Ризендрос® (Risendros®)

Механизм действия

Средство для лечения остеопороза, относится к группе бисфосфонатов, регулирует фосфорно-кальциевый обмен, снижает костную резорбцию, стимулирует остеогенез.

Ризедроновая кислота является пиридинилбисфосфонатом, связывающимся с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Влияние ризедроновой кислоты на костный обмен связано с ингибированием остеокластов и снижением опосредуемой ими резорбции костной ткани. При этом сохраняется активность остеобластов и процесс минерализации костной ткани.

Фармакодинамика

В доклинических исследованиях ризедроновая кислота продемонстрировала мощную антиостеокластную и антирезорбтивную активность, а также дозозависимое увеличение костной массы и биомеханической прочности скелета. Активность ризедроновой кислоты была подтверждена путем определения содержания биохимических маркеров ремоделирования костной ткани в фармакодинамических и клинических исследованиях. В исследованиях у женщин в постменопаузе снижение показателей биохимических маркеров ремоделирования костной ткани наблюдалось в течение 1 месяца и достигало максимума через 3 - 6 месяцев. Снижение показателей биохимических маркеров ремоделирования костной ткани через 12 месяцев было сходными при ежедневном применении ризедроновой кислоты в дозах 35 мг и 5 мг.

В ходе исследования у мужчин с остеопорозом снижение показателей биохимических маркеров ремоделирования костной ткани наблюдалось в самых ранних временных точках через 3 месяца и сохранялось через 24 месяца.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение остеопороза в поспменопаузе

Ряд факторов риска ассоциированных с остеопорозом в постменопаузе, в том числе уменьшение массы костной ткани, уменьшение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), ранняя менопауза, курение в анамнезе и остеопороз в семейном анамнезе. Клинические последствия остеопороза включают переломы. Риск переломов повьппается при увеличении количества факторов риска.

Результаты одногодичного, двойного слепого, многоцентрового клинического исследования у женщин в постменопаузе с остеопорозом показали, что изменения МПКТ в поясничном отделе позвоночника при приеме ризедроновой кислоты в дозе 35 мг один 1 раз в недело (n = 485) и при приеме 5 мг 1 раз в сутки (n = 480) были сходными.

В программе клинических исследований ризедроновой кислоты при приеме один раз в сутки изучалось влияние ризедроновой кислоты на риск переломов бедра и позвонков, эти исследования включали женщин в ранней и поздней постменопаузе с переломами и без переломов. Применение суточных доз 2,5 мг и 5 мг изучалось во всех группах, в том числе в контрольных группах, получавших препараты кальция и витамин D (если исходные показатели были низкими). Абсолютный и относительный риск новых переломов позвонков и бедра оценивались путем анализа времени до возникновения первого явления.

• Два плацебо-контролируемых исследования (n = 3661) включали женщин в постменопаузе моложе 85 лет с переломами тел позвонков. Прием ризедроновой кислоты в дозе 5 мг в сутки в течение 3 лет снижал риск появления новых переломов тел позвонков по сравнению с контрольной группой. Снижение относительного риска у женщин, по меньшей мере, с 2 переломами или переломом позвонков составляло 49 % и 41 %, соответственно (частота новых переломов позвонков составляла 18,1 % и 11,3 % в группах ризедроновой кислоты и 29,0 % и 16,3 % в группах плацебо, соответственно). Терапевтический эффект наблюдался уже в конце первого года лечения. Ризедроновая кислота в дозе 5 мг в сути также снижала ежегодное уменьшение роста пациенток по сравнению с контрольной группой.

• Два дальнейших плацебо-контролируемых исследования включали женщин в постменопаузе старше 70 лет с переломами позвонков или без переломов позвонков. Включались женщины в возрасте 70 - 79 лет с Т-критерием МПКТ < -3 стандартных отклонения (СО) для шейки бедра (диапазон производителя, т.е. -2,5 СО с использованием критериев NHANES III (Национальный опрос о состоянии здоровья и питания)) и по меньшей мере одним дополнительньпи фактором риска. Женщины в возрасте ≥ 80 лет могли быть включены на основании наличия, по меньшей мере, одного не связанного с костной тканью фактора риска перелома бедра или при снижении МПКТ в шейке бедра. Статистическая значимость показателя эффективности ризедроновой кислоты по сравнению с плацебо достигается только при объединении результатов двух групп лечения — с дозами 2,5 мг и 5 мг в сутки. Следующие результаты основаны только на анализе подгрупп, проведенном с учетом данных клинической практики и текущего определения остеопороза:

