Ритонавир (Ritonavir)

1 капсула содержит:

активное вещество: Ритонавир 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 77 мг, лактозы моногидрат 50 мг, тальк 5 мг, магния стеарат 3 мг.

Состав твердых желатиновых капсул: желатин 83,0958%, вода очищенная 14,500%, натрия лаурилсульфат 0,150%, бронопол 0,100%, повидон 0,100%, метилпарагидроксибензоат (нипагин) 0,075 %, пропилпарагидроксибензоат (нипазол) 0,025%, титана диоксид 1,7500%, краситель солнечный закат желтый 0,2042%.

Твердые желатиновые капсулы № 2, желтого цвета, содержимое капсул - белый кристаллический порошок.

Механизм действия

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Противовирусная активность in vitro

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях.

Концентрация препарата, которая ингибирует 50% и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ. Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ.

В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.

Резиcтентность

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин / фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин / треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.

Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным препаратам

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

При однократном приеме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг*ч/мл соответственно, максимальная концентрация (С_mах) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы; при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и С_mах. Время достижения максимальной концентрации (Т_mах) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам. Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы 100 мг в капсулах примерно составляют: 121,7±53,8 мкг*ч/мл.

При назначении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности капсул ритонавира. При назначении однократной дозы ритонавира 100 мг одновременно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 31% калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52% калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и С_mах ритонавира в среднем на 20-23%.

При многократном приеме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Равновесная концентрация в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (С_mах) и остаточная концентрация в плазме (C_trough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии кажущийся клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.

Клинически значимой разницы AUC и С_mах у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Кажущийся объем распределения ритонавира составляет около 0,41 ±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99 %. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86%).

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 мг/м² до 400 мг/м² два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м² до 400 мг/м² два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м²) два раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

- Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- панкреатит;

- детский возраст до 3-х лет;

- одновременный прием следующих препаратов - алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, нимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), аванафил, сальметерол, блонансерин, фузидиевая кислота.

- одновременное применение ритонавира, саквинавира и рифампицина.

- Гепатит;

- другие сопутствующие заболевания печени;

- повышение активности "печеночных" ферментов;

- умеренная печеночная недостаточность;

- больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);

- одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Противопоказания), тадалафилом и варденафилом;

- одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид; см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение препарата во время беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Внутрь во время еды.

При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует, в том числе, руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз.

Взрослые:

По 600 мг (6 капсул) два раза в день, проглатывать целиком.

Постепенное увеличение дозы препарата в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза составляет не менее, чем по 300 мг два раза в день в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы - на 100 мг 2 раза в день) до достижения дозы 600 мг 2 раза в день в течение периода, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение препаратом в дозе по 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП):

Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрестная резистентность. Следует предусмотреть применение комбинации двух ИП с наименьшей перекрестной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем эти факторы должны быть учтены.

Взрослые:

Ампренавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром но 100 мг два раза в день;

Атазанавир 300 мг один раз в день с ритонавиром 100 мг один раз в день;

Фосампренавир по 700 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день;

Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг (комбинированная форма) два раза в день;

Саквинавир по 1000 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день;

Дарунавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день.

Дети (3 года и старше)

Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами. Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350-400 мг/м² поверхности тела 2 раза в день, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в день. Начальная доза составляет 250 мг/м“ поверхности тела, ее следует увеличивать с интервалом 2-3 дня на 50 мг/м² поверхности тела 2 раза в день. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными эффектами, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √([Poст (см) х Вес(кг)]/3600)

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз, в том числе информацию о побочных явлениях.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными формами флутиказона пропионата или будесонида.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек.

Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Взрослые

Наиболее часто у взрослых пациентов, принимавших ритонавир в виде монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами, наблюдались желудочно- кишечные расстройства (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе), неврологические расстройства (включая парестезии, в том числе парестезии слизистой оболочки полости рта); а также слабость или астения.

Дети

Побочные явления у детей сходны с побочными явлениями у взрослых пациентов.

