САФЛЕОЛА ПРО (Safleola PRO)

Действующие вещества: велпатасвир + софосбувир.

САФЛЕОЛА ПРО, 50 мг + 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 50 мг велпатасвира и 200 мг софосбувира.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

САФЛЕОЛА ПРО, 100 мг + 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро:

Целлюлоза микрокристаллическая

Коповидон

Кроскармеллоза натрия (Е468)

Магния стеарат

Пленочная оболочка:

Поливиниловый спирт, частично гидролизованный

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (Е1521)

Тальк

Железа оксид красный (Е172)

или готовое пленочное покрытие идентичного состава.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

САФЛЕОЛА ПРО, 50 мг + 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета, допускается мраморность и/или вкрапления от светло-желтого до коричневого цвета.

САФЛЕОЛА ПРО, 100 мг + 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета, допускается мраморность и/или вкрапления от светло-желтого до коричневого цвета.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК, и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно, а значения EC 50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014-0,015 мкмоль/л. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составила 0,062 мкмоль/л для генотипа 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипа 2a и 0,081 мкмоль/л для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 41, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медиана EC50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составили от 0,002 до 0,019 мкмоль/л.

Присутствие 40 % сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия при снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99 % по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a с экспрессированием замены S282T была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5-24-кратным повышением 50 % ингибирующей концентрации (IC50).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в двух или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на > 100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на > 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача.

Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (< 5 %) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 или 24 недель без рибавирина, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (< 5 %).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходными вариантами NS5А, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех Фазах 3 клинических исследований (АSTRАL-1, АSTRАL-2 и АSTRАL-3). Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром + софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 7 пациентов были исключены из исследования, так как они не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО12), а также не имели вирусологическую неудачу, и 5 пациентов дополнительно были исключены, поскольку не удалось секвенирование гена NS5А. В объединенном анализе Фазы 3 исследований, у 380 из 1023 пациентов (37 %) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70 %, 63 % и 52 % соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23 %), генотипом 3 (16 %) и генотипом 5 (18 %) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС, как показано в Таблице 6. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель, в соответствии с данными Таблицы 7. В исследовании АSTRАL-3 варианты У93Н, ассоциированные с резистентностью, определялись в начале исследования у 9 % пациентов, получавших велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель.

Таблица 6. УВО12 у пациентов с вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, или без них, по генотипу ВГС в начале исследования (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 7. УВО12 у пациентов с или без У93Н в начале исследования, пороговое значение 1 % (Популяция анализа резистентности) ASTRAL-3

Варианты NS5B NI S282T, ассоциированные с резистентностью, не определялись в исходных последовательностях NS5B у каких-либо пациентов в фазе 3 исследований. УВО12 был достигнут у 77 пациентов, которые имели исходно варианты NS5B NI, ассоциированные с резистентностью, включающие N142T, L159F, E/N237G, С/М289Ь/1, L320F/I/V, У321А/1 и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации ЧПТ)

Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходно вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном клиническом исследовании Фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших велпатасвир + софосбувир + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 2 пациента были исключены из анализа, так как они как не достигли УВО12, так и не имели вирусологической неудачи. Среди пациентов, которые получали велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 29 % (25/85) пациентов имели в начале исследования варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) и 50 % (1/2) пациентов с генотипами 1, 2, 3 и 4 ВГС соответственно.

Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, получавших велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, представлено в Таблице 8.

Таблица 8. Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4)

Единственный пациент с генотипом 3, который имел исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, и не достиг УВО12, имел замену Y93H в NS5A; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствуют об отсутствии приверженности к терапии.

Три пациента в группе велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель имели исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (N142T и L159F), и все три пациента достигли УВО12.

Дети

Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A (n = 23) или нуклеозидному ингибитору NS5B (n = 5), достигли УВО через 12 недель лечения велпатасвиром + софосбувиром.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность велпатасвира + софосбувира не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Эффективность велпатасвира + софосбувира оценивалась в трех исследованиях Фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с или без компенсированного цирроза, в одном исследовании Фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с декомпенсированным циррозом, в одном исследовании Фазы 3 у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 с ВГС генотипов 1 -6 и в одном исследовании Фазы 2 у пациентов с ХГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, как показано в Таблице 9.

