.

    d Не вследствие каких-либо других причин.

    e Все упоминания введений дексаметазона относятся как к дексаметазону, так и к эквивалентным препаратам.

    Таблица 5. Рекомендации по ведению пациентов с неврологическими проявлениями токсичности (кроме ICANS).

    Нежелательная реакция

    Тяжесть

    Действия

    Неврологическая токсичностьa (кроме ICANS)

    Степень 1

    Приостановить терапию препаратом Тэлви до разрешения или стабилизации неврологических проявлений токсичностиb.

    Степень 2

    Степень 3 (первый эпизод)

    Приостановить применение препарата Тэлви до тех пор, пока неврологические проявления токсичности не улучшатся до степени 1 или полностью не разрешатсяb.

    Обеспечить поддерживающее лечение.

    Степень 3 (повторный эпизод)

    Степень 4

    Окончательно отменить терапию препаратом Тэлви.

    Обеспечить поддерживающее лечение, которое может включать интенсивную терапию.

    a На основании Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального онкологического института (NCI CTCAE), версия 4.03.

    b Рекомендации по возобновлению терапии препаратом Тэлви после ее приостановки приведены в таблице 2.

    Прочие нежелательные реакции

    Рекомендуемые модификации дозы по поводу прочих нежелательных реакций приведены в таблице 6.

    Таблица 6. Рекомендуемые модификации дозы по поводу прочих нежелательных реакций

    Нежелательная реакция

    Тяжесть

    Модификация дозы

    Серьезные инфекции

    Все степени тяжести

    Препарат Тэлви нельзя вводить в фазе постепенного повышения дозы у пациентов с активной инфекцией.

    Приостановить применение препарата Тэлви в фазу постепенного повышения дозы до разрешения инфекции.

    Степень 3-4

    Приостановить применение препарата Тэлви в фазу лечения до тех пор, пока инфекция не разрешится до степени 2 или более благоприятной степени.

    Цитопении

    Абсолютное число нейтрофилов ниже 0,5 х 109/л

    Приостановить применение препарата Тэлви до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не повысится до 0,5 х 109/или выше.

    Фебрильная нейтропения

    Приостановить применение препарата Тэлви до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не повысится до 1,0 х 109/или выше и до разрешения лихорадки.

    Гемоглобин ниже 8 г/дл

    Приостановить применение препарата Тэлви, пока уровень гемоглобина не повысится до 8 г/дл или выше.

    Число тромбоцитов ниже 25 000/мкл

    Число тромбоцитов от 25 000/мкл до 50 000/мкл с кровотечениями.

    Приостановить применение препарата Тэлви до тех пор, пока число тромбоцитов не повысится до 25000/мкл или выше и до исчезновения признаков кровотечений.

    Проявления токсичности со стороны ротовой полости, включая уменьшение массы тела

    Токсичность с отсутствием ответа на поддерживающую терапию

    Приостановить применение препарата Тэлви до стабилизации или улучшения, а также рассмотреть возобновление терапии с изменением схемы дозирования:

    • если текущая доза составляет 0,4 мг/кг еженедельно, то изменить на введение 0,4 мг/кг один раз в две недели;
    • если текущая доза составляет 0,8 мг/кг один раз в две недели, то изменить на введение 0,8 мг/кг ежемесячно.

    Кожные реакции, включая нарушения со стороны ногтей

    Степень 3-4

    Приостановить применение препарата Тэлви до тех пор, пока нежелательная реакция не разрешится до степени 1 или до исходного уровня.

    Прочие негематологические нежелательные реакцииа

    Степень 3-4

    Приостановить применение препарата Тэлви до тех пор, пока нежелательная реакция не разрешится до степени 1 или до исходного уровня.

    а На основании Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального онкологического института (NCI СТСАЕ), версия 4.03.

    Особые группы пациентов

    Пожилые пациенты

    Коррекция дозы не требуется.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется.

    Данные у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ограничены или отсутствуют.

    Дети

    Безопасность и эффективность препарата Тэлви у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

    Способ применения

    Препарат Тэлви предназначен для подкожного введения.

    Необходимый объем препарата Тэлви вводится в подкожную клетчатку живота (предпочтительная область инъекции). В качестве альтернативы препарат Тэлви можно вводить в подкожную клетчатку других локализаций (например, бедра). Если требуется несколько инъекций, их следует выполнять на расстоянии не менее 2 см друг от друга.

    Не следует проводить инъекции в область татуировок или рубцов, а также в участки, где на коже имеются покраснения, кровоподтеки, болезненность, уплотнения, либо где кожа не является интактной.

    При приготовлении и введении препарата Тэлви соблюдайте требования асептики.

    Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

    Инструкция по использованию

    Препарат Тэлви 2 мг/мл во флаконах и 40 мг/мл во флаконах поставляется в виде готового к применению раствора, не требующего разбавления перед введением.

    Нельзя объединять содержимое флаконов препарата Тэлви с разными концентрациями для набора требуемой дозы.

    При приготовлении и введении препарата Тэлви необходимо соблюдать правила асептики.

    Подготовка к введению препарата Тэлви

    - Используйте следующие справочные таблицы для подготовки препарата Тэлви.

    • Используйте таблицу 13 для определения общей дозы, объема инъекции и необходимого числа флаконов в зависимости от фактической массы тела пациента для введения препарата Тэлви в дозе 0,01 мг/кг с использованием флаконов с концентрацией 2 мг/мл.

    Таблица 13. Доза 0,01 мг/кг: объемы инъекции при использовании флаконов препарата Тэлви с концентрацией 2 мг/мл.

    Доза 0,01 мг/кг

    Масса тела (кг)

    Общая доза (мг)

    Объем инъекции (мл)

    Число флаконов

    (1 флакон = 1,5 мл)

    35-39

    0,38

    0,19

    1

    40-45

    0,42

    0,21

    1

    46-55

    0,5

    0,25

    1

    56-65

    0,6

    0,3

    1

    66-75

    0,7

    0,35

    1

    76-85

    0,8

    0,4

    1

    86-95

    0,9

    0,45

    1

    96-105

    1,0

    0,5

    1

    106-115

    1Д

    0,55

    1

    116-125

    1,2

    0,6

    1

    126-135

    1,3

    0,65

    1

    136-145

    1,4

    0,7

    1

    146-155

    1,5

    0,75

    1

    156-160

    1,6

    0,8

    1
    • Используйте таблицу 14 для определения общей дозы, объема инъекции и необходимого числа флаконов в зависимости от фактической массы тела пациента для введения препарата Тэлви в дозе 0,06 мг/кг с использованием флаконов с концентрацией 2 мг/мл.

    Таблица 14. Доза 0,06 мг/кг: объемы инъекции при использовании флаконов препарата Тэлви с концентрацией 2 мг/мл

    Доза 0,06 мг/кг

    Масса тела (кг)

    Общая доза (мг)

    Объем инъекции (мл)

    Число флаконов

    (1 флакон = 1,5 мл)

    35-39

    2,2

    1,1

    1

    40-45

    2,6

    1,3

    1

    46-55

    3

    1,5

    1

    56-65

    3,6

    1,8

    2

    66-75

    4,2

    2,1

    2

    76-85

    4,8

    2,4

    2

    86-95

    5,4

    2,7

    2

    96-105

    6

    3

    2

    106-115

    6,6

    3,3

    3

    116-125

    7,2

    3,6

    3

    126-135

    7,8

    3,9

    3

    136-145

    8,4

    4,2

    3

    146-155

    9

    4,5

    3

    156-160

    9,6

    4,8

    4
    • Используйте таблицу 15 для определения общей дозы, объема инъекции и необходимого числа флаконов в зависимости от фактической массы тела пациента для введения препарата Тэлви в дозе 0,4 мг/кг с использованием флаконов с концентрацией 40 мг/мл.

    Таблица 15. Доза 0,4 мг/кг: объемы инъекции при использовании флаконов препарата Тэлви с концентрацией 40 мг/мл

    Доза 0,4 мг/кг

    Масса тела (кг)

    Общая доза (мг)

    Объем инъекции (мл)

    Число флаконов

    (1 флакон = 1,0 мл)

    35-39

    14,8

    0,37

    1

    40-45

    16

    0,4

    1

    46-55

    20

    0,5

    1

    56-65

    24

    0,6

    1

    66-75

    28

    0,7

    1

    76-85

    32

    0,8

    1

    86-95

    36

    0,9

    1

    96-105

    40

    1

    1

    106-115

    44

    1,1

    2

    116-125

    48

    1,2

    2

    126-135

    52

    1,3

    2

    136-145

    56

    1,4

    2

    146-155

    60

    1,5

    2

    156-160

    64

    1,6

    2
    • Используйте таблицу 16 для определения общей дозы, объема инъекции и необходимого числа флаконов в зависимости от фактической массы тела пациента для введения препарата Тэлви в дозе 0,8 мг/кг с использованием флаконов с концентрацией 40 мг/мл.

