Ривароксабан ПСК (Rivaroxaban PSK)

Действующее вещество: ривароксабан.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

• Микроцелак 100
• Кроскармеллоза натрия
• Лактоза безводная
• Магния стеарат
• Натрия лаурилсульфат

Пленочная оболочка:

• Гипромеллоза
• Титана диоксид Е171
• Макрогол
• Железа оксид желтый Е172.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На изломе цвет таблеток белый или почти белый.

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin), примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха (см. раздел 5.2.).

Клиническая эффективность и безопасность

ОКС

Клиническая программа ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с недавним ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия). В ключевом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15 526 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2,5 мг перорально два раза в день, 5 мг перорально два раза в день или плацебо два раза в день, в комбинации с монотерапией АСК или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК и тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин)).

Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет должны были иметь либо сахарный диабет, либо перенесенный ранее инфаркт миокарда. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а максимальный срок лечения достигал почти 3 года. 93,2% пациентов получали лечение АСК одновременно с тиенопиридином и 6,8% только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% - тиклопидин и 0,3% - прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана минимум через 24 часа и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после поступления в больницу, но как можно скорее после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации) и когда парентеральная антикоагулянтная терапия обычно прекращается.

Как режим 2,5 мг ривароксабана два раза в день, так и 5 мг ривароксабана два раза в день были эффективны в дальнейшем снижении частоты сердечно-сосудистых событий на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. При приеме 2,5 мг два раза в день снижалась смертность, и было доказано, что при более низкой дозе риск кровотечений ниже, поэтому рекомендуется назначать ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день совместно с монотерапией АСК или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК и клопидогрел или тиклопидин) для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после ОКС с повышенными сердечными биомаркерами.

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт. Преимущество терапии, обусловленное снижением смерти вследствие сердечно-сосудистых событий и инфаркта миокарда, проявлялось рано и сохранялось в течение всего периода лечения (см. таблицу 4 и рисунок 1). Также была значительно снижена первая вторичная конечная точка, включающая смерть от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт. Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. таблицу 4). Частота основной конечной точки безопасности (не связанных с аортокоронарным шунтированием (АКШ) больших кровотечений по шкале TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (см. таблицу 6). Однако частота смертельных кровотечений, артериальной гипотензии, требующей лечения внутривенными инотропными средствами, и хирургического вмешательства при продолжающемся кровотечении была одинаковой для ривароксабана и плацебо.

В таблице 5 представлены результаты эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты безопасности в подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами безопасности.

Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или СК-MB) и без предшествующего инсульта/ТИА составляли 80% исследуемой популяции. Результаты этой популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.

Таблица 4. Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

^а) измененный подход обработки набора анализов (подход с обработкой полного набора анализов при тромбозе стента)

^b) по сравнению с плацебо; логарифмическое значение р-значения

* статистически превосходящий

** номинально значимый

Таблица 5. Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ

^а) измененный подход обработки набора анализов (подход с обработкой полного набора анализов при тромбозе стента)

^b) по сравнению с плацебо; логарифмическое значение р-значения

** номинально значимый

Таблица 6. Результаты безопасности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI51

^а) популяция безопасности, получающая терапию

^b) по сравнению с плацебо; логарифмическое значение р-значения

* статистически превосходящий

Рисунок 1. Время до первого наступления первичной конечной точки эффективности (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт)

Количество пациентов из группы риска

ИБС/ЗПА

Исследование III фазы COMPASS (27395 пациентов, 78,0% мужчин, 22,0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики неблагоприятных событий, включающих смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, у пациентов с ИБС или симптомным ЗПА с высоким риском ишемических событий. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 23 месяца и максимум 3,9 года.

Пациенты, не нуждавшиеся в постоянном лечении ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы на прием пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на прием ривароксабана 2,5 мг два раза в день/АСК 100 мг один раз в день, ривароксабана 5 мг два раза в день или только АСК 100 мг один раз в день и соответствующие им плацебо.

