Семуглин слим (Semuglin slim)

Действующее вещество: семаглутид*.

Семуглин слим, 0,25 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 0,68 мг семаглутида.

Каждая шприц-ручка содержит 1,02 мг семаглутида в 1,5 мл раствора (4 дозы по 0,25 мг).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: пропиленгликоль, натрий.

Семуглин слим, 0,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 1,34 мг семаглутида.

Каждая шприц-ручка содержит 2,01 мг семаглутида в 1,5 мл раствора (4 дозы по 0,5 мг).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: пропиленгликоль, натрий.

Семуглин слим, 1 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 1,34 мг семаглутида.

Каждая шприц-ручка содержит 4,02 мг семаглутида в 3 мл раствора (4 дозы по 1 мг).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: пропиленгликоль, натрий.

Семуглин слим, 1,7 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 2,27 мг семаглутида.

Каждая шприц-ручка содержит 6,81 мг семаглутида в 3 мл раствора (4 дозы по 1,7 мг).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: пропиленгликоль, натрий.

Семуглин слим, 2,4 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 3,2 мг семаглутида.

Каждая шприц-ручка содержит 9,6 мг семаглутида в 3 мл раствора (4 дозы по 2,4 мг).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: пропиленгликоль, натрий.

_{* Семаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), произведенным химическим синтезом.}

Перечень вспомогательных веществ

Динатрия гидрофосфата дигидрат

Пропиленгликоль

Фенол

Раствор хлороводородной кислоты 1 М (для коррекции pH)

Раствор натрия гидроксида 1 М (для коррекции pH)

Вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94 %-ной гомологией последовательности к человеческому ГПП-1.

Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1, который избирательно связывается с рецептором ГПП-1, мишенью для нативного ГПП-1, и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецептор ГПП-1 присутствует в нескольких областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.

Исследования на животных показали, что семаглутид действует в головном мозге через рецептор ГПП-1. Семаглутид оказывает прямое воздействие на участки головного мозга, участвующие в гомеостатической регуляции потребления пищи в гипоталамусе и стволе головного мозга.

Семаглутид может влиять на систему гедонистического вознаграждения посредством прямого и косвенного воздействия на области мозга, включая перегородку, таламус и миндалевидное тело.

Клинические исследования показали, что семаглутид снижает потребление энергии, усиливает чувство сытости, насыщенности и контроля за приемом пищи, уменьшает чувство голода, а также частоту и интенсивность тяги к еде.

Семаглутид уменьшает предпочтение продуктов с высоким содержанием жира. Семаглутид управляет гомеостатическим и гедонистическим вознаграждениями с помощью исполнительной функции, регулирующей потребление калорий, аппетит, вознаграждение и выбор пищи.

Кроме того, в клинических исследованиях было показано, что семаглутид снижает концентрацию глюкозы в крови глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона при высокой концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения концентрации глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка в раннюю постпрандиальную фазу. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не нарушает секрецию глюкагона.

Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в сердце, сосудистой сети, иммунной системе и почках. В клинических исследованиях семаглутид оказывал благотворное влияние на концентрацию липидов в плазме крови, снижает систолическое артериальное давление и уменьшает воспаление. Кроме того, исследования на животных показали, что семаглутид замедляет развитие атеросклероза и оказывает противовоспалительное действие на сердечно­сосудистую систему.

Аппетит, потребление энергии и выбор продуктов питания

Семаглутид снижает аппетит за счет усиления чувства сытости, одновременно снижая чувство голода и предполагаемое потребление пищи. В исследовании фазы 1 потребление энергии во время приема пищи ad libitum было на 35 % ниже при применении семаглутида по сравнению с плацебо после 20 недель введения. Это было подтверждено улучшением контроля за приемом пищи, уменьшением тяги к еде и относительным снижением предпочтения пищи с высоким содержанием жиров. Тяга к еде была дополнительно оценена в исследовании STEP 5 с помощью опросника контроля за питанием (CoEQ). На 104 неделе предполагаемая разница в лечении как в отношении контроля тяги к еде, так и в отношении контроля тяги к острой пище значительно благоприятствовала семаглутиду, тогда как явного эффекта в отношении контроля тяги к сладкой пище не наблюдалось.

Липидный профиль натощак и после приема пищи

Семаглутид в дозе 1 мг по сравнению с плацебо снижал концентрацию триглицеридов натощак и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) на 12 % и 21 % соответственно. Постпрандиальный уровень триглицеридов и ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров был снижен более чем на 40 %.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения семаглутида для снижения массы тела в сочетании со сниженным потреблением калорий и повышенной физической активностью были оценены в четырех 68-недельных двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях фазы 3а (STEP 1-4). В общей сложности в эти исследования были включены 4684 взрослых пациента (2652 рандомизированных для применения семаглутида). Кроме того, двухлетняя эффективность и безопасность семаглутида по сравнению с плацебо были оценены в двойном слепом рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании фазы 3b (STEP 5), включавшем 304 пациента (152 получали семаглутид).

Лечение семаглутидом продемонстрировало клинически значимую и устойчивую потерю массы тела по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м² до <30 кг/м²) и, по крайней мере, одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела. Кроме того, во всех исследованиях более высокая доля пациентов достигла снижения массы тела на ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % и ≥20 % при введении семаглутида по сравнению с плацебо. Снижение массы тела происходило независимо от наличия желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота или диарея.

Лечение семаглутидом также показало клинически значимое снижение длины окружности талии, систолического артериального давления и физического функционирования по сравнению с плацебо.