    Таблица 16. Доза 0,8 мг/кг: объемы инъекции при использовании флаконов препарата Тэлви с концентрацией 40 мг/мл

    Доза 0,8 мг/кг

    Масса тела (кг)

    Общая доза (мг)

    Объем инъекции (мл)

    Число флаконов

    (1 флакон = 1,0 мл)

    35-39

    29,6

    0,74

    1

    40-45

    34

    0,85

    1

    46-55

    40

    1

    1

    56-65

    48

    1,2

    2

    66-75

    56

    1,4

    2

    76-85

    64

    1,6

    2

    86-95

    72

    1,8

    2

    96-105

    80

    2

    2

    106-115

    88

    2,2

    3

    116-125

    96

    2,4

    3

    126-135

    104

    2,6

    3

    136-145

    112

    2,8

    3

    146-155

    120

    3

    3

    156-160

    128

    3,2

    4

    - Убедитесь, что препарат Тэлви представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую, бесцветную жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком, которая может содержать незначительное количество небольших прозрачных или белых частиц белка. Не используйте раствор в случае изменения цвета, помутнения или присутствия посторонних частиц.

    - Достаньте соответствующий флакон (ы) препарата Тэлви из холодильника (2-8 °С) и дайте ему самостоятельно нагреться до комнатной температуры (15-30 °С) в течение не менее 15 минут. Не согревайте препарат Тэлви никаким другим способом.

    - После доведения до комнатной температуры осторожно вращайте флакон в течение примерно 10 секунд для перемешивания его содержимого. Не встряхивайте.

    - Наберите необходимый объем препарата Тэлви из флакона/флаконов в шприц соответствующего размера, воспользовавшись для этого иглой для переноса.

    • Объем одной инъекции не должен превышать 2,0 мл. Если для введения какой- либо дозы препарата требуется объем более 2,0 мл, то разделите его на равные части между несколькими шприцами.

    - Тэлви совместим с инъекционными иглами из нержавеющей стали, полипропиленовыми и поликарбонатными стенками шприцев.

    - Замените иглу, используемую для переноса препарата, иглой для инъекций соответствующего размера.

    Побочные эффекты

    Резюме профиля безопасности

    Безопасность препарата Тэлви оценивали у 339 взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, включая пациентов, ранее получавших препараты, специфично активирующие Т-лимфоциты, которые получали препарат Тэлви по рекомендуемой схеме в исследовании MonumenTAL-1. Медиана длительности терапии была равна 7,4 месяца (диапазон: 0,0-32,9).

    Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20%) были СВЦ, дисгевзия, гипогаммаглобулинемия, нарушение со стороны ногтей, скелетно-мышечная боль, анемия, утомляемость, нарушение со стороны кожи, снижение массы тела, сыпь, сухость во рту, нейтропения, лихорадка, ксероз, тромбоцитопения, инфекция верхних дыхательных путей, лимфопения, диарея, дисфагия, зуд, кашель, снижение аппетита, боль и головная боль.

    Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 2% пациентов, включали СВЦ, лихорадку, ICANS, сепсис, COVID-19, бактериальную инфекцию, пневмонию, вирусную инфекцию, нейтропению и боль.

    Наиболее частые нежелательные реакции, приводившие к прекращению терапии, включали ICANS (1,1%) и снижение массы тела (0,9%).

    Табличное резюме нежелательных реакций

    Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований, сгруппированные по системно-органным классам и категориям частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

    В пределах одной группы частоты нежелательные реакции расположены в порядке убывания их серьезности.

    Таблица 7. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Тэлви в исследовании MonumenTAL-1 (N = 339).

    Системно-органный класс

    Нежелательная реакция

    Категория частоты

    Любая степень

    (%)

    Степень 3 или 4

    (%)

    Инфекции и инвазии

    Бактериальная инфекция*

    Очень часто

    40 (12%)

    11 (3,2%)

    Грибковая инфекция*

    Очень часто

    39 (12%)

    1 (0,3%)

    COVID-19*#

    Очень часто

    63 (19%)

    10 (2,9%)

    Инфекция верхних дыхательных путей*

    Очень часто

    98 (29%)

    7 (2,1%)

    Сепсис*#

    Часто

    15 (4,4%)

    14 (4,1%)

    Пневмония*

    Часто

    23 (7%)

    11 (3,2%)

    Вирусная инфекция*

    Часто

    23 (7%)

    6 (1,8%)

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения*

    Очень часто

    119 (35%)

    103 (30%)

    Анемия*

    Очень часто

    158 (47%)

    99 (29%)

    Тромбоцитопения

    Очень часто

    101 (30%)

    71 (21%)

    Лимфопения

    Очень часто

    91 (27%)

    83 (25%)

    Лейкопения

    Очень часто

    62 (18%)

    38 (11%)

    Кровотечение1

    Часто

    27 (8%)

    5 (1,5%)

    Фебрильная нейтропения

    Часто

    7 (2,1%)

    7 (2,1%)

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Синдром высвобождения цитокинов

    Очень часто

    260 (77%)

    5 (1,5%)

    Гипогаммаглобулинемия2

    Очень часто

    227 (67%)