Таблица 9. Проведенные исследования велпатасвира + софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6

* Пациенты, ранее получавшие терапию (включая пациентов с неудачей терапии пегинтерфероном альфа + рибавирином с или без ингибитора протеазы ВГС).

Доза рибавирина рассчитывалась по массе тела (1000 мг в день для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг) и назначалась в два раздельных приема. Рибавирин принимали в комбинации с софосбувиром в исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL- 3 или в комбинации с велпатасвиром + софосбувиром в исследовании ASTRAL-4. Коррекция дозы рибавирина производилась согласно инструкции по применению/ОХЛП рибавирина. Уровни РНК ВГС в сыворотке крови измеряли в ходе клинических исследований с помощью теста для определения наличия вируса гепатита С - «COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test» (версия 2.0) с нижним пределом количественного определения (НИКО) в 15 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ (УВО12), под которым понимали концентрацию РНК ВГС менее НПКО через 12 недель после прекращения лечения, был первичной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения ВГС-инфекции.

Клинические исследования пациентов без цирроза и пациентов с компенсированным циррозом

Взрослые пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 и 6 - ASTRAL-1 (исследование 1138)

Исследование ASTRAL-1 было рандомизированным, двойным слепым плацебо- контролируемым исследованием, в котором оценивали лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель по сравнению с применением плацебо в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6. Пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4 или 6 были рандомизированы в группу лечения велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель или группу плацебо в течение 12 недель в соотношении 5:1. Пациенты с ХГС генотипа 5 были включены в группу применения велпатасвира + софосбувира. При рандомизации пациенты были стратифицированы по генотипу ВГС (1, 2, 4, 6 и неопределенный) и по наличию или отсутствию цирроза.

Демографические и исходные характеристики между группами применения велпатасвира + софосбувира и плацебо были сбалансированы. Из 740 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 56 лет (диапазон: от 18 до 82 лет); 60 % пациентов составляли мужчины; 79 % принадлежали к европеоидной расе, 9 % - к негроидной расе; 21 % имели исходный индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²; доли пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6 составляли 53 %, 17 %, 19 %, 5 % и 7 % соответственно; 69 % имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 74 % имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800000 МЕ/мл; 19 % имели компенсированный цирроз и 32 % ранее получали терапию ХГС.

Таблица 10 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС. Никто из участников в группе плацебо не достиг УВО12.

Таблица 10. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС < НПКО на момент последней оценки во время лечения.

^b Категория «Другое» включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Взрослые пациенты с ХГС генотипа 2 - ASTRAL-2 (исследование 1139)

Исследование ASTRAL-2 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель по сравнению с применением софосбувир + рибавирин в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипа 2. Пациенты были рандомизированы в группу лечения велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель или группу софосбувира + рибавирина в течение 12 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение).

Демографические и исходные характеристики в двух группах лечения были сбалансированы. Из 266 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 58 лет (диапазон: от 23 до 81 лет); 59 % пациентов составляли мужчины; 88 % принадлежали к европеоидной расе, 7 % - к негроидной расе; 33 % имели исходный ИМТ ≥ 30 кг/м²; 62 % имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 80 % имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 14 % имели компенсированный цирроз и 15 % ранее получали терапию ХГС.

Таблица 11 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-2.

Таблица 11. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-2 (ВГС генотипа 2)

^а Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС < НПКО на момент последней оценки во время лечения.

^b Категория «Другое» включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р = 0,018) над терапией препаратами софосбувир + рибавирин в течение 12 недель (разница в лечении составляет + 5,2 %; 95 % ДИ: от +0,2 % до +10,3 %).

Взрослые пациенты с ХГС генотипа 3 - ASTRAL-3 (исследование 1140)

Исследование ASTRAL-3 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов софосбувир + рибавирин в течение 24 недель у пациентов с ХГС генотипа 3. Пациенты были рандомизированы в группу лечения велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель и группу софосбувир + рибавирин в течение 24 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение).