Побочные явления, как минимум умеренной степени выраженности, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена, приведены ниже с классификацией по системам организма.

Со стороны органов кроветворения: острый миелобластный лейкоз, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, миелопролиферативные нарушения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая крапивницу и отек лица.

Со стороны эндокринной системы: надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: альбуминурия, непереносимость алкоголя, авитаминоз, увеличение концентрации азота мочевины крови, обезвоживание, отеки, в том числе периферические, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, ксантоматоз, дегидратация, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения походки, ажитация, амнезия, тревожность, афазия, атаксия, парестезия, в том числе циркуморальная и периферическая, кома, спутанность сознания, судороги, деменция, деперсонализация, депрессия, диплопия, головокружение, эмоциональная лабильность, эйфория, большой эпилептический припадок, галлюцинации, гиперэстезия, гиперкинезия, гипоэстезия, нарушение координации, бессонница, снижение либидо, маниакальные реакции, нервозность, невралгия, нейропатия, в том числе периферическая и периферическая сенсорная, паралич, нейропатическая боль, личностное расстройство, сонливость, нарушение речи, оглушенное состояние, субдуральная гематома, нарушения мышления, тремор, вестибулярное головокружение, вестибулярные нарушения, головная боль, мигрень, обморок.

Со стороны органов чувств: дисгевзия. аномальная электроокулограмма, аномальная электроретинограмма, искажение зрительного восприятия, амблиопия / нечеткость зрения, блефарит, конъюктивит, боль в ушах, боль в глазах, нарушения слуха, повышенное выделение ушной серы, ирит, нарушение восприятия запаха, фотофобия, агевзия, тиннит, увеит, нарушения поля зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: церебральная ишемия, тромбоз вен головного мозга, повышение артериального давления, снижение артериального давления, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, флебит, ортостатическая гипотензия, тахикардия, вазодилатация, вазоспазм.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, одышка, носовое кровотечение, икота, гиповентиляция, кашель, интерстициальная пневмония, отек гортани, фарингит, ринит, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: аномальный стул, анорексия, геморрагический понос, хейлит, холестатическая желтуха, колит, в том числе язвенный и псевдомембранозный, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, отрыжка, язва пищевода, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, кровотечение из ЖКТ, гингивит, печеночная кома, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, непроходимость кишечника, поражение печени, местное раздражение глотки, мелена, язвы полости рта, тошнота, панкреатит, ректальное кровотечение, сиаладенит, стоматит, болезненные позывы на испражнение и мочеиспускание, жажда, отек языка, рвота, вздутие живота.

Со стороны кожных покровов: акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, фолликулит, грибковый дерматит, фурункулез, контагиозный моллюск, онихомикоз, псориаз, сыпь, в том числе пустулезная, макулопапулезная и везикулобуллезная, зуд, себорея, обесцвечивание кожи, гипертрофия кожи, кожная меланома, потливость, экхимоз, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, артроз, боль в костях, парез экстраокулярных мышц, спазмы мышц, в том числе мышцы ног, мышечная слабость, миалгия, миозит, мышечные подергивания, ригидность мышц шеи.

Со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, цистит, дизурия, гематурия, эректильная дисфункция, камни в почках, почечная недостаточность, боль в почках, меноррагия, никтурия, полиурия, уретрит, учащенное мочеиспускание, инфекция мочевыводящего тракта, вагинит, задержка мочеиспускания, боль в почках.

Прочие: боль в области живота, астения, боль в спине, кахексия, боль в области груди, озноб, боль в области лица, гриппоподобный синдром, гипотермия, недомогание, боль в шее, тазовая боль, реакции фоточувствительности, боль в загрудинной области, боль в молочных железах.

Изменения лабораторных показателей:

- повышение/понижение концентрации в крови: глюкозы, натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния, неорганического фосфора, альбумина, гемоглобина, а также повышение/понижение числа лейкоцитов, числа нейтрофилов;

- повышение концентрации в крови: креатинина, азота мочевины крови, мочевой кислоты, общего билирубина, холестерина, триглицеридов;

- повышение активности в крови щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма глюгамилтрансферазы (ГГТ), амилазы, креатинфосфокиназы (КФК), повышение числа эозинофилов, протромбинового времени, частичного активированного тромбопластинового времени;

- уменьшение концентрации гематокрита и эритроцитов в крови, а также уменьшение числа тромбоцитов.