    0

    Нарушения метаболизма и питания

    Снижение аппетита

    Очень часто

    76 (22%)

    4 (1,2%)

    Гипокалиемия

    Очень часто

    55 (16%)

    12 (3,5%)

    Гипофосфатемия*

    Очень часто

    49 (15%)

    21 (6%)

    Гипомагниемия

    Очень часто

    35 (11%)

    0

    Нарушения со стороны нервной системы

    Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками*

    Очень часто

    26 (10%)

    6 (2,3%)

    Энцефалопатия3

    Очень часто

    36 (11%)

    0

    Головная боль*

    Очень часто

    69 (20%)

    2 (0,6%)

    Моторная дисфункция4

    Очень часто

    38 (11%)

    2 (0,6%)

    Головокружение*

    Очень часто

    42 (12%)

    8 (2,4%)

    Сенсорная нейропатия5

    Очень часто

    34 (10%)

    0

    Атаксия

    Нечасто

    1 (0,3%)

    0

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Кашель*

    Очень часто

    78 (23%)

    0

    Одышка6#

    Очень часто

    39 (12%)

    5 (1,5%)

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Дисгевзия‡7

    Очень часто

    245 (72%)

    0

    Сухость во рту‡

    Очень часто

    122 (36%)

    0

    Дисфагия

    Очень часто

    82 (24%)

    3 (0,9%)

    Диарея

    Очень часто

    84 (25%)

    4 (1,2%)

    Стоматит8

    Очень часто

    67 (20%)

    4 (1,2%)

    Тошнота

    Очень часто

    64 (19%)

    0

    Запор

    Очень часто

    61 (18%)

    0

    Боль в ротовой полости*

    Очень часто

    42 (12%)

    0

    Боль в животе*

    Очень часто

    35 (10%)

    1 (0,3%)

    Рвота

    Очень часто

    34 (10%)

    2 (0,6%)

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Сыпь*

    Очень часто

    132 (39%)

    12 (3,5%)

    Нарушение со стороны кожи*

    Очень часто

    124 (37%)

    0

    Ксероз9

    Очень часто

    109 (32%)

    0

    Зуд

    Очень часто

    79 (23%)

    1 (0,3%)

    Нарушение со стороны ногтей*

    Очень часто

    191 (56%)

    0

    Синдром ладонно-­подошвенной эритродизестезии

    Часто

    31 (9%)

    0

    Алопеция

    Часто

    30 (9%)

    0

    Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

    Скелетно-мышечная боль*

    Очень часто

    164 (48%)

    12 (3,5%)

    Общие нарушения и реакции в месте введения

    Утомляемость *

    Очень часто

    147 (43%)

    12 (3,5%)

    Снижение массы тела

    Очень часто

    134 (40%)

    11 (3,2%)

    Лихорадка*

    Очень часто

    113 (33%)

    6 (1,8%)

    Боль*

    Очень часто

    76 (22%)

    7 (2,1%)

    Отеки10

    Очень часто

    59 (17%)

    0

    Реакция в месте инъекции11

    Очень часто

    45 (13%)

    0

    Озноб

    Очень часто

    39 (12%)

    1 (0,3%)

    Лабораторные и инструментальные данные

    Снижение уровня фибриногена

    Очень часто

    52 (15%)

    12 (3,5%)

    Увеличение активированного частичного тромбопластинового времени

    Очень часто

    49 (15%)

    0

    Повышение активности трансаминаз

    Очень часто

    48 (14%)

    12 (3,5%)

    Увеличение международного нормализованного отношения

    Очень часто

    47 (14%)

    1 (0,3%)

    Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы

    Очень часто

    36 (11%)

    16 (4,7%)

    Нежелательные явления закодированы при помощи MedDRA, версия 24.0.

    ‡ Согласно СТСАЕ версии 4.03, максимальная степень токсичности при дисгевзии составляет 2, а максимальная степень токсичности при сухости во рту - 3.

    * Групповой термин.

    # Включает случаи с летальным исходом.

    1 Кровотечение: кровоизлияние в конъюнктиву, носовое кровотечение, гематома, гематурия, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, периорбитальное кровоизлияние, петехии, ректальное кровотечение, субдуральная гематома и вагинальное кровотечение.

    2 Гипогаммаглобулинемия: гипогаммаглобулинемия и/или уровень IgG ниже 500 мг/дл у пациента после терапии талкветамабом.

    3 Энцефалопатия: ажитация, амнезия, афазия, брадифрения, спутанность сознания, делирий, дезориентация, энцефалопатия, галлюцинации, летаргия, нарушение памяти, беспокойство, нарушение сна и сонливость.

    4 Моторная дисфункция: дисграфия, дисфония, нарушение походки, мышечные спазмы, мышечная слабость и тремор.