Эффективность была продемонстрирована независимо от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, исходной массы тела, ИМТ, наличия СД2 и функции почек. Различия в эффективности наблюдались во всех подгруппах. Относительно большая потеря массы тела наблюдалась у женщин и у пациентов без СД2, а также у пациентов с более низкой по сравнению с более высокой исходной массой тела.

Исследование STEP 1: контроль массы тела

В 68-недельном двойном слепом исследовании (STEP 1) 1961 пациент с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м² до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с повышенным ИМТ, были рандомизированы для применения семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. Потеря массы тела начиналась рано и продолжалась на протяжении всего исследования. В конце лечения (68-я неделя) потеря массы тела была клинически значимой по сравнению с плацебо (Рисунок 1). Кроме того, более высокая доля пациентов достигла снижения массы тела на ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % и ≥20 % при введении семаглутида по сравнению с плацебо (Таблица 4). Среди пациентов с предиабетом на исходном этапе более высокая доля пациентов имела нормогликемический статус в конце лечения семаглутидом по сравнению с плацебо (84,1 % против 47,8 %).

Таблица 4. Результаты 68-недельного исследования STEP 1

* р<0,0001 (двухстороннее значение без корректировки) в пользу превосходства.

1. Оценка проводилась с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
2. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 17,1 % и 22,4 % пациентов, рандомизированных на семаглутид в дозе 2,4 мг и плацебо, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения массы тела от рандомизации до 68-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения лечения, составили -16,9 % и -2,4 % для семаглутида в дозе 2,4 мг и плацебо соответственно.
3. Рассчитано по бинарной регрессионной модели, основанной на той же процедуре условного вычисления, что и при первичном анализе.

Рисунок 1. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 1

После 68-недельного исследования было проведено продление перерыва в лечении на 52 недели, включавшее 327 пациентов, которые завершили основной период исследования на поддерживающей дозе семаглутида или плацебо. В период после прекращения лечения, с 68­й по 120-ю неделю, средняя масса тела увеличилась в обеих группах лечения. Однако у пациентов, получавших семаглутид в течение основного периода исследования, масса тела оставалась на 5,6 % ниже исходного уровня по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.

Исследование STEP 2: контроль массы тела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В 68-недельном двойном слепом исследовании (STEP 2) 1210 пациентов с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ ≥27 кг/м²) и СД2 были рандомизированы для введения семаглутида в дозе 2,4 мг, семаглутида в дозе 1 мг один раз в неделю или плацебо. Пациенты, включенные в исследование, имели недостаточно контролируемый сахарный диабет (HbA1c 7-10 %) и получали лечение либо диетой и физическими упражнениями, либо 1-3 пероральными гипогликемическими препаратами. Все пациенты придерживались низкокалорийной диеты и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования.

Лечение семаглутидом в течение 68 недель привело к превосходному и клинически значимому снижению массы тела и уровня HbA1c по сравнению с плацебо (Таблица 5 и Рисунок 2).

Таблица 5. Результаты 68-недельного исследования STEP 2

* р<0,0001 (нескорректированный двухсторонний) для превосходства; ** р<0,05 (нескорректированный двухсторонний) для превосходства.

1. Рассчитано с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
2. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 11,6 % и 13,9 % пациентов, рандомизированных на семаглутид в дозе 2,4 мг и плацебо, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения массы тела от рандомизации до 68-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения лечения, составили -10,6 % и -3,1 % для семаглутида в дозе 2,4 мг и плацебо соответственно.
3. Рассчитано по бинарной регрессионной модели, основанной на той же процедуре условного вычисления, что и при первичном анализе.

Рисунок 2. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 2

Исследование STEP 3: контроль массы тела у пациентов с интенсивной поведенческой терапией

В 68-недельном двойном слепом исследовании (STEP 3) 611 пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м² до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы на применение семаглутида или плацебо. Во время исследования все пациенты получали интенсивную поведенческую терапию (ИПТ), состоящую из очень строгой диеты, повышенной физической активности и поведенческого консультирования. Лечение семаглутидом и ИПТ в течение 68 недель привело к клинически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо (Таблица 6).

Таблица 6. Результаты 68-недельного исследования STEP 3

* р<0,005 (двухстороннее значение без корректировки) в пользу превосходства.

1. Оценка проводилась с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
2. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 16,7 % и 18,6 % пациентов, рандомизированных на семаглутид в дозе 2,4 мг и плацебо, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения массы тела от рандомизации до 68-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включающей все наблюдения до первого прекращения лечения, составили -17,6 % и -5,0 % для семаглутида в дозе 2,4 мг и плацебо соответственно.
3. Рассчитано по бинарной регрессионной модели, основанной на той же процедуре условного вычисления, что и при первичном анализе.

Исследование STEP 4: устойчивый контроль массы тела

В 68-недельное двойное слепое исследование (STEP 4) были включены 902 пациента с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м² до <30 кг/м²) и по крайней мере одной сопутствующей патологией, связанной с массой тела. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. С 0-й по 20-ю неделю (контрольная) все пациенты получали семаглутид. На 20-й неделе (исходный уровень) пациенты, достигшие поддерживающей дозы 2,4 мг, были рандомизированы для продолжения лечения или перехода на плацебо. На 0-й неделе (начало терапии) средняя масса тела пациентов составляла 107,2 кг, а средний ИМТ - 38,4 кг/м².