У пациентов с ИБС была многососудистая ИБС и/или предшествующий инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте < 65 лет требовалось наличие атеросклероза, поражающего по крайней мере два сосудистых русла, или по крайней мере два дополнительных сердечно­-сосудистых фактора риска.

Пациенты с ЗПА ранее перенесли такие вмешательства, как шунтирование или чрескожная транслюминальная ангиопластика, или ампутацию конечности или стопы по поводу заболевания артериальных сосудов или имели перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления лодыжки/руки < 0,90 и/или значительный стеноз периферических артерий, или предшествующую реваскуляризацию сонной артерии, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50%.

В исследование не включались пациенты, которым была необходима двойная антитромбоцитарная или другая антитромбоцитарная терапия, не связанная с АСК, или прием пероральных антикоагулянтов, а также пациенты с высоким риском кровотечения, сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30% или III или IV классом по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, любым ишемическим нелакунарным инсультом в течение 1 месяца или любым геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день превосходил АСК в дозе 100 мг в отношении снижения первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт (см. таблицу 7 и рисунок 2).

У пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день, наблюдалось значительное увеличение событий первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию АСК в дозе 100 мг (см. таблицу 8).

По первичной конечной точке эффективности наблюдаемое преимущество ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день по сравнению с АСК 100 мг один раз в день составило ОР = 0,89 (95% ДИ 0,7-1,1) у пациентов ≥ 75 лет (частота встречаемости: 6,3% против 7,0%) и ОР = 0,70 (95% ДИ 0,6-0,8) у пациентов < 75 лет (3,6% против 5,0%). Частота больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH составила ОР = 2,12 (95% ДИ 1,5-3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2% против 2,5%) и ОР = 1,53 (95% ДИ 1,2-1,9) у пациентов < 75 лет (2,6% против 1,7%).

Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в день в дополнение к изучаемому антитромботическому препарату пациентами, не имеющими клинической необходимости в ингибиторе протонной помпы, не показало никакой пользы в предотвращении осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (т.е. сочетание кровотечений из верхних отделов ЖКТ, изъязвлений верхних отделов ЖКТ, обструкции или перфорации верхних отделов ЖКТ); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ составила 0,39 на 100 пациенто-лет в группе, получавшей пантопразол в дозе 40 мг один раз в день, и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе, получавшей плацебо один раз в день.

Таблица 7. Результаты эффективности из исследования III фазы СОМРА

^а) анализ популяции по назначенному лечению, первичный анализ

^b) по сравнению с АСК 100 мг; логарифмическое значение р-значения

* Снижение первичной конечной точки эффективности было статистически значимо выше.

ДИ: доверительный интервал; КМ%: оценки совокупного риска заболеваемости по Каплану-Мейеру, рассчитанные на 900 дней.

Таблица 8. Результаты безопасности из исследование III фазы COMPASS

^а) анализ популяции по намерению лечить, первичный анализ

^b) по сравнению с АСК 100 мг; логарифмическое значение р-значения

* Снижение первичной конечной точки эффективности было статистически значимо выше.

ДИ: доверительный интервал; Кум. риск: Кумулятивный риск заболеваемости (оценки Каплана-Мейера) через 30 месяцев; ISTH: Международное общество по тромбозу и гемостазу.

Рисунок 2. Время до первого наступления первичной конечной точки эффективности (инсульт, инфаркт миокарда, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) в исследовании COMPASS.

Дни с момента рандомизации

Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПА

В ключевом двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) из-за симптомного ЗПА были рандомизированы случайным образом в соотношении 1:1 в одну из двух групп антитромботического лечения: ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день или АСК 100 мг один раз в день.

Пациентам было разрешено дополнительно получать стандартную дозу клопидогрела один раз в день в течение срока до 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА.