Изменение лабораторных показателей у детей:

Лабораторные показатели 3-4 степени наблюдались у > 3% детей, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%), повышение активности амилазы (7%), тромбоцитопения (5%), анемия (4%) и повышение активности ACT (3%).

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены. Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались появления парестезии, которая исчезла после снижения дозы. Было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира.

Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.

Лечение

Специфический антидот для ритонавира отсутствует. Лечение передозировки ритонавиром должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля. Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно, не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию о возможном лекарственном взаимодействии, содержащуюся в инструкциях но применению соответствующих ингибиторов протеаз.

При одновременном применении препаратов, которые увеличивают активность CYP3A (например, фенобарбитала, карбамазепина, дексаметазона, фенитоина, рифампицина и рифабутина), ожидается увеличение клиренса ритонавира и снижение его плазменных концентраций.

Табакокурение ассоциируется со снижением AUC ритонавира на 18%.

Ритонавир характеризуется высокой аффинностью к некоторым изоферментам цитохрома Р450 (СУР). В порядке уменьшения аффинности ритонавира эти ферменты можно расположить следующим образом: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Имеются доказательства того, что ритонавир может индуцировать активность глюкуронозилтрансферазы, изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19; таким образом, снижение плазменных концентраций одновременно назначаемых препаратов и потеря терапевтических эффектов в процессе использования ритонавира могут обуславливать необходимость изменения дозы этих препаратов. Одновременное применение ритонавира и препаратов, которые метаболизируется преимущественно при участии CYP3A, может приводить к увеличению плазменных концентраций другого препарата, что может сопровождаться усилением и увеличением продолжительности его терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении таких препаратов с ритонавиром требуется тщательный контроль терапевтических и побочных эффектов. При одновременном применении препаратов, которые интенсивно метаболизируется при участии CYP3A, может потребоваться снижение их дозы. При одновременном применении ритонавира и дизопирамида, мексилетина, нефазодона и флуоксетина были выявлены кардиологические и неврологические побочные явления.

Алпразолам

Одновременное применение алпразолама и ритонавира приводит к статистически значимому снижению средних значений С_mах алпразолама (снижение на 16%), но не к статистически значимому снижению средних значений AUC (на 12%). Аналогичным образом, статистически достоверное влияние было выявлено на кривую седативного эффекта, но не на выраженность седации.

Ампренавир

Согласно литературным источникам, при одновременном назначении с ритонавиром, возможно повышение концентрации ингибитора протеазы ВИЧ-ампренавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и ритонавира наблюдалось увеличение С_mах и AUC бозентана. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Бупропион

Бупропион в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2B6. При одновременном применении бупропиона и при повторном применении доз ритонавира ожидается снижение концентраций бупропиона.

Буспирон

Буспирон в основном метаболизируется при участии CYP3A4. При одновременном применении буспирона и препаратов, ингибирующих CYP3A, таких как ритонавир, ожидается значительное увеличение концентраций буспирона. При одновременном назначении с ритонавиром требуется снижение дозы или применение более низкой дозы буспирона.

Кларитромицин

Одновременное назначение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов сопровождается выраженным ингибированием метаболизма кларитромицина. При одновременном назначении с ритонавиром С_mах кларитромицина увеличивается на 31%, C_min - на 182%, AUC - на 77%. Было выявлено практически полное ингибирование образования 14-[R]-гидроксикларитромицина. В связи с наличием у кларитромицина широкого терапевтического диапазона у пациентов с нормальной функцией почек снижения дозы не требуется. Однако у пациентов с почечной недостаточностью следует провести коррекцию дозы следующим образом: у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин прием кларитромицина противопоказан. Кларитромицин не следует назначать одновременно с ритонавиром в дозах, превышающих 1000 мг/сут.