Пациенты, достигшие поддерживающей дозы 2,4 мг на 20-й неделе (исходный уровень) и продолжавшие лечение семаглутидом в течение 48 недель (20-68-я неделя), продолжали терять массу тела и имели превосходное и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с теми, кто перешел на плацебо (Таблица 7). Масса тела неуклонно увеличивалась с 20-й по 68­ю неделю у пациентов, переходивших на плацебо на 20-й неделе (исходный уровень). Тем не менее, наблюдаемая средняя масса тела была ниже на 68-й неделе, чем в начале терапии (неделя 0) (Рисунок 3). У пациентов, получавших семаглутид с 0-й недели (начало лечения) по 68-ю неделю (окончание лечения), среднее изменение массы тела составило -17,4 %, при этом потеря массы тела ≥5 % была достигнута у 87,8 %, ≥10 % - у 78,0 %, ≥15 % - у 62,2 % и ≥20 % достигнуто у 38,6 % этих пациентов.

Таблица 7. Результаты 68-недельного исследования STEP 4 с 20 по 68 неделю

* р<0,0001 (двухсторонний без корректировки) в пользу превосходства.

1. Исходное значение = 20-я неделя.
2. Рассчитано с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
3. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 5,8 % и 11,6 % пациентов, рандомизированных на семаглутид в дозе 2,4 мг и плацебо, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения массы тела от рандомизации до 68-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения лечения, составили -8,8 % и 6,5 % для семаглутида в дозе 2,4 мг и плацебо соответственно.

Рисунок 3. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 4

Исследование STEP 5: двухлетнее исследование

В 104-недельном двойном слепом исследовании (STEP 5) 304 пациента с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ от >27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы для применения семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. Исходно средний ИМТ пациентов составлял 38,5 кг/м², средняя масса тела - 106,0 кг. Лечение семаглутидом в течение 104 недель привело к клинически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо. Средняя масса тела снижалась от исходного уровня до 68-й недели введения семаглутида, после чего достигалось плато. При введении плацебо средняя масса тела снижалась меньше, и плато было достигнуто примерно через 20 недель лечения (Таблица 8 и Рисунок 4). У пациентов, получавших семаглутид, среднее изменение массы тела составило - 15,2 %, при этом потеря массы тела ≥5 % была достигнута у 74,7 %, ≥10 % - у 59,2 % и ≥15 % - у 49,7 % этих пациентов. Среди пациентов с предиабетом на исходном этапе 80 % и 37 % достигли нормогликемического статуса к концу лечения семаглутидом и плацебо, соответственно.

Таблица 8. Результаты 104-недельного исследования STEP 5

* p<0,0001 (двухстороннее значение без корректировки) в пользу превосходства.

1. Оценка проводилась с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
2. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 13,2 % и 27,0 % пациентов, рандомизированных на семаглутид в дозе 2,4 мг и плацебо, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения массы тела от рандомизации до 104-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения приема семаглутида, составили -16,7 % и -0,6 % для семаглутида и плацебо соответственно.
3. 3Рассчитано по бинарной регрессионной модели, основанной на той же процедуре условного вычисления, что и при первичном анализе.

Рисунок 4. Среднее изменение массы тела в исследовании STEP 5

Исследование STEP 8: семаглутид в сравнении с лираглутидом

В 68-недельном рандомизированном открытом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (STEP 8) 338 пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 до <30 кг/м²) и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы для применения семаглутида один раз в неделю, лираглутида по 3 мг один раз в день или плацебо. Семаглутид один раз в неделю и лираглутид в дозе 3 мг были открытыми, но в каждой группе активного лечения проводилось двойное слепое сравнение с плацебо, вводимым с одинаковой частотой дозирования. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и повышенную физическую активность на протяжении всего исследования. Исходно средний ИМТ пациентов составлял 37,5 кг/м², средняя масса тела 104,5 кг. Лечение семаглутидом один раз в неделю в течение 68 недель привело к значительному и клинически значимому снижению массы тела по сравнению с лираглутидом. Средняя масса тела снизилась с исходного уровня до 68-й недели введения семаглутида. При применении лираглутида средняя масса тела снижалась меньше: 37,4 % пациентов, получавших семаглутид, потеряли ≥20% массы тела по сравнению с 7,0 %, получавших лираглутид. В Таблице 9 приведены результаты подтверждающих конечных точек потери массы тела на ≥10 %, ≥15 % и ≥20 %.

Таблица 9. Результаты 68-недельного исследования STEP 8

* р<0,005 (двухстороннее значение без корректировки) в пользу превосходства.

1. Оценка проводилась с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
2. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 13,5 % и 27,6 % пациентов, получавших семаглутид в дозе 2,4 мг и лираглутид в дозе 3 мг, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения массы тела от рандомизации до 68-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения лечения, составили -16,7 % и -6,7 % для семаглутида в дозе 2,4 мг и лираглутида в дозе 3 мг соответственно.
3. Рассчитано по бинарной регрессионной модели, основанной на той же процедуре условного вычисления, что и при первичном анализе.

Влияние на состав тела

В исследовании STEP 1 (N = 140) состав тела измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Результаты оценки ДЭРА показали, что применение семаглутида сопровождалось большим снижением жировой массы, чем мышечной, что привело к улучшению состава тела по сравнению с плацебо через 68 недель. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением висцерального жира.

Исследование SELECT: снижение рисков больших сердечно-сосудистых событий у пациентов без СД

В многонациональном, многоцентровом, двойном слепом плаце-контролируемом исследовании SELECT (ClinicalTrials.gov NCT03574597) оценивали эффективность семаглутида в снижении частоты случаев больших сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events - MACE), определяемых как смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. 17 604 пациента с исходным ИМТ 27 кг/м² или выше и установленным сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы в группы семаглутида (n=8803) или плацебо (n=8801). Cемаглутид в дозе 2,4 мг вводили 1 раз в неделю в качестве дополнения к стандартной терапии в течение периода до 5 лет (среднее наблюдение 39,8 месяцев).