    5 Сенсорная нейропатия: дизестезия, гипестезия, гипестезия полости рта, невралгия, периферическая сенсорная нейропатия, ишиас и вестибулярный нейронит.

    6 Одышка: острая дыхательная недостаточность, одышка, одышка при физической нагрузке, дыхательная недостаточность и тахипноэ.

    7 Дисгевзия: агевзия, дисгевзия, гипогевзия и нарушение вкусовой чувствительности.

    8 Стоматит: хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы в полости рта, дискомфорт в полости рта, эритема

    слизистой оболочки полости рта, боль в полости рта, стоматит, отечность языка, дискомфорт в области языка, эритема языка, отек языка и язвы языка.

    9 Ксероз: сухость глаз, сухость кожи и ксероз.

    10 Отеки: задержка жидкости, отек десен, гиперволемия, отек суставов, отек губ, отек, периферический отек, периорбитальный отек, периферические отеки и припухлость.

    11 Реакции в месте инъекции: дискомфорт в месте инъекции, эритема в месте инъекции, кровотечение в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, бляшки в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции и реакция в месте инъекции.

    12 Повышение активности трансаминаз: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы и повышение активности трансаминаз.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Синдром высвобождения цитокинов

    В исследовании MonumenTAL-1 (N = 339) СВЦ был зарегистрирован у 77% пациентов. Большинство явлений относились к степени 1 или 2, явления степени 3 были зарегистрированы у 1,5% пациентов. У 31% пациентов было зарегистрировано более одного эпизода СВЦ. Большинство явлений наблюдались в фазу постепенного повышения дозы после введения дозы 0,01 мг/кг (29%), дозы 0,06 мг/кг (44%), дозы 0,3 мг/кг (у пациентов, получавших препарат 1 раз в 2 недели; 33%), или начальной терапевтической дозы (0,4 мг/кг [30%] или 0,8 мг/кг [12%]).

    Начиная с недели 5 и далее, наблюдалось менее 4% событий СВЦ; все явления были степени 1. Медиана времени до развития СВЦ была равна 27 часам от введения последней дозы, 91% явлений наблюдались в течение 48 часов после введения последней дозы, медиана длительности была равна 17 часам. Тоцилизумаб, кортикостероиды и тоцилизумаб в комбинации с кортикостероидами применялись для лечения 39%, 5% и 3,5% явлений СВЦ, соответственно.

    Клинические проявления и симптомы СВЦ могут включать, помимо прочего, лихорадку (76%), гипотензию (15%), озноб (12%), гипоксию (7%), головную боль (4,7%), тахикардию (5%) и повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансферазы [1,5%] и аланинаминотрансферазы [0,9%]).

    Неврологическая токсичность

    В исследовании MonumenTAL-1 (N = 339) неврологические проявления токсичности были зарегистрированы у 29% пациентов, получавших препарат Тэлви. Явления неврологической токсичности классифицировались как степени 1 (17%), степени 2 (10%), степени 3 (2,4%) или степени 4 (0,3%). Наиболее частым неврологическим проявлением токсичности была головная боль (9%).

    Данные об ICANS собирались только в фазе II исследования MonumenTAL-1. Из 265 пациентов, принимавших участие в фазе II, ICANS наблюдался у 9,8% (п=26) пациентов. Большинство явлений относились к степени 1 или 2, явления степени 3 и 4 были зарегистрированы у 2,3% пациентов. Наиболее частыми клиническими проявлениями ICANS были спутанность сознания (3,8%), дезориентация (1,9%), сонливость (1,9%) и сниженный уровень сознания (1,9%). У 68% участников ICANS развивался на фоне СВЦ (во время СВЦ или в течение 7 дней после его разрешения). У 3% пациентов наблюдалось более одного эпизода ICANS. Кроме того, в исследовании MonumenTAL-1 было зарегистрировано одно летальное явление ICANS. У большинства пациентов ICANS развивался в фазу постепенного повышения дозы после введения дозы 0,01 мг/кг, дозы 0,06 мг/кг или начальной терапевтической дозы (0,4 мг/кг и 0,8 мг/кг) (по 3% каждое). Медиана времени до развития ICANS была равна 28 часам с введения последней дозы, 68% явлений возникали в течение 48 часов после введения последней дозы, 32% явлений возникали по прошествии 48 часов и медиана длительности ICANS была равна 9 часам.

    Токсичность со стороны ротовой полости

    В исследовании MonumenTAL-1 (N = 339) у 78% пациентов отмечались явления степени 1 или 2, при этом явления степени 3 выявлялись у 2% пациентов. Проявления токсичности со стороны ротовой полости включали дисгевзию, сухость во рту, дисфагию и стоматит.