Колхицин

При одновременном применении колхицина в сочетании с ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозы колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Делавирдин

Делавирдин является ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии CYP3A. При одновременном назначении используемых в клинической практике доз делавирдина 400 мг три раза в день и ритонавира в дозе 600 мг два раза в день (n=12 ВИЧ-инфицированных пациентов) сообщалось об увеличении равновесных значений С_mах и AUC примерно на 50% и значения С_min примерно на 75%. На основании сравнения данных был сделан вывод о том, что фармакокинетика делавирдина под влиянием ритонавира не изменяется. При одновременном назначении с делавирдином необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира.

Дезипрамин

При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и однократной дозы дезипрамина 100 мг происходит увеличение AUC дезипрамина в среднем на 145%. У пациентов, получающих данную комбинацию препаратов, необходимо рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы дезипрамина.

Диданозин

В фармакокинетическом исследовании было показано, что при одновременном применении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов и диданозина дозе 200 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений С_max и AUC диданозина на 16% и 13% соответственно. При этом влияние на фармакокинетику ритонавира было незначительным или отсутствовало. Изменения дозы диданозина при одновременном применении с ритонавиром не требуется; однако интервал между приемами доз этих двух препаратов должен составлять минимум 2,5 часа для того, чтобы избежать их фармацевтической несовместимости.

Дигоксин

Одновременное применение ритонавира (300 мг 2 раза в день) и дигоксина приводит к значимому увеличению уровней дигоксина. При одновременном назначении ритонавира и дигоксина необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль сывороточных концентраций дигоксина.

Эфавиренз

У здоровых добровольцев, получающих 500 мг ритонавира два раза в день и эфавиренз в дозе 600 мг один раз в день, равновесные значения AUC эфавиренза увеличивались на 21%. Одновременно наблюдалось увеличение AUC ритонавира на 17%

Фентанил

Так как ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные явления (включая угнетение дыхания).

Фузидиевая кислота

При одновременном применении ингибиторов вирусных протеаз, включая ритонавир, и фузидиевую кислоту, ожидается увеличение уровня фузидиевой кислоты, а также увеличение плазменных концентраций ингибиторов протеазы ВИЧ.

Одновременное применение ритонавира и фузидиевой кислоты противопоказано.

Препараты Зверобоя продырявленного

Пациентам, принимающим ритонавир противопоказано одновременно использовать препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), так как при этом возможно снижение плазменных концентраций ритонавира. Этот эффект предположительно связан с индукцией изофермента CYP3A4 и может приводить к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к ритонавиру.

Индинавир

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, который осуществляется изоферментом CYP3A. У здоровых лиц при назначении ритонавира в дозе от 200 до 400 мг два раза в день одновременно с однократной дозой индинавира от 400 до 600 мг наблюдалось увеличение AUC индинавира от 185 до 475%, С_mах - от 21% до 110% и С_min - в 11-33 раза по сравнению с этими же значениями, зафиксированными при назначении индинавира в дозе от 400 мг до 600 мг в форме монотерапии. При одновременном применении 400 мг ритонавира и 400 мг индинавира два раза в день во время приема пищи были получены сходные значения AUC, выявлено увеличение значений C_min в 4 раза и снижение значений С_mах от 50% до 60% по сравнению с аналогичными показателями, полученными при назначении индинавира в дозе 800 мг три раза в день натощак. Одновременное применение ритонавира и индинавира приводит к увеличению сывороточных концентраций индинавира. Данные об эффективности и безопасности данной комбинации препаратов у пациентов ограничены. При применении индинавира в дозах от 800 мг два раза в день в сочетании с ритонавиром может увеличиваться риск нефролитиаза. Рекомендуется адекватная гидратация и контроль за этими пациентами.