Исследование достигло своей основной цели, продемонстрировав статистически значимое превосходство в снижении рисков MACE на 20 % у пациентов, получавших семаглутид по сравнению с плацебо. Первое сердечно-сосудистое событие произошло у 569 из 8803 пациентов (6,5 %) в группе семаглутида и у 701 из 8801 пациента (8,0 %) в группе плацебо. Расчетное отношение рисков составило 0,80 (0,72, 0,90) (95 % ДИ от 0,72 до 0,90; p<0,001). Семаглутид значительно снизил риск первого возникновения большого сердечно-сосудистого события (MACE) по сравнению с плацебо. В Таблице 10 приведены результаты подтверждающих конечных точек исследования. На рисунке 5 приведена кумулятивная функция времени до первого события MACE.

Рисунок 5. Время до первого события MACE в исследовании SELECT

Таблица 10. Результаты исследования SELECT: первичные и вторичные конечные точки эффективности

Дети

Контроль веса у пациентов подросткового возраста

В ходе 68-недельного двойного слепого исследования 201 подросток пубертатного периода в возрасте от 12 до менее 18 лет с ожирением или избыточной массой тела и по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с весом, были рандомизированы в соотношении 2:1 на семаглутид или плацебо. На протяжении всего исследования все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и повышали физическую активность.

К концу лечения (68-я неделя) улучшение ИМТ при приеме семаглутида было более значительным и клинически значимым по сравнению с плацебо (см. таблицу 11 и рисунок 6). Кроме того, более высокая доля пациентов добились снижения массы тела на ≥5 %, 10 % и ≥15 % при приеме семаглутида по сравнению с плацебо (см. таблицу 11).

Таблица 11: Результаты на 68-й неделе

* p<0,0001 (двухстороннее значение без корректировки) в пользу превосходства.

1. Оценка проводилась с использованием модели ANCOVA, использующей множественное вменение, основанное на всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала приема других препаратов против ожирения или бариатрической операции.
2. В ходе исследования рандомизированное лечение было окончательно прекращено у 10,4 % и 10,4 % пациентов, рандомизированных на семаглутид в дозе 2,4 мг и плацебо, соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии против ожирения, предполагаемые изменения ИМТ от рандомизации до 68-й недели, основанные на смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения применения семаглутида, составили -17,9 % и 0,6 % для семаглутида в дозе 2,4 мг и плацебо соответственно.
3. Рассчитано по регрессионной модели, основанной на той же процедуре условного вычисления, что и при первичном анализе.

Наблюдаемые значения для пациентов, завершающих каждое запланированное посещение, и оценки с использованием множественной подстановки (MП), полученных на основе выбывших из исследования

Рисунок 6. Среднее изменение ИМТ (%) от исходного уровня до 68-й недели.

В отличие от нативного ГПП-1, семаглутид имеет длительный период полувыведения около 1 недели, что позволяет применять его подкожно (п/к) 1 раз в неделю.

Основным механизмом длительного действия семаглутида является связывание с альбумином, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада.

Кроме того, семаглутид обладает гидролитической стабильностью ввиду его физикохимических свойств, что защищает его от гидролиза ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).

Абсорбция

После п/к введения поддерживающей терапевтической дозы семаглутида его средняя равновесная концентрация составляла приблизительно 75 нмоль/л у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от > 27 кг/м² до < 30 кг/м²) или ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) на основании данных исследований фазы Ша, где у 90 % пациентов средняя концентрация составляла от 51 нмоль/л до 110 нмоль/л. При применении доз от 0,25 мг до 2,4 мг один раз в неделю экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально дозе. Экспозиция препарата была стабильной, по оценкам, вплоть до 68-й недели. Влияние места введения на экспозицию семаглутида не выявлено, так при п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигались схожие фармакокинетические параметры.

Абсолютная биодоступность семаглутида составила 89 %.

Распределение

После п/к введения у пациентов с избыточной массой тела или ожирением средний объем распределения семаглутида составил приблизительно 12,4 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы (> 99 %).

Биотрансформация

Семаглутид интенсивно метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидной цепи и последовательного бета-окисления жирной кислоты боковой цепи с последующей элиминацией из организма. Большая часть семаглутида метаболизируется за счет нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Элиминация

Основные пути выведения производных семаглутида почечная и энтерогепатическая элиминация. Приблизительно 3 % семаглутида от введенной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.

У пациентов с избыточной массой тела (ИМТ от ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) клиренс семаглутида составлял примерно 0,05 л/ч. При периоде полувыведения продолжительностью около 1 недели следы семаглутида присутствуют в кровообращении в течение около 7 недель после введения последней дозы 2,4 мг.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом.

По результатам клинических исследований, в которых семаглутид применялся в однократной дозе 0,5 мг у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая или пациенты на диализе), не было выявлено клинически значимого влияния семаглутида на фармакокинетику у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Данные результаты так же были подтверждены в клинических исследованиях фазы IIIа у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) и легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Лица пожилого возраста

В клинических исследованиях фазы III, включавших пациентов в возрасте от 18 до 86 лет, было показано отсутствие влияния возраста на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность

Данные, полученные в ходе клинических исследований фазы IIIа, показали отсутствие влияния на фармакокинетику семаглутида пола, расы (европеоидная, негроидная или монголоидная), а также этнической принадлежности (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения).

Масса тела

Клинические исследования показали значимое влияние массы тела на экспозицию семаглутида. Так, более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница в массе тела в 20 % между пациентами приводит к разнице в экспозиции примерно в 18 %. Еженедельная доза семаглутида 2,4 мг обеспечивает достаточную системную экспозицию в диапазоне массы тела 54,4-245,6 кг, которая оценивалась с учетом ответной реакции на экспозицию в клинических исследованиях.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры семаглутида оценивалось в клинических исследованиях при однократном введении семаглутида в дозе, равной 0,5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Предиабет и сахарный диабет

В клинических исследованиях фазы Ша наличие у пациентов предиабета или сахарного диабета не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию семаглутида.