Демографические и исходные характеристики в двух группах лечения были сбалансированы. Из 552 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 52 года (диапазон: от 19 до 76 лет); 62 % пациентов составляли мужчины; 89 % принадлежали к европеоидной расе, 9 % были азиатами, 1 % принадлежали к негроидной расе; 20 % имели исходный ИМТ ≥ 30 кг/м²; 61 % имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 70 % имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800000 МЕ/мл; 30 % имели компенсированный цирроз и 26 % ранее получали терапию ХГС.

Таблица 12 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-3.

Таблица 12. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-3 (ВГС генотипа 3)

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС < НПКО на момент последней оценки во время лечения.

^b Категория «Другое» включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р < 0,001) над терапией препаратами софосбувир + рибавирин в течение 24 недель (разница в лечении составляет +14,8 %; 95 % ДИ: от +9,6 % до +20,0 %).

Достижение УВО12 для отобранных подгрупп пациентов представлено в Таблице 13.

Таблица 13. Достижение УВО12 для отобранных подгрупп в исследовании ASTRAL-3 (ВГС генотипа 3)

^a Пять пациентов в группе лечения софосбувир + рибавирин в течение 24 недель, у которых отсутствовала информация о наличии цирроза, были исключены из анализа для этой подгруппы.

Клинические исследования пациентов с декомпенсированным циррозом - ASTRAL-4 (исследование 1137)

Исследование ASTRAL-4 было открытым рандомизированным исследованием у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и циррозом печени класса В по классификации ЧПТ. Пациенты были рандомизированы в группу лечения велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель, группу лечения велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или группу лечения велпатасвир + софосбувир в течение 24 недель в соотношении 1:1:1. Рандомизация была стратифицирована по генотипу ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределенный).

Демографические и исходные характеристики в группах лечения были сбалансированы. Из 267 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 59 лет (диапазон: от 40 лет до 73 лет); 70 % пациентов составляли мужчины; 90 % принадлежали к европеоидной расе, 6 % - к негроидной расе; 42 % имели исходный ИМТ ≥ 30 кг/м². Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4 или 6 составляли 78 %, 4 %, 15 %, 3 % и < 1 % (1 пациент) соответственно. Ни один пациент с генотипом 5 ВГС не был включен в исследование. 76 % пациентов имели не­СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 56 % имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800000 МЕ/мл, 55 % ранее получали терапию ХГС; 90 % и 95 % пациентов имели цирроз класса В по классификации ЧПТ и ≤ 15 баллов по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) на исходном уровне соответственно.

Таблица 14 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС.

Таблица 14. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС

^a n = 4 для генотипа 2 и n = 4 для генотипа 4.

^b n = 4 для генотипа 2 и n = 2 для генотипа 4.

^c n = 4 для генотипа 2, n = 2 для генотипа 4 и n = 1 для генотипа 6.

Таблица 15 демонстрирует вирусологические исходы у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1 или 3 в исследовании ASTRAL-4.

Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4 или 6 не отмечалась вирусологическая неудача.

Таблица 15. Вирусологические исходы у пациентов с ХГС генотипов 1 и 3 в исследовании ASTRAL-4

^a Ни у кого из пациентов с генотипом 1 ВГС не отмечалась вирусологическая неудача на фоне терапии.

^b Один пациент имел вирусологическую неудачу на фоне терапии; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствовали об отсутствии приверженности к терапии.

^c У одного пациента отмечалась вирусологическая неудача на фоне терапии.

^d Категория «Другие» включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Изменения параметров по классификации ЧПТ у пациентов, достигших УВО12, в исследовании ASTRAL-4 (все 3 схемы лечения) показаны в Таблице 16.

Таблица 16. Изменения параметров по классификации Чайлд-Пью-Туркотт от исходного уровня до значений через 12 и 24 недели после терапии у пациентов, достигших УВО12, в исследовании ASTRAL-4

Примечание: Исходно частота асцитов была следующей: 20 % - нет, 77 % - легкой/средней степени, 3 % - тяжелой степени.

Исходно частота энцефалопатий была следующей: 38 % - нет, 62 % - 1-2 степени.