Кетоконазол

При одновременном применении ритонавира (500 мг каждые 12 часов) и кетоконазола (200 мг в день) наблюдается увеличение средних значений AUС₂₄ и С_mах кетоконазола на 244% и 55% соответственно. Средние значения времени полужизни кетоконазола увеличиваются с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUС₂₄ и С_mах ритонавира увеличиваются на 18% и 10% соответственно. Коррекции дозы ритонавира не требуется; однако кетоконазол в дозе 200 мг/сут и выше следует использовать в комбинации с ритонавиром с осторожностью и, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола.

Маравирок

Одновременное применение маравирока с ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с ритонавиром дозировка маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Нелфинавир

Взаимодействия между ритонавиром и нелфинавиром вероятно связаны как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. При одновременном применении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день наблюдается статистически значимое увеличение концентраций М8 (основного активного метаболита нелфинавира) и небольшое увеличение концентраций нелфинавира. В исследовании с участием 10 пациентов при назначении нелфинавира в дозе 750 мг и ритонавира в дозе 400 мг два раза в день были получены несколько более высокие значения AUC (160%), С_mах (121%) и С_min (123%) нелфинавира по сравнению с данными для нелфинавира 750 мг три раза в день в при монотерапии. Значение AUC для М8 возросло на 347%.

Ралтегравир

При одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг два раза в день в сочетании с ралтегравиром 400 мг однократно, наблюдалось снижение С_12h, AUC и С_mах ралтегравира на 1%, 16% и 24% соответственно.

Пероральные контрацептивы и контрацептивные пластыри

Одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и орального контрацептива с фиксированной дозой может привести к снижению средних значений С_mах и AUC на 32% и 40% соответственно. Следует рассмотреть возможности увеличения дозы оральных контрацептивов или контрацептивных пластырей, содержащих этинилэстрадиол, или использование альтернативных методов контрацепции.

Рифабутин

В фармакокинетическом исследовании было показано, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и рифабутина приводит к увеличению значений AUC в 4-35 раз для рифабутина и его активного метаболита 25-О-деаиетилрифабутина соответственно. Значение этого взаимодействия было подтверждено в клинических исследованиях.

Рекомендуется снижение дозы рифабутина минимум на 3/4 по сравнению с обычной дозой, составляющей 300 мг/сут (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Может потребоваться и большее снижение дозы.

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.

Саквинавир

Ритонавир активно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к значительному увеличению плазменных концентраций этого препарата. После применения комбинированного режима терапии с использованием твердых желатиновых капсул саквинавира (400 мг или 600 мг два раза в день) и ритонавира (400 или 600 мг два раза в день) в течение примерно четырех недель у ВИЧ-инфицированных пациентов значения AUC саквинавира были минимум в 17 раз выше по сравнению со значениями AUC, полученными у пациентов при применении саквинавира в дозе 600 мг три раза в день без ритонавира.

Противопоказано одновременно применять саквинавир, ритонавир и рифампицин в связи с риском развития тяжелых гепатотоксических эффектов (которые проявляются увеличением уровней трансаминаз).

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными формами флутиказона пропионата или будесонида.

Совместное применение ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостреоидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Следует рассмотреть вопрос замены флутиказона пропионата или будесонида, особенно при необходимости долгосрочной терапии.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Аванафил: в клиническом исследовании при одновременном применении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов в сочетании с аванафилом в дозе 50 мг наблюдалось увеличение AUC и С_mах аванафила приблизительно в 13 и 2,4 раза, соответственно. Одновременное применение ритонавира с аванафилом противопоказано.

Силденафил: применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью, в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные явления.

При одновременном применении ритонавира и силденафила ожидается значительное увеличение концентраций силденафила (увеличение AUC в 11 раз), что может приводить к увеличению риска возникновения побочных эффектов, связанных с применением силденафила, включая гипотензию, обмороки, изменения зрения и пролонгированную эрекцию.

Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме ритонавира противопоказано.

Тадалафил: для лечения эректильной дисфункции тадалафил следует применять с осторожностью. Его доза не должна превышать 10 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных явлений.

При одновременном применении ритонавира и тадалафила, в случаях, когда последний используется для лечения легочной артериальной гипертензии, подбор дозы тадалафила должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Варденафил: варденафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 2,5 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных явлений.