Иммуногенность

При лечении семаглутидом образование антител к семаглутиду наблюдалось редко, и данная реакция не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей и подростков младше 18 лет не изучались.

Взрослые

Препарат Семуглин слим показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и повышенной физической активности для контроля массы тела, включая снижение и поддержание массы тела, у взрослых от 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):

• ≥ 30 кг/м² (ожирение) или
• ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как предиабет или сахарный диабет 2 типа (СД2), гипертензия, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ во сне или сердечно-сосудистые заболевания.

• Гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном.
• Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.
• Сахарный диабет 1 типа (СД1).
• Диабетический кетоацидоз.
• Возраст до 18 лет.

Противопоказано применение семаглутида у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности или ограниченным опытом применения:

• Печеночная недостаточность тяжелой степени.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) < 15 мл/мин).
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)).

Семаглутид рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе, в возрасте 75 лет и старше, у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности, при диабетическом гастропарезе.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом рекомендовано использовать надежные методы контрацепции во время лечения семаглутидом.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Данные о применении семаглутида у беременных женщин ограничены. Поэтому семаглутид не должен применяться во время беременности. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного периода полувыведения терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемой беременности.

Лактация

В исследованиях на животных у лактирующих крыс семаглутид выделялся в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Семаглутид не должен применяться в период грудного вскармливания.

Влияние семаглутида на фертильность у человека неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. У самок крыс наблюдалось увеличение продолжительности астрального цикла и незначительное снижение количества овуляций в дозах, связанных со снижением массы тела самки.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,25 мг 1 раз в неделю.

Максимальная поддерживающая (терапевтическая) доза семаглутида составляет 2,4 мг 1 раз в неделю.

Чтобы снизить вероятность возникновения желудочно-кишечных нежелательных реакций, дозу следует увеличивать в течение 16 недель, начиная с дозы 0,25 мг до поддерживающей терапевтической дозы 2,4 мг 1 раз в неделю по следующей схеме увеличения дозы (см. Таблицу 1). В случае возникновения серьезных желудочно-кишечных симптомов следует рассмотреть возможность отсрочки увеличения дозы или снижения до предыдущей дозы до тех пор, пока симптомы не исчезнут. Не рекомендуется введение более 2,4 мг в неделю.

Таблица 1. Схема увеличения дозы

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

При назначении семаглутида пациентам с СД2 следует рассмотреть возможность снижения дозы инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины), чтобы снизить риск развития гипогликемии.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Семуглин слим следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу вводить не нужно. Следующую дозу препарата Семуглин слим следует ввести как обычно в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения. Если пропущено большее количество доз, следует рассмотреть возможность снижения дозы до начальной дозы для повторного начала лечения.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен. Нельзя исключать повышенную чувствительность к семаглутиду у некоторых людей пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Опыт применения семаглутида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Семаглутид не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Опыт применения семаглутида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен. Семаглутид не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и следует с осторожностью назначать пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность семаглутида у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Семуглин слим предназначен для подкожного введения. Препарат Семуглин слим нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат вводят 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи.

Препарат следует вводить подкожно в область живота, бедра или верхней части плеча. Место инъекции можно менять.

При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3-х дней (> 72 часов). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.

Следует рекомендовать пациентам перед введением лекарственного препарата внимательно ознакомиться с инструкцией по применению шприц-ручки, указанной в листке-вкладыше, прилагаемому к упаковке.

Руководство по использованию шприц-ручки

Предварительно заполненная мультидозовая одноразовая шприц-ручка (далее «шприц- ручка») предназначена для введения препарата Семуглин слим, раствор для подкожного введения.

Пожалуйста, ознакомьтесь с пошаговым руководством по применению шприц-ручек.

Несоблюдение инструкции может привести к набору неточной дозы препарата.

В комплекте с шприц-ручкой могут входить 4 или 5 одноразовых игл.

Перед применением убедитесь в наличии иглы для инъекции.

Подготовка к применению

1.Потяните колпачок шприц-ручки, чтобы снять его. Не снимайте этикетку с шприц-ручки.

2.Снимите защитную пленку с новой иглы.

3.Прикрутите иглу непосредственно к держателю картриджа.

4. Снимите внешний, затем внутренний колпачки иглы. Не выбрасывайте внешний колпачок.

5. Важно перед первым применением подготовить шприц-ручку к использованию, чтобы удалить весь воздух, который может быть внутри картриджа и иглы.

Поверните селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—)

6. Удерживая шприц-ручку по направлению вверх, аккуратно постучите по держателю картриджа, чтобы всплыли пузырьки воздуха. Нажмите на кнопку инъекции и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к «0». «0» должен стоять напротив указателя дозы. Появится капля/несколько капель препарата. Если капля/и отсутствует/ют, повторите шаги 5 и 6.

Теперь шприц-ручка готова к применению.

Если селектор дозы не вернется к нулевой отметке и препарат не появится на кончике иглы, то возможно, что используемая игла шприц-ручки непроходима. В этом случае следует удалить старую иглу и заменить на новую. Затем повторить шаги 5 и 6.

Введение дозы

1. Убедитесь, что указатель на корпусе шприц-ручки показывает на нулевую отметку в окне селектора дозы. Проверните селектор дозы по часовой стрелке для установки необходимой дозы.