Были включены пациенты в возрасте ≥ 50 лет с документально подтвержденным умеренным или тяжелым симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей, подтвержденным всем из перечисленного: клинически (т.е. функциональными ограничениями), анатомически (т.е. визуализацией, подтверждающей наличие ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤ 0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤ 0,60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤ 0,85 или ППИ ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Были исключены пациенты, нуждавшиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение более 6 месяцев или в любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, отличной от АСК и клопидогрела, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или ТИА в анамнезе, или пациенты с рСКФ < 15 мл/мин.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный срок наблюдения - 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 67 лет, а 17% пациентов были старше 75 лет. Среднее время от процедуры индексной реваскуляризации до начала исследуемого лечения в общей популяции составило 5 дней (6 дней после хирургической и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом, 53,0% пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелом средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение может быть начато как можно скорее, но не позднее, чем через 10 дней после успешной надлежащей процедуры реваскуляризации и обеспечения гемостаза.

Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день был эффективнее в снижении первичной комбинированной конечной точки, включающей инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, острую ишемию конечности и большую ампутацию сосудистой этиологии по сравнению с приемом только АСК (см. таблицу 9). Первичная конечная точка безопасности по большим кровотечениям по шкале TIMI была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа смертельных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 10). Вторичные конечные точки эффективности были протестированы в заранее определенном иерархическом порядке (см. таблицу 9).

Таблица 9. Результаты эффективности из исследования III фазы VOYAGER PAD

^a) анализ популяции пациентов по намерению лечить, первичный анализ; установлено Независимым комитетом по вынесению клинических решений (Independent Clinical Adjudication Committee, ICAC)

^b) совокупность инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и смерть по неизвестной причине), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии

^c) при анализе учитывается только первое появление события конечной точки в пределах объема данных от субъекта

^d) ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры, и применении клопидогрела с лечением в качестве единственной коварианты.

^e) Одностороннее p-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с учетом лечения в качестве фактора.

^f) острая ишемия конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее лечебного вмешательства (например, тромболизиса, тромбэктомии или срочной реваскуляризации), и приводящее к госпитализации

* Снижение эффективности было статистически значимо выше.

ДИ: доверительный интервал

Таблица 10. Результаты безопасности из исследования III фазы VOYAGER PAD

^а) Анализ популяции по безопасности (все рандомизированные субъекты, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата)

^b) n = количество субъектов с событиями, N = количество субъектов из группы риска, % = 100 * n/N, n/100 пац-лет = соотношение числа субъектов с инцидентными событиями / кумулятивное время подвергания риску

^c) ОР (95% ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры, и применении клопидогрела с лечением в качестве единственной коварианты.

^d) Двустороннее p-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с учетом лечения в качестве фактора.

ИБС с сердечной недостаточностью

В исследование COMMANDER HF были включены 5022 пациента с сердечной недостаточностью и установленной ИБС после госпитализации по поводу декомпенсированной сердечной недостаточности, которые были рандомизированы случайным образом в одну из двух групп лечения: ривароксабан 2,5 мг два раза в день (N = 2507) или плацебо (N = 2515), соответственно. Общая медиана продолжительности лечения в исследовании составила 504 дня.

Пациенты должны были иметь симптоматическую сердечную недостаточность в течение не менее 3 месяцев и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40% в течение одного года с момента включения. Исходно медиана фракции выброса составляла 34% (IQR: 28­38%), и 53% участников относились к III или IV классу согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