Клинические исследования пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 - ASTRAL-5 (исследование 1202)

Исследование ASTRAL-5 оценивало лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3 или 4, коинфицированных ВИЧ-1 (генотипы 5 и 6 ВГС также допускались, но ни один пациент с этими генотипами не был включен). Пациенты принимали постоянную антиретровирусную терапию ВИЧ-1, которая включала эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или абакавир/ламивудин, принимаемые с ритонавиром, усиленным ингибитором протеазы (азатанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирином, ралтегравиром или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом/элвитегравиром/кобицистатом.

Из 106 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 57 лет (диапазон: от 25 лет до 72 лет); 86 % пациентов составляли мужчины; 51 % принадлежали к европеоидной расе, 45 % - к негроидной расе; 22 % имели исходный ИМТ ≥ 30 кг/м²; 19 пациентов (18 %) имели компенсированный цирроз и 29 % ранее получали лечение ХГС. Общее среднее количество CD4+ составило 598 клеток/мкл (диапазон: 183-1513 клеток/мкл).

Таблица 17 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу ВГС.

Таблица 17. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу ВГС

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС < НПКО на момент последней оценки во время лечения.

^b Категория «Другое» включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

УВО12 был достигнут у 19 из 19 пациентов с циррозом. Ни у кого из пациентов не отмечалось активизации ВИЧ-1-инфекции в период исследования, количество CD4+ клеток было стабильным во время лечения.

Клинические исследования пациентов с почечной недостаточностью - исследование 4062

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в котором оценивали лечение велпатасвиром + софосбувиром в течение 12 недель у 59 пациентов с инфекцией ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 6 или неопределенным составляли 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % и 9 % соответственно. Исходно 29 % пациентов имели цирроз, 22 % ранее получали терапию, 32 % перенесли трансплантацию почки, 92 % находились на гемодиализе и 8 % на перитонеальном диализе; средняя продолжительность диализа составляла 7,3 года (диапазон: от 0 до 40 лет). Среднее значение УВО составило 95 % (56/59); из трех пациентов, которые не достигли УВО12, один пациент завершил терапию велпатасвиром + софосбувиром, и у него возник рецидив, двое пациентов не соответствовали критериям вирусологической неудачи.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 лет и старше, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 173 пациента с ХГС.

Пациенты в возрасте от 12 до < 18 лет

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и < 18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ХГС.

В общей сложности 80 пациентов (78 %) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22 %) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51 % пациентов были женского пола; 73 % были европеоидной расы, 9 % - афроамериканцы, 11 % - азиатского происхождения; 14 % были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний ИМТ составлял 22,7 кг/м² (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м²); средняя масса тела составляла 61 кг (в диапазоне от 22 до 147 кг); 58 % исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74 %, 6 %, 12 %, 2 % и 6 % соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89 %) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95 % (97/102): 93 % (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100 % у пациентов с ХГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Пациенты в возрасте от 6 до < 12 лет

Применение комбинированного препарата велпатасвир/софосбувир оценивали у 71 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3 и 4. В общей сложности 67 пациентов (94 %) ранее не получали терапии, а 4 пациента (6 %) получали терапию. Медианный возраст пациентов составлял 8 лет (диапазон: 6 лет - 11 лет); 54 % пациентов были женского пола; 90 % принадлежали к европеоидной расе; 6 % - к негроидной; 1 % принадлежали к азиатской расе; 10 % были испанского происхождения или латиноамериканцами; средний ИМТ составил 17,4 кг/м² (диапазон: 12,8-30,9 кг/м²); средняя масса тела составила 30 кг (диапазон: 18-78 кг); 48 % имели исходный уровень РНК ВГС в крови выше или равный 800000 МЕ/мл; доля пациентов с генотипом ВГС 1, 2, 3 или 4 составила 76 %, 3 %, 15 % и 6 %, соответственно; ни у кого из пациентов не был диагностирован цирроз печени. Большинство пациентов были инфицированы путем вертикальной передачи (94 %).