Ошибочный набор дозы препарата в шприц-ручке может быть скорректирован поворотом селектора дозы против часовой стрелки.

2. Введите иглу, пользуясь техникой инъекции, рекомендованной Вашим лечащим врачом. Нажмите спусковую кнопку и продолжайте давить на нее до тех пор, пока нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Посчитайте до 10 и вытащите иглу из кожи.

Во время введения набранной дозы осуществляете давление на спусковую кнопку большим пальцем кисти руки строго вдоль продольной оси шприц-ручки, не касаясь вращающихся деталей шприц-ручки, в том числе селектора дозы.

Если селектор дозы остановится до того, как нулевая отметка совместится с указателем - это означает, что Вы не получили необходимую дозу препарата. При этом селектор дозы показывает число единиц, которое должно быть введено до полной дозы препарата.

Удаление иглы

Осторожно наденьте на иглу внешний колпачок и открутите иглу от шприц-ручки.

Всегда проверяйте, чтобы игла была отсоединена. Наденьте колпачок шприц-ручки на место. Утилизация использованных игл должна производиться в соответствии с рекомендациями работников здравоохранения и санитарно-эпидемиологическими нормами.

Замена иглы

При каждой замене иглы следуйте пунктам 5-7.

Шприц-ручка со стартовой дозой семаглутида может комплектоваться 5 иглами, одна из которых запасная, т. к. новым пользователям может потребоваться дополнительная игла с учетом первого опыта выполнения самостоятельных подкожных инъекций.

Методы предосторожности

• Шприц-ручка должна использоваться только после консультации с Вашим лечащим врачом.
• Для предотвращения инфицирования, шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом и не передаваться другому лицу.
• В случае загрязнения резинового диска картриджа продезинфицируйте его антисептиком, дождитесь полного высыхания диска перед установкой иглы.

• Если есть подозрения, что используемый экземпляр шприц-ручки поврежден, следует использовать новую шприц-ручку.
• Перед каждой инъекцией убедитесь, что шприц-ручка содержит нужный препарат, прописанный Вашим лечащим врачом.
• Прочитайте и следуйте листку-вкладышу на препарат. Всегда проверяйте, что шприц-ручка подготовлена к использованию в соответствии с руководством. Нарушение процедуры подготовки шприц-ручки к использованию может привести к введению неточной дозы препарата.
• Для каждой инъекции используйте новую иглу. Сразу после инъекций игла должна быть снята и утилизирована безопасным способом. Если игла останется на шприц-ручке, это может привести к ее засорению и повлиять на точность введения дозы.

Если после отсоединения иглы от шприц-ручки Вы обнаружили утечку препрата, возможно, Вы ввели требуемое количество препарата не полностью. Не пытайтесь восполнить недополученную дозу препрата второй инъекцией, так как в этом случае повышается риск передозировки препарата.

Хранение и утилизация

• Шприц-ручка должна всегда храниться со снятой иглой и в колпачке.
• Шприц-ручку нельзя использовать, если она находилась вне холодильника больше времени, указанного в листке-вкладыше.
• Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом храните при температуре не выше 25 °C или при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике) в течение 8 недель. После использования закрывайте шприц-ручку колпачком для защиты от света.
• Очищайте шприц-ручку влажной тканью. Не погружайте шприц-ручку в воду.
• Шприц-ручки, которые не находятся в употреблении, должны храниться в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживайте.
• Храните шприц-ручки в местах, недоступных для детей.
• Утилизируйте использованные иглы в их защитных от прокалывания колпачках или как рекомендовано лечащим врачом.

Пустые шприц-ручки не должны использоваться повторно. Утилизируйте использованные шприц-ручки без прикрепленных к ним игл и в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Резюме профиля безопасности

В четырех исследованиях фазы 3а 2650 взрослых пациентов применяли семаглутид. Продолжительность исследований составила 68 недель. Наиболее частыми НР, о которых сообщалось, были желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, диарею, запор и рвоту.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 приведены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у взрослых и постмаркетинговых отчетов. Частота их возникновения основана на результатах исследований фазы 3 а.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но <1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но <1/100);

редко (≥ 1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Частота НР при применении семаглутида

^a см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»;

^b в основном наблюдаемых в период увеличения дозы;

^c групповой предпочтительный термин.

Описание отдельных нежелательных реакций

Приведенная ниже информация об отдельных нежелательных реакциях, если не указано иное, относится к фазе исследований 3а.

HP со стороны ЖКТ

В течение 68-недельного периода исследования тошнота наблюдалась у 43,9 % пациентов, получавших семаглутид (16,1 % в группе плацебо), диарея - у 29,7 % (15,9 % в группе плацебо) и рвота - у 24,5 % (6,3 % в группе плацебо). Большинство осложнений были легкой или умеренной степени тяжести и кратковременными. Запор возник у 24,2 % пациентов, получавших семаглутид (11,1 % в группе плацебо), был легкой или умеренной степени тяжести и продолжался дольше, чем у пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших семаглутид, средняя продолжительность тошноты составила 8 дней, рвоты - 2 дня, диареи - 3 дня и запора - 47 дней.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²) при лечении семаглутидом могут наблюдаться более выраженные желудочно-кишечные эффекты.

Желудочно-кишечные осложнения привели к окончательному прекращению лечения у 4,3 % пациентов.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита, о котором сообщалось в клинических испытаниях фазы 3 а, составила 0,2 % для семаглутида и <0,1 % для плацебо, соответственно. В исследовании SELECT, посвященном изучению сердечно-сосудистых исходов, частота подтвержденного острого панкреатита составила 0,2 % для семаглутида и 0,3 % для плацебо.