• В подгруппе пациентов с Т-критерием МПК < -2,5 СО для шейки бедра (NHANES III) и наличием минимум одного перелома позвонка в исходной точке, ризедроновая кислота при приеме в течение 3 лет снижала риск переломов бедра на 46 % по сравнению с контрольной группой (частота переломов бедра в группах ризедроновой кислоты с дозами 2,5 мг и 5 мг в сутки - 3,8 %, частота в группе плацебо - 7,4 %);

• Данные исследования свидетельствуют о том, что менее выраженную защиту, чем указанная выше, можно наблюдать у очень пожилых пациентов (≥ 80 лет). Это может быть связано с увеличением значимости не связанных с костной тканью факторов риска перелома бедра по мере увеличения возраста.

• В этих исследованиях проанализированные данные вторичной конечной точки указывают на снижение риска новых переломов позвонков у пациентов с низкой МПКТ шейки бедра без переломов позвонков и у пациентов с низкой МПКТ шейки бедра с переломами позвонков или без переломов позвонков.

На фоне применения ризедроновой кислоты в дозе 5 мг в сутки в течение 3 лет было отмечено увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, большом вертеле и костях запястья, а также стабильность показателей МПКТ в диафизе лучевой кости.

По данньпл одногодичного наблюдательного исследования, проведенного после прекращения трехлетнего лечения ризедроновой ютслотой в дозе 5 мг в сутки, наблюдалось быстрое обратное развитие подавляющего эффекта ризедроновой кислоты на скорость ремоделирования костной ткани.

Образцы биопсии костной ткани, полученные у женщин в постменопаузе, получавших ризедроновую кислоту в дозе 5 мг в сутки в течение 2 - 3 лет, показали ожидаемое умеренное снижение показателей маркеров ремоделирования костной ткани. Костная ткань, образующаяся при лечении ризедроновой кислотой, имела нормальные пластинчатую структуру и степень минерализации. Эти данные, наряду со снижением частоты связанных с остеопорозом переломов тел позвонков у женщин, указывают на отсутствие вредного влияния ризедроновой кислоты на состав костной ткани.

Эндоскопическое исследование ряда пациентов с умеренньши и выраженньпии жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта как у пациентов, применявших ризедроновую кислоту, так и контрольных пациентов ни в одной из групп не выявило признаков язв желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода, обусловленных проводимой терапией, однако в группе ризедроновой кислоты нечасто выявлялись случаи дуоденита.

Лечение остеопороза у мужчин

Ризедроновая кислота в дозе 35 мг один раз в неделю продемонстрировала эффективность у мужчин с остеопорозом (возрастной диапазон от 36 до 84 лет) в двухгодичном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 284 пациентов (ризедроновая кислота 35 мг, n = 191). Все пациенты получали дополнительно лечение витамином D и препаратами кальция. Увеличение МПКТ наблюдалось уже через 6 месяцев после начала лечения. Прием ризедроновой кислоты в дозе 35 мг в неделю сопровождался увеличением МПКТ в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, большом вертеле и в целом в бедренных костях по сравнению с плацебо через два года лечения.

Терапевтическое действие ризедроновой кислоты (увеличение МПКТ и снижение показателей биохимических маркеров костного обмена) было сходным у мужчин и женщин.

Абсорбция

После приема внутрь ризедроновая кислота абсорбируется относительно быстро (время достижения максимальной плазменной концентрации (Т_mах) составляет примерно 1 час) и не зависит от дозы (при использовании в дозах от 2,5 до 30 мг при однократном приеме и от 2,5 до 5 мг ежедневно или 50 мг 1 раз в неделю при курсовом лечении). Биодоступность ризедроновой кислоты из таблетки, покрытой пленошой оболочкой, в среднем составляет 0,63 % и снижается при приеме препарата вместе с пищей.

Биодоступность у мужчин и женщин является одинаковой.

Распределение

Объем распределения ризедроновой кислоты при достижении равновесной концентрации составляет 6,3 л/кг, а ее связь с белками плазмы — около 24 %.

Метаболизм

Отсутствуют признаки системного метаболизма ризедроновой кислоты.

Выведение

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится с мочой за 24 часа. Почечный клиренс в среднем составляет 105 мл/мин, а общий клиренс — 122 мл/мин, различие между ними, вероятно, отражает клиренс ризедроновой кислоты вследствие ее абсорбции костной тканью.

Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата в плазме крови, однако, наблюдается линейная зависимость между почечньпи клиренсом ризедроновой кислоты и клиренсом креатинина. Неабсорбированный препарат выделяется с калом в неизмененном виде.

После приема таблетки кривая «концентрация-время» демонстрирует три фазы выведения ризедроновой кислоты, конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет 480 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты, получающие ацетисалициловую кислоту или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Среди пациентов, постоянно получающих ацетилсалициловую кислоту или НПВП (3 и более дней в неделю), частота возникновения нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих ризедроновую кислоту, была сходной с таковой в контрольной группе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственньши средствами»).

Рекомендуемая доза для взрослых: 1 таблетка 35 мг препарата РИЗЕНДРОС® один раз в неделю. Таблетку необходимо принимать в один и тот же день недели. Всасывание ризедроновой кислоты зависит от приема пищи, поэтому для обеспечения адекватного всасывания больные должны принимать препарат РИЗЕНДРОС® не менее чем за 30 минут до первого приема пищи или напитков (кроме питьевой воды) и других лекарственных препаратов.

Пациенту необходимо объяснить, что если он пропустил прием дозы, то таблетка должна быть принята в тот день, когда он вспомнил об этом. Затем пациенту следует вернуться к приему одной таблетки один раз в неделю в день обычного приема. Не следует принимать две таблетки в один день.

Таблетку следует принимать целиком, не разжевывая и не рассасывая, находясь в вертикальном положении, и запивая стаканом питьевой воды (> 120 мл). После приема таблетки пациенту нельзя принимать горизонтальное положение в течение 30 минут.

Во время лечения рекомендуется соблюдение адекватной диеты с достаточньпи содержанием кальция и витамина D. При необходимости возможно дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D).

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Потребность в продолжении терапии следует периодически оценивать повторно на основании оценки пользы и риска применения препарата РИЗЕНДРОС® индивидуально у каждого пациента, в особенности после 5 и более лет применения.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата РИЗЕНДРОС® у пациентов пожилого возраста не требуется, так как показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) существенно не отличаются от показателей молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов — в возрасте 75 лет и старше.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) коррекции дозы и режима дозирования препарата РИЗЕНДРОС® проводить не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжельш нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Дети

Применение препарата РИЗЕНДРОС® противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет ввиду недостаточности данных о его эффективности и безопасности.

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с целью предупреждения переломов, в том числе переломов тел позвонков и шейки бедра.

• Лечение остеопороза у мужчин с высоким риском переломов костей.

• Гиперчувствительность к ризедроновой кислоте и любому из компонентов препарата.

• Гипокальциемия.

• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин).

• Беременность и период грудного вскармливания.

• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• При эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (в том числе в анамнезе).

• У больных с нарушением функции пищевода в анамнезе (таких как стриктура или ахалазия).

• При невозможности находиться в вертикальном положении, по крайней мере, 30 мин после приема таблетки.

Отсутствуют достаточные данные о применении ризедроновой кислоты у беременных женщин. Испытания на животных показали наличие у ризедроновой кислоты репродуктивной токсичности. Потенциальньй риск для человека неизвестен. Испытания на животных указывают на то, что небольшое количество ризедроновой кислоты проникает в грудное молоко. Применение препарата РИЗЕНДРОС® противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания.

В клинических исследованиях третьей фазы ризедроновой кислоты участвовало более 15 000 пациентов. Большинство нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, были от легкой до умеренной степени тяжести, и, как правило, не требовали прекращения терапии.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях III фазы женщин в постменопаузе с остеопорозом, получающих ризедроновую кислоту в дозе 5 мг в сутки (n = 5020) или плацебо (n = 5048) в течение 36 месяцев, и расцененные как возможно или вероятно связанные с ризедроновой кислотой представлены ниже (частота возникновения по сравнению с плацебо приведена в скобках) и разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 % и < 10 %); нечасто (≥ 0,1 % и < 1 %); редко (≥ 0,01 % и 0,1 %); очень редко (< 0,01 %).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль (1,8 % против 1,4 %).

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: ирит*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор (5,0 % против 4,8 %), диспепсия (4,5 % против 4,1 %), тошнота (4,3 % против 4,0 %), боли в животе (3,5 % против 3,3 %), диарея (3,0 % против 2,7 %).

Нечасто: гастрит (0,9 % против 0,7 %), эзофагит (0,9 % против 0,9 %), дисфагия (0,4 % против 0,2 %), дуоденит (0,2 % против 0,1 %), язва пищевода (0,2 % по сравнению с 0,2 ).