    Серьезные инфекции

    В исследовании MonumenTAL-1 (N = 339) инфекции степени 3 или 4 были зарегистрированы у 19% пациентов; летальные инфекции произошли у 1,5% пациентов - пневмония, вызванная COVID-19, грибковый сепсис, инфекция и септический шок. Наиболее часто отмечавшейся (≥ 2%) инфекцией степени 3 или 4 была пневмония. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 1% пациентов, из которых 1,2% перенесли серьезную фебрильную нейтропению. Рекомендации по наблюдению и ведению пациентов описаны в разделе 4.4.

    Гипогаммаглобулинемия

    Уровни IgG менее 500 мг/дл после начала терапии, соответствующие гипогаммаглобулинемии, были зарегистрированы у 64% пациентов, получавших талкветамаб в дозе 0,4 мг/кг еженедельно, у 66% пациентов, получавших дозу 0,8 мг/кг один раз в две недели и у 71% пациентов, получавших предшествующую терапию перенаправления Т-клеток.

    Кожные реакции

    В исследовании MonumenTAL-1 (N = 339) большинство случаев кожной сыпи относились к степени 1 или 2, явления степени 3 были зарегистрированы у 3,5% пациентов. Медиана времени до развития сыпи составляла 22 дня. Большинство случаев токсичности со стороны кожи, не сопровождавшиеся сыпью, были степени 1 или 2, при этом зуд степени 3 наблюдался у 0,3% пациентов. Нарушения со стороны ногтей наблюдались у 56% пациентов и были степени 1 или 2. Рекомендации по ведению пациентов см. в разделе 4.4.

    Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

    Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

    Российская Федерация

    Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

    Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

    Тел.: +7 (800) 550-99-03

    Эл. почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

    Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru.

    Передозировка

    Симптомы

    Максимальная переносимая доза талкветамаба не установлена. В клинических исследованиях применялись дозы вплоть до 1,2 мг/кг 1 раз в 2 недели и 1,6 мг/кг 1 раз в месяц.

    Лечение

    В случае передозировки у пациента следует проводить мониторинг на предмет каких-либо проявлений или симптомов нежелательных реакций и немедленно начинать надлежащее симптоматическое лечение.

    Взаимодействия

    Рассчитать риски фармакотерапии

    Исследований лекарственного взаимодействия при применении препарата Тэлви не проводилось.

    Талкветамаб вызывает выброс цитокинов, которые могут подавлять активность изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP), что может приводить к повышению уровней субстратов CYP. Наиболее высокий риск лекарственных взаимодействий предполагается в промежутке от начала фазы постепенного повышения дозы талкветамаба до 9 суток после первого введения терапевтической дозы, а также во время и после синдрома высвобождения цитокинов. Следует проводить мониторинг на предмет токсичности или концентраций препаратов, являющихся субстратами CYP (например, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), в тех случаях, когда даже минимальные изменения концентраций могут вызывать серьезные нежелательные реакции.

    Следует проводить коррекцию дозы сопутствующих препаратов, являющихся субстратами CYP (например, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) по мере необходимости.

    Несовместимость

    В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

    Особые указания

    Прослеживаемость

    С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо четко документировать название и номер серии вводимого препарата.

    Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

    У пациентов, получающих препарат Тэлви, может развиваться СВЦ, включая реакции, представляющие угрозу для жизни или приводящие к смерти.

    Клинические проявления и симптоматика СВЦ могут включать, помимо прочего, лихорадку, гипотензию, озноб, гипоксию, головную боль, тахикардию и повышение активности трансаминаз. Осложнения СВЦ, представляющие потенциальную угрозу для жизни, могут включать нарушение функции сердца, острый респираторный дистресс-синдром, неврологическую токсичность, почечную и/или печеночную недостаточность, а также диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС).

    Терапию препаратом Тэлви следует начинать с фазы постепенного повышения дозы, а также применять премедикацию (кортикостероидами, антигистаминными средствами и жаропонижающими препаратами) перед каждым введением препарата Тэлви во время фазы постепенного повышения дозы с целью снижения риска СВЦ. После введения препарата Тэлви следует проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов. В случае развития СВЦ перед очередным введением препарата Тэлви следует провести премедикацию.

    Пациенты с СВЦ степени 3 или выше, которым ранее проводилась терапия, связанная с перенаправлением Т-клеток, исключались из клинических исследований. Нельзя исключить, что наличие в анамнезе СВЦ тяжелой степени, возникшего при применении Т-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором (CAR) или других активаторов Т-клеток может повлиять на безопасность препарата Тэлви. Потенциальную пользу от терапии следует тщательно оценивать с учетом риска возникновения неврологических осложнений, и при назначении препарата Тэлви таким пациентам следует проявлять повышенную осторожность.

    Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае развития клинических проявлений или симптомов СВЦ. При первых же признаках СВЦ следует немедленно оценить состояние пациента на предмет необходимости госпитализации и начать поддерживающие лечебные мероприятия, с введением тоцилизумаба и/или кортикостероидов, в зависимости от тяжести. Во время СВЦ следует избегать применения миелоидных факторов роста, в особенности - гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Следует приостановить терапию препаратом Тэлви вплоть до разрешения СВЦ.

    Неврологическая токсичность, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS)

    После терапии препаратом Тэлви развивались серьезные или представляющие угрозу для жизни проявления неврологической токсичности, включая ICANS.

    Имели место случаи синдрома ICANS, включая и реакции со смертельными исходами, после терапии препаратом Тэлви. По срокам ICANS может развиваться одновременно с СВЦ, после разрешения СВЦ или в отсутствие СВЦ. Клинические проявления и симптомы ICANS могут включать, помимо прочего, состояние спутанности сознания, сниженный уровень сознания, дезориентацию, сонливость, заторможенность и брадифрению.

    Следует проводить мониторинг пациентов на предмет клинических проявлений и симптомов неврологической токсичности и проводить незамедлительное лечение. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае возникновения признаков или симптомов неврологической токсичности, включая ICANS. При первом же признаке развития неврологической токсичности, включая ICANS, следует немедленно оценить состояние пациента и провести поддерживающие лечебные мероприятия, в зависимости от тяжести.

    Пациентам, у которых развился ICANS степени 2 или выше, следует дать указание оставаться поблизости от лечебного учреждения, обеспечивая ежедневный мониторинг на предмет проявлений и симптоматики в течение 48 часов после очередного введения препарата Тэлви.

    При развитии ICANS и другой неврологической токсичности терапию препаратом Тэлви следует приостановить или отменить, в зависимости от тяжести, и соблюдать рекомендации по ведению пациентов как указано в таблице 4.

    Данные о применении талкветамаба у пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС), вызванным миеломой или другими клинически значимыми патологиями ЦНС, отсутствуют из-за исключения таких пациентов из исследования в связи с потенциальным риском развития ICANS.

    Учитывая потенциальную возможность развития ICANS, пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами в фазе постепенного повышения дозы, а также на протяжении 48 часов после ее завершения, как и в случае появления какой-либо неврологической симптоматики, отсутствовавшей ранее, до разрешения такой симптоматики.

    Действия, предпринимаемые при развитии неврологической токсичности

    При первом проявлении неврологической токсичности, включая ICANS, следует рассмотреть вопрос о проведении консультации невролога. Следует исключить другие причины неврологической симптоматики. Терапию препаратом Тэлви следует остановить до тех пор, пока нежелательная реакция не разрешится (см. таблицу 4). В случае тяжелых и представляющих угрозу для жизни проявлений неврологической токсичности следует обеспечить интенсивную терапию и поддерживающие лечебные мероприятия.

    Проявления токсичности со стороны ротовой полости

    После терапии препаратом Тэлви очень часто развиваются проявления токсичности со стороны ротовой полости, включая дисгевзию, сухость во рту, дисфагию и стоматит.

    Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет клинических проявлений и симптомов токсичности со стороны ротовой полости. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае проявлений или симптомов токсичности со стороны ротовой полости и проводить поддерживающие лечебные мероприятия. Поддерживающие лечебные мероприятия могут включать применение препаратов, стимулирующих слюноотделение, полоскания средствами на основе стероидов или проведение консультации специалиста по лечебному питанию. Следует приостановить терапию препаратом Тэлви или рассмотреть вопрос о менее частом введении.

    С течением времени может произойти заметное снижение веса. Во время терапии следует проводить регулярный мониторинг изменений веса. По поводу клинически значимого снижения веса следует проводить дополнительное обследование. Следует приостановить терапию препаратом Тэлви или рассмотреть возможность менее частого введения препарата.

    Серьезные инфекции

    У пациентов, получавших препарат Тэлви, отмечались случаи серьезных инфекций, включая представляющие угрозу для жизни или приводящие к смерти инфекции. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет клинических проявлений и симптомов инфекции перед началом терапии препаратом Тэлви и во время нее, а также проводить надлежащее лечение. Следует профилактически применять антимикробные средства согласно локальным руководствам. У пациентов с активной серьезной инфекцией не следует применять препарат Тэлви. Следует приостановить терапию препаратом Тэлви согласно указаниям. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае развития клинических проявлений или симптомов, указывающих на развитие инфекции.

    Гипогаммаглобулинемия

    У пациентов, получавших препарат Тэлви, сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии.