Желчнокаменная болезнь/холелитиаз

Желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,6 % и привела к холециститу у 0,6 % пациентов, получавших семаглутид. Желчнокаменная болезнь и холецистит были зарегистрированы у 1,1 % и 0,3 % пациентов, получавших плацебо, соответственно.

Выпадение волос

Сообщалось о выпадении волос у 2,5 % пациентов, получавших семаглутид, и у 1,0 % пациентов, получавших плацебо. Случаи были в основном легкой степени тяжести, и большинство пациентов выздоравливали при продолжении лечения. О выпадении волос сообщалось чаще у пациентов с большей потерей массы тела (>20 %).

Увеличение частоты сердечных сокращений

В исследованиях фазы 3а у пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 3 удара в минуту по сравнению с исходным средним значением в 72 удара в минуту. Доля пациентов с учащением пульса по сравнению с исходным уровнем ≥10 ударов в минуту в любой момент времени в течение периода лечения составила 67,0 % в группе семаглутида против 50,1 % в группе плацебо.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии семаглутидом. В конце клинических исследований доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (2,9 %) и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом. Во время лечения высокие концентрации семаглутида могли снизить чувствительность анализов, следовательно, нельзя исключать риск ложноотрицательных результатов. Однако у пациентов с положительным результатом теста на антитела во время и после лечения присутствие антител было временным и не оказывало явного влияния на эффективность и безопасность.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В исследовании STEP 2 клинически значимая гипогликемия наблюдалась у 6,2 % (0,1 случая на пациенто-год) пациентов, получавших семаглутид, по сравнению с 2,5 % (0,03 случая на пациенто-год) пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия при применении семаглутида наблюдалась как при одновременном применении с препаратами производными сульфонилмочевины, так и без них. Один эпизод (0,2 % испытуемых, 0,002 события/пациенто- год) был зарегистрирован как тяжелый у пациента, не получавшего препараты производные сульфонилмочевины. Риск развития гипогликемии повышался при одновременном применении семаглутида с препаратами производными сульфонилмочевины.

В исследовании STEP-HFpEF-DM клинически значимая гипогликемия наблюдалась у 4,2 % пациентов как в группах семаглутида, так и в группах плацебо при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином (0,065 случаев на пациента в год при применении семаглутида и 0,098 случаев на пациента в год при применении плацебо).

Диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В ходе 2-летнего клинического исследования было изучено применение семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг в сравнении с плацебо у 3 297 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, с высоким сердечно-сосудистым риском, длительным течением диабета и плохим контролем уровня глюкозы в крови. В этом исследовании случаи осложнений диабетической ретинопатии были зарегистрированы у большего числа пациентов, получавших семаглутид (3,0 %), по сравнению с плацебо (1,8 %). Это наблюдалось у пациентов, получавших инсулин с известной диабетической ретинопатией. Разница в лечении проявилась на ранней стадии и сохранялась на протяжении всего исследования. В исследовании STEP 2 о нарушениях со стороны сетчатки сообщили 6,9 % пациентов, получавших семаглутид, 6,2 % пациентов, получавших семаглутид в дозе 1 мг, и 4,2 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев сообщалось о диабетической ретинопатии (4,0 %, 2,7 % и 2,7 % соответственно) и непролиферативной ретинопатии (0,7 %, 0 % и 0 % соответственно).

Дизестезия

Случаи, связанные с клинической картиной изменения кожных ощущений, такие как парестезия, кожная боль, повышенная чувствительность кожи, дизестезия и ощущение жжения на коже, были зарегистрированы у 2,1 % пациентов, получавших семаглутид в дозе 2,4 мг, и у 1,2 % пациентов, получавших плацебо. Эти явления были легкой или среднетяжелой степени тяжести, и большинство пациентов выздоравливали при продолжении лечения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Передозировка семаглутидом может проявиться желудочно-кишечными расстройствами, которые могут привести к обезвоживанию организма.

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления клинических признаков и начала соответствующего симптоматического лечения.

Семаглутид задерживает опорожнение желудка и потенциально может влиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. При приеме семаглутида в дозе 2,4 мг клинически значимого влияния на скорость опорожнения желудка не наблюдалось. Семаглутид следует с осторожностью применять пациентам, получающим пероральные лекарственные препараты, требующие быстрого всасывания в ЖКТ.

Парацетамол

При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг площадь под кривой «концентрация- время» (AUC0-60 мин) и максимальная концентрация в крови (Сmах) парацетамола снизились на 27 % и 23 % соответственно. Общая экспозиция парацетамола (АиС0-5ч) при этом не изменялась. При одновременном приеме семаглутида последнего не требуется.

Пероральные контрацептивные препараты

Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0,03 мг этинилэстрадиола/0,15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута. Наблюдалось увеличение на 20 % экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. Сmах не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). Сmах аторвастатина снизилась на 38 %. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или Сmах дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или Сmах метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3,5 дней.

Варфарин и другие производные кумарина

Семаглутид не изменял системную экспозицию или Сmах R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения международного нормализованного отношения (МНО) клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось. Однако, после начала лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется частый мониторинг МНО.

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Обезвоживание

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями (НР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном риске обезвоживания в связи с НР со стороны ЖКТ и принимать меры предосторожности, чтобы избежать потерю жидкости.

Острый панкреатит

При применении агонистов ГПП-1 Р наблюдались случаи развития острого. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение семаглутида следует прекратить. В случае, если диагноз острого панкреатита подтвердится, применение семаглутида не следует возобновлять. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является признаком острого панкреатита.

Холецистит

Лечение семаглутидом может увеличить риск развития холецистита и, как следствие, привести к развитию холангита и холестатической желтухи. Во время лечения семаглутидом следует контролировать симптомы, связанные с развитием холецистита.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Семаглутид не следует применять в качестве заменителя инсулина у пациентов с СД2.