Сульфаметоксазол / триметоприм

При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и сульфаметоксазона/триметоприма происходит снижение AUC сульфаметоксазона на 20% и увеличение AUC триметоприма на 20 %. Изменения дозы сульфаметоксазона / триметоприма при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется.

Теофиллин

При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и теофиллина происходит снижение AUC теофиллина на 43%. Может потребоваться увеличение дозы теофиллина.

Тразодон

При одновременном применении ритонавира и тразодона может наблюдаться увеличение концентраций тразодона. Наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружения, снижение артериального давления и обморок. С осторожностью следует применять тразодон одновременно с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как ритонавир, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы тразодона.

Противоопухолевые средства (дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

При одновременном применении с ритонавиром возможно увеличение сывороточных концентраций этих препаратов, что может приводить к увеличению частоты развития побочных явлений.

Вориконазол

При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений AUC вориконазола в среднем на 82%; таким образом, одновременное назначение этих препаратов противопоказано.

Варфарин

В фармакокинетическом исследовании многократное назначение доз ритонавира (400 мг 2 раза в день) оказывало различное влияние на фармакокинетику энантиомеров варфарина. Изменения значений AUC S-варфарина не были статистически достоверными, однако под влиянием ритонавира они подвергались значительным колебаниям. При одновременном назначении ритонавира было выявлено снижение AUC менее активного R-энантиомера варфарина в среднем на 33%. Связанное с этими изменениями влияние ритонавира на антикоагулянтный эффект варфарина на основании этих фармакокинетических данных предсказать сложно. В начале одновременного применения ритонавира и варфарина показано проведение частого мониторинга МНО (международного нормализованного отношения).

Зидовудин

При одновременном назначении ритонавира в дозе 300 мг каждые 6 часов и зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов происходит снижение значений С_mах и AUC зидовудина соответственно на 27% и 25%. При этом влияние на фармакокинетику ритонавира было незначительным или отсутствовало. Изменения дозы зидовудина при одновременном применении с ритонавиром не требуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и ловастатина значительно зависит от изофермента CYP3A4, таким образом, совместное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином противопоказано из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном применении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Антагонисты α₁-адренорецепторов

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором изофермента CYP3A4, и алфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2 раза в день), следует ожидать значительного увеличения концентрации алфузозина. Поэтому алфузозин противопоказано применять вместе с ритонавиром.

Ингибиторы вирусных протеаз ВИЧ

Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующей инфекцией, хроническим гепатитом В и С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

Резистентность / перекрестная резистентность

Возможности перекрестной резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы ВИЧ изучены не до конца. Таким образом, остается неизвестным, какой эффект терапия ритонавиром может оказать на активность одновременно или последовательно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Таблица 1. Изменения значений AUC и С_mах при одновременном назначении ритонавира с другими препаратами

↑увеличение

↓снижение

↔отсутствие изменений

* ДИ - доверительный интервал

Возможно значительное (трехкратное и более) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: алфентанил, фентанил, лидокаин, эритромицин, карбамазепин, нефазодон, сертралин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, лоратадин, рифабутин, хинин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, тамоксифен, бромокриптин, атазанавир, дарунавир, (фос)ампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус (рапамицин), аванафил, силденафил, показанный для лечения эректильной дисфункции, тадалафил, варденафил, буспирон, дексаметазон, флутиказон, колхицин, бозентан, дазатиниб, нилотиниб.

Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, трамадол, дизопирамид, мексилетин, кларитромицин, клоназепам, этоксуксимид, амитриптилин, кламипрамин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, тримипрамин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, дронабинол, ондансетрон, метопролол, пенбутолол, пиндолол, тимолол, этопозид, паклитаксел, винбластин, винкритин, маравирок, розувастатин, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем, преднизон, дексфенфлурамин.

Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение или понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: диклофенак, фторбипрофен, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лозартан, прогуанил, лансопразол, омепразол, пропранолол, циклофосфамид, изофосфамид, глимепирид, глипизид, глибурид, толбутамид,

Нет данных о возможных взаимодействиях с ритонавиром для нижеперечисленных препаратов: (LAAM), набуметон, сулиндак, токаинид, фенобарбитал, доксепин, флувоксамин, прохлорпиразин, прометазин, доксазозин, празозин, теразозин, этионамид, албендазол, хлорохин, метронидазол, примахин, пириметамин, триметрексат, бетаксолол, даунорубицин, доксорубицин, метисергид, пентоксифиллин, невирапин, гемфиброзил, метилфенидат.

Возможно понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: кодеин, гидроморфон, меперидин, морфин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, теофиллин, дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин, бупропион, дифеноксилат, лоперамид, метоклопрамид, атовакон, клофибрат, клозапин, лоразепам, оксазепам, пропофол, темазепам, этинилэстрадиол.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию, приведенную в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз.

Следует информировать пациентов о наиболее часто возникающих побочных реакциях, таких как желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии, которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Лабораторные тесты

Прием ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности АЛТ, ACT, ГГТ, КФК. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был.

Перераспределение жировой ткани

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, сообщается о перераспределении / накоплении жировой ткани, центральном ожирении, отложениях жировой ткани на спине и шее (бычий горб), уменьшение жировых отложений на лице и конечностях, увеличении молочных желез и формировании "кушингоидной внешности". Механизм и отдаленные последствия таких изменений настоящее время не известны. Связь их с терапией не установлена.

Нарушения липидного обмена

Применение ритонавира в форме монотерапии или в комбинации с саквинавиром сопровождается значительным увеличением концентраций триглицеридов и холестерина. Определение уровней триглицеридов и холестерина необходимо проводить до начала терапии и с периодическими интервалами в процессе лечения ритонавиром. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Синдром восстановления иммунитета

О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, когда происходит ответ иммунной системы, у пациента может развиться воспалительный ответ на бессимптомно протекавшие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекции, вызываемые Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia или туберкулез), что может требовать дальнейшего обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Аллергические реакции

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата.

Нарушение функции печени

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с умеренным нарушением функции печени. При тяжелой печеночной недостаточности прием лопинавира / ритонавира противопоказан.

У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, имели место 5-кратное повышение активности "печеночных" трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения активности трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Пациентам с заболеваниями печени, изменением активности "печеночных" ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последние, как правило, наблюдались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и / или имеющих позднюю стадию СПИДа. Связь таких случаев с терапией ритонавиром не установлена.

Панкреатит

У пациентов, получавших терапию ритонавиром наблюдались случаи панкреатита, включая два случая гипертриглицеридемии. Было зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом. Пациенты с поздними стадиями СПИДа инфекции могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита. Панкреатит следует заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений в лабораторных анализах (увеличение сывороточных активностей липазы или амилазы). Пациентам, у которых были выявлены подобные симптомы и признаки, необходимо обследование, а при подтверждении диагноза панкреатит - отмена ритонавира.

Сахарный диабет/гипергликемия

Были зарегистрированы случаи впервые возникшего сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось назначение или коррекция дозировки инсулина или сахароснижающих препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы ВИЧ. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не была установлена.

Изменения электрокардиограммы

В клиническом исследовании при назначении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день максимальное среднее различие значения QTcF по сравнению с плацебо составило 5,5 (7,6) мс. Экспозиция ритонавира на 3-й день была приблизительно в 1,5 раза выше по сравнению со значениями экспозиции, выявленными при назначении ритонавира в дозе 600 мг два раза в день после достижения равновесных концентраций. Ни у одного из испытуемых не было выявлено увеличения QTcF ≥60 мс по сравнению с исходным или увеличения интервала QTcF более потенциально клинически значимого порога, составляющего 500 мс. Было зарегистрировано умеренное увеличение величины интервала PR на 3-й день. Максимальное значение интервала PR составило 252 мс, не наблюдалось атриовентрикулярной блокады II и III степени.

Удлинение интервала PR

На фоне приема ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II или III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир необходимо назначать с осторожностью.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.