Общая частота достижения УВО составила 93 % (66/71), 93 % (50/54) в группе пациентов с генотипом 1, 91 % (10/11) пациентов в группе пациентов с генотипом 3, и 100 % (2/2) в группе пациентов с генотипом 2 и генотипом 4 (4/4) ВГС. У одного пациента была зарегистрирована вирусологическая неудача в процессе лечения; остальные 4 пациента, не достигшие УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (т.е. был утрачен контакт для дальнейшего наблюдения).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях велпатасвира + софосбувира приняли участие 156 пациентов в возрасте 65 лет и старше (12 % от общего количества пациентов в Фазе 3 клинических исследований). Уровни ответа на лечение, наблюдавшиеся у пациентов ≥ 65 лет, были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов < 65 лет.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема велпатасвира + софосбувира внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час после приема дозы. Средние максимальные концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 часа после приема дозы. Средние максимальные концентрации велпатасвира наблюдаются через 3 часа после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS-331007) (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг*ч/мл соответственно. Значения Cmax софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC0-24 и Cmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) были аналогичными у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Cmax велпатасвира были, соответственно, на 37 % и 41 % ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

Прием однократной дозы велпатасвира + софосбувира с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30 % жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50 % жира) приводил к повышению AUC0-inf велпатасвира на 34 % и 21 % соответственно и к повышению Сmах на 31 % и 5 % соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, однако не оказывала существенного влияния на Cmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению Cmax на 25 % и 37 % соответственно. Уровень эффективности в исследованиях Фазы 3 был одинаковым у пациентов, инфицированных ВГС, принимавших велпатасвир + софосбувир вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат САФЛЕОЛА ПРО может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴C]- софосбувира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет > 99,5 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид- связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно > 90 % от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (> 98 %) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизмененный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Элиминация

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила более 92 %, из которой приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78 %) и лишь 3,5 % выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема велпатасвира + софосбувира составляет 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила 95 %, из которой приблизительно 94 % и 0,4 % выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета около 77 % от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9 %) и дезметилированного велпатасвира (3,0 %). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью является основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный период полувыведения велпатасвира после приема велпатасвира + софосбувира составляет около 15 часов.

Линейность(нелинейность)

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значения AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS- 331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия велпатасвира/софосбувира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP, а неактивный метаболит (GS-331007) - нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Велпатасвир является ингибитором транспортера P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1) или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Особые группы пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов велпатасвира + софосбувира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 18.

Таблица 18. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ ≥ 50 и 80 мл/мин/1,73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53 %. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18 % принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших велпатасвир+софосбувир в течение 12 недель (n = 59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 Фазы.

Печеночная недостаточность

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира.

Лица пожилого возраста

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 6 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг или 50 мг + 200 мг внутрь один раз в день, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг внутрь один раз в день.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 6 лет и с массой тела менее 17 кг не установлена.

Препарат САФЛЕОЛА ПРО показан к применению пациентам в возрасте от 6 лет и старше, с массой тела не менее 17 кг для лечения хронического гепатита С (ХГС).

• Гиперчувствительность к велпатасвиру, софосбувиру или к любому из вспомогательных веществ.
• Прием сильных индукторов Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]).

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или велпатасвира + софосбувира во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата САФЛЕОЛА ПРО в период беременности противопоказано.

Лактация

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат САФЛЕОЛА ПРО не следует применять в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии препарата САФЛЕОЛА ПРО на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию. Если рибавирин применяется совместно с препаратом САФЛЕОЛА ПРО, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению/ОХЛП рибавирина для дополнительной информации).

Лечение препаратом САФЛЕОЛА ПРО должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата САФЛЕОЛА ПРО для взрослых - это одна таблетка 100 мг + 400 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых, независимо от генотипа вируса гепатита С (ВГС)

^a Включает пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивом ВГС-инфекции после трансплантации печени.

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом САФЛЕОЛА ПРО см. инструкцию по медицинскому применению/ОХЛП рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.

Таблица 2. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом САФЛЕОЛА ПРО у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В том случае, если рибавирин применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥ 75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата/ОХЛП, содержащего рибавирин.

Прием препарата в случае возникновения рвоты

Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную дозу препарата САФЛЕОЛА ПРО. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную дозу препарата САФЛЕОЛА ПРО принимать не нужно.