Семаглутид не следует применять в комбинации с другими препаратами-агонистами рецепторов ГПП-1. Эффективность семаглутида в комбинации с другими агонистами ПП1-1 не оценивалась. Существует повышенный риск развития НР, связанных с передозировкой.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Известно, что инсулин и препараты сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. У пациентов, получающих семаглутид в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, может повыситься риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу препаратов сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения семаглутидом.

Диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Наблюдался повышенный риск развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с диабетической ретинопатией, получавших терапию семаглутидом. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины. Пациенты с диабетической ретинопатией, получающие семаглутид, должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями.

Опыт применения семаглутида у пациентов с СД2 с неконтролируемой или потенциально нестабильной диабетической ретинопатией отсутствует. Применение семаглутида у таких пациентов не рекомендуется.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 14 мг пропиленгликоля в каждом мл раствора.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Данные доклинической безопасности

Проведенные доклинические исследования по оценке токсичности при многократном введении, фармакологической безопасности и генотоксичности не выявили рисков для человека.

Наблюдаемые только у грызунов доброкачественные новообразования C-клеток щитовидной железы являются характерным эффектом для класса агонистов рецептора ГПП-1.

В исследовании канцерогенности при многократном, длительном введении (2 года) семаглутида крысам и мышам в дозах, значительно превышающих терапевтические, наблюдалось возникновение С-клеточных доброкачественных новообразований щитовидной железы.

Важно отметить, что других новообразований, связанных с применением семаглутида, выявлено не было.

Возникновение доброкачественных новообразований щитовидной железы у грызунов обусловлено специфическим негенотоксическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны.

Считается, что в отношении людей данный риск является низким, однако не может быть полностью исключен.

В исследованиях репродуктивной токсичности при оценке фертильности у крыс влияния семаглутида на фертильность у самцов или способность к спариванию выявлено не было.

В дозах, сопровождавшихся снижением массы тела, наблюдалось увеличение эстрального цикла и незначительное снижение числа желтых тел (овуляций).

В исследованиях эмбриональной токсичности было выявлено эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже терапевтически значимого уровня. Семаглутид оказывал влияние на развитие эмбриона и плода.

Семаглутид вызывал заметное снижение массы тела самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. У плодов наблюдались серьезные скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, ребрах, позвоночнике, костях хвоста, кровеносных сосудах и желудочках головного мозга. Выявленная эмбриотоксичность вызвана нарушением поступления питательных веществ к эмбриону через желточный мешок крысы, опосредованным рецептором ГПП-1. Из-за видовых различий в анатомии и функции желточного мешка, а также из-за недостаточной экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нечеловеческих приматов, этот механизм считается маловероятным для человека. Однако возможность непосредственного влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях эмбриотоксического действия семаглутида в терапевтических дозах на развитие плодов кроликов и яванских макак наблюдалось увеличение частоты случаев потери беременности и некоторое увеличение частоты аномалий плода с заметной потерей массы тела у самок, достигающей 16 %. Неизвестно, связаны ли данные эффекты с уменьшением потребления самками пищи вследствие непосредственного воздействия ГПП-1.

В исследованиях по изучению эмбриотоксического действия семаглутида у яванских макак оценивали развитие потомства в постнатальном периоде. Следует отметить, что у яванских макак, получавших семаглутид, масса тела потомства при рождении была несколько меньше, чем в контроле, однако их масса тела восстанавливалась в течение периода грудного вскармливания.

У крыс ювенильного возраста семаглутид вызывал задержку полового созревания, как у самцов, так и у самок, однако это не оказало влияния на фертильность и репродуктивную функцию обоих полов, а также на способность самок сохранять беременность.

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Однако головокружение может наблюдаться в основном в период увеличения дозы. При возникновении головокружения следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или работе с механизмами.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Если семаглутид применяется в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или препаратами инсулина, пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 1,5 мл препарата с содержанием семаглутида 0,68 мг/мл, 1,34 мг/мл помещают в картридж из бесцветного прозрачного стекла 1 гидролитического класса, I типа, обкатанный с одной стороны комбинированным колпачком, состоящим из диска резинового (бромбутилового) и колпачка алюминиевого, а с другой стороны укупоренный резиновым (бромбутиловым или хлорбутиловым) плунжером.

Картридж устанавливают в одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. На шприц-ручку наклеивают этикетку.

По 3,0 мл препарата с содержанием семаглутида 1,34 мг/мл, 2,27 мг/мл, 3,20 мг/мл помещают в картридж из бесцветного прозрачного стекла 1 гидролитического класса, I типа, обкатанный с одной стороны комбинированным колпачком, состоящим из диска резинового (бромбутилового) и колпачка алюминиевого, а с другой стороны укупоренный резиновым (бромбутиловым или хлорбутиловым) плунжером.

Картридж устанавливают в одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. На шприц-ручку наклеивают этикетку.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 шприц-ручке (картридж 1,5 мл) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. В пачку могут быть помещены пять одноразовых игл, размещенных в блистере с крышкой или в блистере, запаянном фольгой. На пачку может быть наклеена этикетка с маркировкой.

По 1 шприц-ручке (картридж 3,0 мл) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. В пачку могут быть помещены четыре одноразовые иглы, размещенные в блистере с крышкой или в блистере, запаянном фольгой. На пачку может быть наклеена этикетка с маркировкой.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 25 °С или при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в течение 8 недель. После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

До первого использования

3 года.

После первого использования

8 недель при температуре не выше 25 °С или при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике).