Тафлотан® (Taflotan)

Действующее вещество: Тафлупрост.

Каждый мл препарата содержит 0,15 мг тафлупроста.

Каждый одноразовый контейнер (0,3 мл) лекарственного препарата содержит 4.5 мкг тафлупроста.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: фосфаты.

Перечень вспомогательных веществ:

• Глицерол
• натрия гидрофосфата дигидрат
• динатрия эдетат
• полисорбат-80
• натрия гидроксид и/или хлористоводородная кислота для коррекции pH
• вода для инъекций.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Тафлупрост является фторированным аналогом простагландина F2α. Тафлупростовая кислота, биологически активный метаболит тафлупроста, является сильнодействующим и селективным агонистом простаноидного рецептора FP человека. Тафлупростовая кислота имеет в 12 раз более высокое сродство к рецептору FP, чем латанопрост.

Фармакодинамические исследования на обезьянах показывают, что тафлупрост снижает внутриглазное давление за счет увеличения увеосклерального оттока водянистой влаги.

Фармакодинамические эффекты

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным внутриглазным давлением (ВГД) продемонстрировали, что Тафлупрост является эффективным лекарственным препаратом для снижения ВГД. В исследовании по изучению ВГД-понижающего эффекта метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только тафлупростовая кислота значительно снижает ВГД.

Исследования на кроликах, получавших офтальмологический раствор тафлупроста 0,0015%, один раз в день в течение 4 недель, показали, что кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15%) усилился на 14 и 28 день по сравнению с исходным уровнем, при измерении с использованием лазерной спекл-флоуграфии.

Клиническая эффективность и безопасность

Снижение внутриглазного давления начинается через 2-4 часа после первого применения препарата, а максимальный эффект достигается примерно через 12 часов после инстилляции препарата. Продолжительность эффекта сохраняется, по меньшей мере, в течение 24 часов.

Основные исследования по применению тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, показали, что тафлупрост эффективен как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии к тимолу, демонстрируя аддитивный эффект: в 6-месячном исследовании тафлупрост, в различных временных точках в течение дня, продемонстрировал существенный, ВГД-понижающий эффект: от 6 до 8 мм рт. ст., по сравнению с латанопростом, снижающим ВГД на 7-9 мм рт. ст.

Во втором 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал ВГД на 5-7 мм рт. ст., а тимолол на 4-6 мм рт. ст. ВГД-понижающий эффект тафлупроста сохранялся так же и при увеличении продолжительности этих исследований до 12 месяцев.

В 6-недельном исследовании ВГД-понижающий эффект тафлупроста сравнили с эффектом его индифферентного наполнителя при применении в совокупности с тимололом. По сравнению с исходными показателями (измерение проводилось после 4 недель применения с тимололом) дополнительный ВГД-понижающий эффект составлял 5-6 мм рт. ст. в тимолол-тафлупрост группе и 3-4 мм рт. ст. в группе тимолол-индифферентный наполнитель.

В небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным лечебным периодом, лекарственные формы с консервантом и без консерванта продемонстрировали сходный ВГД-понижающий эффект - более 5 мм рт. ст.

Кроме того, в 3-месячном исследовании в США при сравнении, состава тафлупроста без консерванта с тимололом, так же без консерванта, было установлено, что тафлупрост снижал ВГД на 6,2-7,4 мм рт.ст. в разных временных точках, тогда как значения для тимолола варьировали между 5,3 и 7,5 мм рт. ст.

Данные доклинической безопасности

Преклинические исследования не выявили особого вреда для человека, что было продемонстрировано при оценке фармакологической безопасности, системной токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Как и при применении других PGF2 агонистов, введение в глаз многократных доз тафлупроста вызывало у обезьян необратимые изменения пигментации радужной оболочки и обратимое увеличение глазной щели.

Повышенное сокращение матки у крыс и кроликов in vitro, наблюдалось при концентрациях тафлупрост-кислоты, превышающих максимальные её концентрации в организме человека в 4-40 раз. Утеротоническая активность тафлупроста не исследовалась на препаратах человеческой матки.

Токсическое воздействие на репродуктивною систему изучали на крысах и кроликах, применяя внутривенное введение тафлупроста. У крыс не было выявлено никаких неблагоприятных воздействий на фертильность или раннее эмбриональное развитие при системных экспозициях, в 12000 раз превышающих максимальную клиническую экспозицию основываясь на С_mах или более чем в 2200 раз, основываясь на AUC.

В традиционных исследованиях по изучению эффекта на эмбрионально-плодное развитие, тафлупрост вызывал снижение веса плода и увеличение пост-имплантационных потерь. Тафлупрост вызывал увеличение частоты костных аномалий у крыс, а также частоты мальформаций черепа, головного и спинного мозга у кроликов. В исследовании на кроликах было показано, что концентрации тафлупроста и его метаболитов в плазме были ниже уровня количественного определения.