Пропуск приема препарата

Если опоздание в приеме препарата САФЛЕОЛА ПРО составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата САФЛЕОЛА ПРО составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей дозы осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата САФЛЕОЛА ПРО.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы препарата САФЛЕОЛА ПРО для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата САФЛЕОЛА ПРО не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат САФЛЕОЛА ПРО можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы препарата САФЛЕОЛА ПРО не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы A, B или C по классификации ЧПТ). Безопасность и эффективность велпатасвира + софосбувира оценивалась у пациентов с циррозом печени класса B по классификации ЧПТ, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации ЧПТ.

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии велпатасвиром + софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель.

Дети

Рекомендуемая доза препарата САФЛЕОЛА ПРО для детей в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг определяется в соответствии с массой тела, как указано в Таблице 3.

Таблица 3. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для детей в возрасте от 6 лет до 18 лет и с массой тела не менее 17 кг, независимо от генотипа ВГС

Безопасность и эффективность препарата САФЛЕОЛА ПРО у детей младше 6 лет или c массой тела менее 17 кг на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для приема внутрь.

Препарат САФЛЕОЛА ПРО принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности велпатасвира + софосбувира был определен на основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3 у пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В клинических исследованиях нежелательных реакций на велпатасвир + софосбувир выявлено не было. В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Также после лечения противовирусными препаратами прямого действия наблюдались случаи реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема велпатасвира + софосбувира основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 5 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100),

редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 5. Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении велпатасвира + софосбувира

^а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, АВ или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие особые популяции

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности велпатасвира + софосбувира оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса B по классификации ЧПТ принимали велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель (n = 90), велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или велпатасвир + софосбувир в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих велпатасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением велпатасвира + софосбувира + рибавирина в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 % и 7 % пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15 % пациентов, принимавших велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность велпатасвира + софосбувира оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях велпатасвир + софосбувир с участием взрослых. Оценка безопасности применения велпатасвира + софосбувира у детей в возрасте от 6 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2 (исследование 1143), в котором принимало участие 175 пациентов, принимавших велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 23 51 35; +7 7172 78 98 90

Электронная почта: farm@dari.kz; pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 17 231 85 14; +375 17 354 53 53

Электронная почта: rceth@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Армения

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Телефон: +374 60 83 00 73; +374 10 20 05 05

Электронная почта: info@ampra.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: 0800 800 26 26; +996 312 21 92 86

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.dlsmi.kg.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности велпатасвира + софосбувира был определен на основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3 у пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В клинических исследованиях нежелательных реакций на велпатасвир + софосбувир выявлено не было. В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Также после лечения противовирусными препаратами прямого действия наблюдались случаи реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема велпатасвира + софосбувира основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 5 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100),

редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 5. Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении велпатасвира + софосбувира

^а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, АВ или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие особые популяции

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности велпатасвира + софосбувира оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса B по классификации ЧПТ принимали велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель (n = 90), велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или велпатасвир + софосбувир в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих велпатасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением велпатасвира + софосбувира + рибавирина в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 % и 7 % пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15 % пациентов, принимавших велпатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность велпатасвира + софосбувира оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях велпатасвир + софосбувир с участием взрослых. Оценка безопасности применения велпатасвира + софосбувира у детей в возрасте от 6 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2 (исследование 1143), в котором принимало участие 175 пациентов, принимавших велпатасвир + софосбувир в течение 12 недель.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 23 51 35; +7 7172 78 98 90

Электронная почта: farm@dari.kz; pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 17 231 85 14; +375 17 354 53 53

Электронная почта: rceth@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Армения

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Телефон: +374 60 83 00 73; +374 10 20 05 05

Электронная почта: info@ampra.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: 0800 800 26 26; +996 312 21 92 86

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.dlsmi.kg.

Поскольку препарат САФЛЕОЛА ПРО содержит велпатасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата САФЛЕОЛА ПРО на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата САФЛЕОЛА ПРО с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. Таблицу 4, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат САФЛЕОЛА ПРО

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина и/или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом САФЛЕОЛА ПРО противопоказано (см. раздел 4.3). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата САФЛЕОЛА ПРО. Совместное применение препарата САФЛЕОЛА ПРО с такими лекарственными препаратами не рекомендуется. Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом САФЛЕОЛА ПРО, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат САФЛЕОЛА ПРО может применяться совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и изоферментов CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом САФЛЕОЛА ПРО может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата САФЛЕОЛА ПРО и других лекарственных средств

В Таблице 4 представлен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (90 % доверительный интервал (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений – «↔», повысился – «↑», понизился – «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира как отдельных действующих веществ, либо же существуют предпосылки для взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между препаратом САФЛЕОЛА ПРО и другими лекарственными препаратами

^a Среднее соотношение (90 % ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации.

Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

^c Принимаемый в составе препарата САФЛЕОЛА ПРО.

^d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143 %.

^e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

^f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125 %.

^g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200 %

Препарат САФЛЕОЛА ПРО не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, АВ или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат САФЛЕОЛА ПРО только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата САФЛЕОЛА ПРО.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности АВ или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита С/вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность велпатасвира/софосбувира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением велпатасвира/софосбувира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A, и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение велпатасвиром + софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат САФЛЕОЛА ПРО можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны (см. разделы 5.1 и 5.2). При использовании препарата САФЛЕОЛА ПРО в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению/ОХЛП рибавирина.

Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата САФЛЕОЛА ПРО. Совместное применение препарата САФЛЕОЛА ПРО с такими препаратами не рекомендуется.

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Препарат САФЛЕОЛА ПРО увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения велпатасвира + софосбувира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом велпатасвира + софосбувира и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат САФЛЕОЛА ПРО совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов/ОХЛП, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и, при необходимости, корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность велпатасвира + софосбувира не оценивались у пациентов с циррозом класса С по классификации ЧПТ.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность велпатасвира + софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. При принятии решения относительно лечения с применением препарата САФЛЕОЛА ПРО согласно рекомендуемому дозированию, следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть, по сути, "не содержит натрия".

Данные доклинической безопасности

Софосбувир

Экспозиция софосбувира в исследовании на грызунах не определялась, вероятно, из-за высокой активности эстеразы, и вместо нее использовалась экспозиция основного метаболита GS-331007 для определения предела экспозиции.

Софосбувир не проявлял признаков генотоксичности в ряде in vitro или in vivo исследований, включая бактериологический анализ на мутагенность, анализ хромосомных аберраций с использованием человеческих лимфоцитов периферической крови и микроядерные анализы у мышей in vivo. В исследованиях токсического воздействия софосбувира на развитие плода у крыс и кроликов тератогенных эффектов не наблюдалось. Софосбувир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах развития.

Софосбувир не демонстрировал признаков канцерогенности в 2-летних исследованиях на мышах и крысах при экспозиции метаболита GS-331007 до 15 и 9 раз соответственно выше, чем экспозиция у человека.

Велпатасвир

Велпатасвир не проявлял признаков генотоксичности в ряде in vitro или in vivo исследований, включая бактериологический анализ на мутагенность, анализ хромосомных аберраций с использованием человеческих лимфоцитов периферической крови и микроядерные анализы у крыс in vivo.

Велпатасвир не демонстрировал признаков канцерогенности в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 и в 2-летнем исследовании на крысах при экспозиции не менее, чем в 50 и 5 раз соответственно выше экспозиции у человека.

Велпатасвир не оказывал никаких нежелательных эффектов на способность к спариванию и фертильность. В исследованиях токсического воздействия велпатасвира на развитие плода у мышей и крыс при экспозиции AUC приблизительно в 31 и 6 раз соответственно выше, чем экспозиция у человека в рекомендованных клинических дозах, тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако, возможный тератогенный эффект был отмечен у кроликов, у которых наблюдалось увеличение общих висцеральных пороков развития при экспозиции AUC у животных в 0,7 раза больше по сравнению с экспозицией у человека в рекомендованных клинических дозах. Релевантность этих заключений у человека не известна. Велпатасвир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах развития у крыс при экспозиции AUC, примерно в 5 раз превышающей экспозицию у человека в рекомендованных клинических дозах.

Несовместимость

Неприменимо.

Препарат САФЛЕОЛА ПРО не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ или пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 28 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля . Допускается вкладывать в банку вату медицинскую гигроскопическую.

Одну банку или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Особые требования отсутствуют.

3 года.