Первичный анализ эффективности (т. е. совокупность показателей смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта) не выявил статистически значимой разницы между группой, получавшей ривароксабан 2,5 мг два раза в день, и группой плацебо с ОР = 0,94 (95% ДИ 0,84-1,05), р = 0,270. Что касается смертности от всех причин, то между ривароксабаном и плацебо не было различий в количестве событий (частота событий на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63 (ОР: 0,98; 95% ДИ: 0,87-1,10; р = 0,743). Частота развития инфаркта миокарда на 100 пациенто-лет (ривароксабан по сравнению с плацебо) составила 2,08 против 2,52 (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,63-1,08; р = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет составила 1,08 против 1,62 (ОР: 0,66; 95% ДИ: 0,47-0,95; р = 0,023). Основная конечная точка безопасности (т.е. сочетание смертельного кровотечения или кровотечения в критическую область с потенциальной постоянной потерей трудоспособности) наблюдалась у 18 (0,7%) пациентов в группе ривароксабана 2,5 мг два раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо, соответственно (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43-1,49; р = 0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое увеличение частоты больших кровотечений по критериям ISTH по сравнению с плацебо (частота событий на 100 пациенто-лет: 2,04 против 1,21, ОР 1,68; 95% ДИ: 1,18-2,39; р = 0,003).

У пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени эффекты лечения в подгруппе исследования COMPASS были схожими с эффектами лечения всей исследуемой популяции (см. пункт «ИБС/ЗПА»).

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I).

После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Абсорбция

Ривароксабан быстро всасывается; С_mах достигается через 2-4 часа после приема таблетки. При приеме ривароксабана внутрь в виде таблеток в дозировке 2,5 мг и 10 мг препарат всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100%) независимо от приема пищи.

Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг не влияет на AUC и С_mах ривароксабана. Таблетки ривароксабана в дозировке 2,5 мг и 10 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы. Это более выражено при приеме натощак, чем при приеме во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью в диапазоне (вариационный коэффициент) от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и С_mах на 29% и 56% соответственно наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки по сравнению с приемом целой таблетки.

Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и С_mах) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин.

Объем распределения - умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме человека, основные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом.

Период полувыведения после внутривенного введения дозы 1 мг составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Особые группы пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза).

У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2,6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; увеличение ПВ в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел 4.3.).

Нарушение функции почек

Увеличение экспозиции ривароксабана коррелировало со снижением функции почек, что оценивалось по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30­49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось соответственно в 1,5, 1,9 и 2,0 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ривароксабан ПСК у пациентов с КлКр < 15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КлКр < 15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин (см. раздел 4.4.).

Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высокой связанностью с белками плазмы.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов с ОКС, получающих ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики атеротромботических событий в комбинации с АСК, геометрическое среднее концентраций (90% предиктивный интервал) через 2-4 часа и примерно через 12 часов после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 47 (13-123) мкг/л и 9,2 (4,4-18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

При приеме ривароксабана в широком диапазоне доз (5-30 мг два раза в сутки) оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ и результат HepTest). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Для ПВ модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin исходное значение ПВ составило около 13 сек с наклоном линии около 3-4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям ОКС и ИБС / ЗПА не установлены.

Препарат Ривароксабан ПСК показан к применению у взрослых:

• профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином;
• профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с АСК.

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения. Например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга.
• Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел 4.2.) или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5.).
• Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) (см. раздел 4.4.).
• Применение в сочетании с АСК у пациентов с ИБС или ЗПА, ранее перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также в течение первого месяца после любого инсульта (см. раздел 4.4.).
• Заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел 5.2.).
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные у животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и способности ривароксабана проникать через плаценту препарат Ривароксабан ПСК противопоказан при беременности (см. раздел 4.3.).

Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ривароксабан ПСК противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел 4.3.). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении терапии.

Специфичных исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.

Режим дозирования

Рекомендованная доза составляет 2,5 мг два раза в день.

ОКС

Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата Ривароксабан ПСК 2,5 мг два раза в день, также необходимо принимать суточную дозу АСК 75-100 мг или суточную дозу АСК 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг, или стандартной суточной дозой тиклопидина.

Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения.

Решение о продлении лечения свыше 12 месяцев должно быть принято индивидуально для каждого пациента, поскольку опыт применения препарата вплоть до 24 месяцев ограничен. Лечение препаратом Ривароксабан ПСК 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ривароксабан ПСК следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ривароксабан ПСК 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

ИБС или ЗПА

Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата Ривароксабан ПСК 2,5 мг два раза в день, также необходимо принимать суточную дозу АСК 75-100 мг.