При изучении воздействия на пренатальное и постнатальное развитие крыс, при применении доз тафлупроста более чем в 20 раз превышающих клиническую дозу, наблюдались повышенная смертность новорожденных особей, пониженный вес тела и задержка в развитии ушных раковин у детенышей.

Опыты на крысах с применением радиоактивного тафлупроста показали, что примерно 0,1% дозы, закапываемой в глаз, переходит в молоко. Поскольку период полувыведения активного метаболита (тафлупрост-кислоты) из плазмы очень непродолжителен (препарат не обнаруживается в организме человека через 30 минут), наиболее радиоактивны, по- видимому, метаболиты с незначительной или вообще отсутствующей у них фармакологической активностью. Основываясь на данных о метаболизме препарата и природных простагландинов, можно ожидать, что оральная биодоступность тафлупроста окажется очень низкой.

Абсорбция

После закапывания тафлупроста, 0,0015% один раз в день по одной капле в оба глаза в течение 8 дней, его концентрации в плазме были низкими, и имели сходный профиль в Дни 1 и 8. Концентрации в плазме достигали максимума через 10 минут после закапывания и снижались до уровня более низкого, чем нижний предел обнаружения (10 пг/мл) до истечения одного часа после введения препарата.

Средние величины С_max (26,2 и 26,6 пг/мл) и AUC_0-last (394,3 и 431,9 пг x мин/мл) были сходными в Дни 1 и 8. Это свидетельствует о том, что в течение первой недели лечения, достигалась стабильная концентрация препарата.

Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности.

В исследовании на кроликах, абсорбция тафлупроста в водянистую влагу, после однократного закапывания офтальмологического раствора тафлупроста, 0,0015% с консервантом и без консерванта, была сопоставима.

Распределение

В исследовании на обезьянах не было отмечено специфического распределения тафлупроста с радиоактивной меткой в радужно-цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая ретинальный пигментный эпителий, что свидетельствует о низком сродстве препарата к меланиновому пигменту.

В ходе исследования на крысах методом авторадиографии тела максимальная концентрация радиоактивности наблюдалась в порядке убывания в роговице, веках, склере и радужной оболочке. Вне глаз радиоактивность распространилась на слезный аппарат, небо, пищевод, желудочно-кишечный тракт, почки, печень, желчный и мочевой пузырь.

Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляет 99% для 500 нг/мл тафлупростовой кислоты.

Биотрансформация

Основной путь метаболизма тафлупроста в организме человека, который был испытан in vitro, является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита тафлупростовой кислоты, и затем бета-окисление с образованием фармакологически неактивных 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор тафлупрост кислот, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментная система цитохрома Р450 (CYP) не участвует в метаболизме тафлупростовой кислоты. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными энзимами, было выявлено, что основной эстеразой отвечающей за эфирный гидролиз тафлупростовой кислоты является карбоксилэстераза. Бутилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу. Выведение

В исследовании на крысах, после однократной инстилляции ³Н-тафлупроста (0,005% офтальмологического раствора, 5 мкл/глаз) в оба глаза в течение 21 дня, около 87% от общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах.

Через почки выводилось примерно 27-38% от общей дозы, а около 44-58%, с калом.

Лекарственный препарат Тафлотан® показан к применению у взрослых пациентов старше 18 лет для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией в качестве монотерапии у пациентов, которым показаны глазные капли, не содержащие консерванта, с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии, не переносящих препараты первой линии или имеющих противопоказания к этим препаратам, а также в качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам.

• Гиперчувствительность к активному веществу тафлупросту или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
• Дети и подростки в возрасте до 18 лет.
• Беременность и лактация.

Беременность

Нет адекватных данных о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на беременность и/или на плод/новорожденного ребенка. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. В связи с этим препарат Тафлотан® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это совершенно необходимо (в случае отсутствия других вариантов лечения).

Лактация

Неизвестно, экскретируется ли тафлупрост или его метаболиты в грудное молоко человека. В исследовании на крысах экскреция тафлупроста и/или его метаболитов в грудное молоко после местного применения была установлена. Поэтому тафлупрост не следует применять время кормления грудью.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция

Женщинам детородного возраста/с детородным потенциалом не следует применять препарат Тафлотан®, если они не используют адекватные средства контрацепции.

Фертильность

У самок и самцов крыс способность к спариванию и рождаемость оставались неизменными при введении тафлупроста до 100 мкг/кг/сут внутривенно.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза - по одной капле препарата Тафлотан® в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) один раз в день, вечером.

Дозу следует инстиллировать строго один раз в день, так как более частое применение может уменьшить эффект снижения внутриглазного давления.

Содержимое одной тюбик-капельницы предназначено только для однократного применения. Оставшийся препарат должен быть утилизирован сразу после использования.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При лечении пожилых пациентов нет необходимости в изменении дозы.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Исследований по воздействию тафлупроста на пациентов с нарушениями функции почек/печени не проводилось, поэтому его следует применять с осторожностью при лечении этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность тафлупроста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения

Местно, в виде инстилляций в конъюнктивальную полость.

Чтобы снизить риск потемнения кожи век, пациентам следует удалять излишки раствора с кожи. Как и при применении других глазных капель, рекомендуется применять носослезную окклюзию или аккуратное закрытие век после инстилляции. Это может снизить системную абсорбцию.

При применении нескольких офтальмологических препаратов местного действия интервалы между их применением должны быть не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

В клинических исследованиях более 1400 пациентов получали тафлупрост содержащий консерванты либо в виде монотерапии, либо в качестве дополнительного препарата к лечению 0,5% тимололом. Наиболее частым побочным эффектом, связанным с лечением, была конъюнктивальная инъекция. Она отмечалась примерно у 13% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях тафлупроста с консервантом в Европе и США. В большинстве случаев конъюнктивальная инъекция была умеренной, и привела к прекращению участия в основных исследованиях в среднем 0,4% пациентов. В трехмесячном исследовании III фазы в США, при сравнении, состава тафлупроста 0,0015% без консерванта, с тимололом, так же без консерванта, конъюнктивальная инъекция наблюдалась у 4,1% (13/320) пациентов, получавших тафлупрост.

О следующих побочных эффектах, связанных с лечением, сообщалось в ходе клинических испытаний тафлупроста в Европе и США после максимального периода наблюдения в течение 24 месяца:

Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, установлена в соответствии со следующей конвенцией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания частоты.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: зуд глаз, раздражение глаз, боль в глазах, инъекция конъюнктивы век и глазного яблока, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), сухость глаз, ощущение инородного тела в глазах, изменение цвета ресниц, эритема век, поверхностный точечный кератит, светобоязнь, слезотечение, затуманивание зрения, снижение остроты зрения и повышенная пигментация радужной оболочки.

Нечасто: пигментация век, отек век, астенопия, отек конъюнктивы, выделения из глаз, блефарит, воспалительные изменения во влаге передней камеры глаза, пигментация конъюнктивы, конъюнктивальные фолликулы, аллергический конъюнктивит и атипичное ощущение в глазу.

Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных): ирит/увеит, углубление складки века, макулярный отёк/кистозный макулярный отёк.

Изредка сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы ассоциированных с использованием фосфата, содержащегося в глазных каплях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных): обострение бронхиальной астмы, одышка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: гипертрихоз век.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщений о нежелательных реакциях государств членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная Служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

(Росздравнадзор)

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru/.

Передозировка после внутриглазного введения маловероятна.

В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим.

Поскольку системные концентрации тафлупроста, после его инстилляции в глаза, чрезвычайно низки, никаких взаимодействий с другими лекарственными средствами при лечении людей не ожидается, поэтому специальных исследований взаимодействия тафлупроста с другими лекарственными средствами не проводилось.

В клинических исследованиях тафлупрост применялся одновременно с тимололом, и при этом не отмечалось никаких признаков взаимодействий.

Несовместимость

Не применимо.

Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о возможности чрезмерного роста ресниц, потемнения кожи век и усиления пигментации радужной оболочки глаза.

Некоторые из этих изменений могут быть перманентными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз при лечении только одного глаза.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно, и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужной оболочкой смешанного цвета, например, сине-коричневой, серо-коричневой, желто-коричневой и зелено-коричневой. Существует риск пожизненной гетерохромии между глазами при лечении только одного глаза.

Существует вероятность роста волос в областях, где раствор тафлупроста постоянно контактирует с поверхностью кожи.

Нет опыта применения тафлупроста в случаях неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной или врожденной глаукомы. Имеется лишь ограниченный опыт лечения тафлупростом пациентов с афакией, пигментной или псевдоэксфолиативной глаукомой.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении тафлупроста у пациентов с афакией, артифакией, поврежденной задней капсулой хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, а также у пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита.

Нет опыт применения препарата у пациентов с тяжелой астмой, поэтому пациентов этой группы следует лечить с осторожностью.

Изредка сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы ассоциированных с использованием фосфата, содержащегося в глазных каплях.

Препарат Тафлотан® оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами поскольку, как и при применении любых других офтальмологических средств, сразу после применения Тафлотан® может возникнуть кратковременное затуманивание зрения. В этом случае пациент должен подождать пока зрение полностью восстановится, и только после этого управлять автомобилем или работать с механизмами.

По 0,3 мл в пластмассовую прозрачную тюбик-капельницу.

1 x 10 тюбик-капельниц или 2 x 5 тюбик-капельниц, спаянных в виде пластмассовой ленты, вкладывают в пакет из ламинированной алюминиевой фольги.

3, 9 пакетов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре 2-8 °C.

После вскрытия пакета с тюбик-капельницами:

• Хранить тюбик-капельницы в пакете.
• Капли глазные следует хранить при температуре не выше 25 °C.

После однократного использования тюбик-капельницу следует выбросить вместе с имеющимся остатком.

Особые требования отсутствуют.

3 года.

После первого вскрытия пакета - 4 недели.