    Во время терапии препаратом Тэлви следует проводить мониторинг уровней иммуноглобулинов. Для лечения пациентов с гипогаммаглобулинемией проводилась терапия иммуноглобулинами внутривенно или подкожно. Следует проводить лечение пациентов согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении, включая профилактику инфекций, профилактическое применение антибиотиков или противовирусных препаратов, а также заместительную терапию иммуноглобулинами.

    Цитопении

    У пациентов, получавших препарат Тэлви, отмечались случаи возникновения во время лечения нейтропении и тромбоцитопении степени 3 или 4. Большинство таких явлений развивались во время первых 8-10 недель. Следует проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови перед началом и периодически во время терапии. Следует проводить поддерживающие мероприятия согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении.

    У пациентов с нейтропенией следует проводить мониторинг на предмет признаков инфекции. При необходимости терапию препаратом Тэлви следует приостанавливать.

    Кожные реакции

    Препарат Тэлви может вызывать кожные реакции, включая сыпь, эритему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, а также нарушения со стороны ногтей. Следует проводить мониторинг развития кожных реакций, включая сыпь, с целью раннего начала необходимого лечения и применения кортикостероидов. По поводу сыпи степени 3 и выше, а также при ухудшении сыпи степени 1 или 2, следует проводить терапию пероральными кортикостероидами. При кожных реакциях без сыпи можно рассмотреть модификацию дозы (см. таблицу 6).

    При кожных реакциях и нарушениях со стороны ногтей применение препарата Тэлви следует приостанавливать, в зависимости от тяжести, а также согласно локальным протоколам, принятым в конкретном лечебном учреждении.

    Вакцины

    Во время терапии препаратом Тэлви может быть ослаблен иммунный ответ на вакцинацию.

    Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после терапии препаратом Тэлви не изучена. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется на протяжении по крайней мере 4 недель до начала терапии, во время терапии и на протяжении по крайней мере 4 недель после окончания терапии.

    Женщины с детородным потенциалом

    Перед началом терапии препаратом Тэлви у женщин с детородным потенциалом следует подтвердить отсутствие или наличие беременности.

    Женщинам с детородным потенциалом следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения препарата Тэлви.

    Вспомогательные вещества

    Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути, «не содержит натрия».

    ▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

    Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации» и по этому лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных. Министерство здравоохранения Российской Федерации будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

    Препарат Тэлви оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

    Учитывая потенциальную возможность развития синдрома ICANS, у пациентов, получающих препарат Тэлви, повышен риск угнетения уровня сознания.

    Пациентам следует дать указание избегать управления транспортными средствами и работы со сложными или потенциально опасными механизмами во время и на протяжении 48 часов после завершения фазы постепенного повышения дозы препарата Тэлви, а также если у них впервые появилась какая-либо неврологическая симптоматика до ее разрешения.

    Упаковка

    Тэлви, 2 мг/мл, раствор для подкожного введения

    По 1,5 мл препарата во флаконе из стекла I типа. Флакон укупорен пробкой из бутилкаучука под алюминиевой обкаткой и закрыт отщелкивающейся пластиковой крышкой.

    1 флакон препарата с листком-вкладышем помещен в пачку картонную с контролем первого вскрытия или без него.

    Тэлви, 40 мг/мл, раствор для подкожного введения

    По 1,0 мл препарата во флаконе из стекла I типа. Флакон укупорен пробкой из бутилкаучука под алюминиевой обкаткой и закрыт отщелкивающейся пластиковой крышкой.

    1 флакон препарата с листком-вкладышем помещен в пачку картонную с контролем первого вскрытия или без него.

    Условия хранения

    Хранить в холодильнике (2-8 °C) в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.

    Условия хранения подготовленного шприца с препаратом см. в разделе "Срок годности".

    Условия транспортирования

    Нет данных

    Утилизация

    Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

    Срок годности

    Невскрытый флакон

    2 года.

    Подготовленный шприц с препаратом

    Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C с последующим хранением в течение не более 24 часов при температуре от 15 °C до 30 °C.

    С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению.

    Если препарат не введен немедленно, хранение подготовленных шприцев с препаратом и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя и в целом не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если приготовление не осуществлялось в проверенных и валидированных асептических условиях. Если подготовленные шприцы с препаратом хранились в холодильнике более 24 часов или находились при комнатной температуре более 24 часов, то их следует утилизировать.

    Подготовленный шприц с препаратом должен храниться в защищенном от света месте.

    Условия отпуска

    По рецепту

    Регистрационные данные

    Номер регистрационного удостоверения РФ

    ЛП-№(015497)-(РГ-RU)

    Дата регистрации

    2026-06-26

    Дата переоформления

    Нет данных

    Статус регистрации

    Действующий

    Представительство

    Дата окончания действия

    2027-06-26

    Дата аннулирования

    Нет данных

    Дата обновления информации

    2026-08-16