Пациентам после успешной процедуры реваскуляризации нижних конечностей (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) вследствие симптомного ЗПА следует начинать лечение только после достижения гемостаза.

Длительность лечения должна определяться индивидуально для каждого пациента на основании регулярных оценок. Необходимо взвешивать риск возникновения тромботических событий по сравнению с риском кровотечения.

ОКС, ИБС или ЗПА

Прием одновременно с антитромбоцитарной терапией

У пациентов с острым тромботическим событием или вмешательством на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ривароксабан ПСК 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического события или вмешательства, а также схемы антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность ривароксабана при приеме два раза в день в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов:

• недавно перенесших ОКС, в комбинации с АСК и клопидогрелом/тиклопидином (см. раздел 4.1.), и
• после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА, в комбинации с АСК и, если применимо, краткосрочным применением клопидогрела (см. раздел 4.4.).

Пропущенная доза

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ривароксабан ПСК в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан ПСК

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан ПСК значения международного нормализованного отношения (МНО) могут быть ошибочно завышенными после приема препарата Ривароксабан ПСК. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан ПСК и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел 4.5.).

Переход с препарата Ривароксабан ПСК на АВК

Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ривароксабан ПСК на терапию АВК. Необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан ПСК может способствовать повышению МНО.

Пациентам, переходящим с препарата Ривароксабан ПСК на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата Ривароксабан ПСК и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан ПСК.

После прекращения применения препарата Ривароксабан ПСК значение МНО может быть достоверно определено не ранее, чем через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы 4.5. и 5.2.).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан ПСК

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начинать применение препарата Ривароксабан ПСК за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан ПСК на парентеральные антикоагулянты

Следует ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ривароксабан ПСК.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КлКр) 15-29 мл/мин). Вследствие этого для этой категории пациентов препарат Ривароксабан ПСК следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендовано у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. разделы 4.4. и 5.2.).

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49 мл/мин) степени тяжести не требуется коррекции дозы (см. раздел 5.2.).

Нарушение функции печени

Препарат Ривароксабан ПСК противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы 4.3. и 5.2.).

Пожилой возраст

Коррекция дозы не требуется (см. разделы 4.4. и 5.2.). Риск кровотечения увеличивается с повышением возраста (см. раздел 4.4.).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. разделы 4.4. и 5.2.).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Ривароксабан ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим препарат Ривароксабан ПСК, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи (см. разделы 4.5 и 5.2).

Измельчение таблеток

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан ПСК может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом.

Измельченная таблетка также может быть введена через желудочный зонд (см. разделы 5.2. и 6.6.).

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введены через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения таблетки 2,5 мг не требуется незамедлительный прием энтерального питания.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. Таблицу 1).

Суммарно 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы принимали ривароксабан.

Таблица 1. Число пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

**Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел 4.4 и ниже «Описание отдельных нежелательных реакций») (Таблица 2). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%)

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и оцениваются.

** В исследовании COMPASS частота встречаемости анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.

*** При сборе данных о нежелательных явлениях применялся выборочный подход.

^# Из исследования VOYAGER PAD.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных у детей и взрослых при применении ривароксабана, приведена в таблице 3 ниже с разделением по системно-­органным классам (MedDRA) и по частоте.

Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно - исходя из имеющихся данных частоту определить невозможно.

Таблица 3. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у педиатрических пациентов в двух клинических исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

^А: наблюдалось при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

^В: наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.

^С: наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)).

* Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

22003 7, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон отдела фармаконадзора: + 375 (17) 242 00 29

Факс:+ 375 (17) 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Сайт: http://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

010000, район Байконыр, г. Астана, ул. А. Иманова, д. 13, БЦ «Нурсаулет 2»

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: +996 (312) 21-92-86

Электронная почта: dlsmi@pharm.kg

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am