Редко: глоссит (< 0,1 % против 0,1 %), стриктура пищевода (< 0,1 % против 0,0 %).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: костно-мышечная боль (2,1 % против 1,9 %).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко: отклонения от нормы показателей функциональных проб печени*

Раннее, преходящее, бессимптомное и незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфора.

* Достоверных данных, полученных в исследованиях III фазы при остеопорозе нет.

Показатели частоты основаны на результатах предыдущих клинических испытаний.

В одногодичном двойном слепом многоцентровом исследовании, проведенном с целью сравнения применения ризедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в сутки (n = 480) и 35 мг 1 раз в неделю (n = 485) у женщин в постменопаузе с остеопорозом, общие профили безопасности и переносимости были сходньши. Были зарегистрированы следующие дополнительные нежелательные явления, которые считаются возможно или вероятно связанньши с препаратом (частота выше в группе ризедроновой кислоты в дозе 35 мг в неделю, чем в группе ризедроновой кислоты в дозе 5 мг в сутки): нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (1,6 % против 1,0%) и боль (1,2 % против 0,8 %).

В двухлетнем исследовании у мужчин с остеопорозом общая безопасность и переносимость были сходными в группах ризедроновой кислоты и плацебо.

Нежелательные явления были аналогичны нежелательным явлениям, наблюдавшимся в исследовании безопасности и переносимости ризедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопорозом.

В ходе пострегистрационного применения с неизвестной частотой отмечались следующие нежелательные реакции:

Нарушения со стороны органа зрения: ирит, увеит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соеlинительной ткани: остеонекроз верхней и/или нижней челюсти.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции повышенной чувствительности и кожные реакции, включая ангионевротический отек, генерализованную сыпь, крапивницу, буллезные поражения кожи, некоторые из них тяжелые, в том числе отдельные сообщения о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла), лейкоцитокластический васкулит, выпадение волос.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей: тяжелые расстройства со стороны печени. В большинстве случаев пациенты также применяли другие лекарственные препараты, способные вызвать нарушения функции печени.

В ходе пострегистрационного применения ризедроновой кислоты отмечались следующие нежелательные реакции со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, характерные для класса бисфосфонатов: редко - атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости; очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода.

Симптомы (потенциально возможны): гипокальциемия.

Лечение: прием молока, назначение антацидов, содержащих магний, кальций или алюминий.

При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка.

Официальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия ризедроновой кислоты не проводилось, однако во время клинических исследований клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами не наблюдалось. Пища, напитки (за исключением простой воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий могут снижать абсорбцию ризедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

Ризедроновая кислота не подвергается системному метаболизму, не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, а также слабо связывается с белками.

В клинических исследованиях III фазы с режимом ежедневного приема ризедроновой кислоты при остеопорозе сообщалось о совместном применении ацетилсалициловой кислоты или НПВП у 33 % и 45 % пациентов соответственно. В клинических исследованиях III фазы среди женщин в постменопаузе с режимом приема ризедроновой кислоты один раз в неделю сообщалось о совместном применении ацетилсалициловой кислоты или НПВП у 57 % и 40 % пациенток соответственно. Среди пациентов, постоянно получающих ацетилсалициловую кислоту или НПВП (3 и более дней в неделю) совместно с ризедроновой кислотой, частота возникновения нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта была сходной в сравнении с контрольной группой.

При необходимости возможно применение ризедроновой кислоты совместно с гормонозаместительной терапией эстрогенами.

Перед началом терапии препаратом РИЗЕНДРОС® необходимо провести коррекцию гипокальциемии, а также другой патологии, оказывающей влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушения функции паращитовидных желез, дефицит витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходимо обеспечить их дополнительный прием.

Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза была доказана у пациентов с низкой МПКТ и/или предшествующими переломами. Пожилой возраст или наличие клинических факторов риска переломов сами по себе не являются достаточными критериями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедроновую кислоту, у женщин пожилого возраста (> 80 лет) являются ограниченными.

Применение бисфосфонатов ассоциировано с возникновением эзофагита, гастрита, язв пищевода и гастродуоденальных язв. Таким образом, препарат РИЗЕНДРОС® следует применять с осторожностью:

у пациентов, которые имеют в анамнезе нарушения функции пищевода, замедляющие пищеводный транзит или опорожнение (например, стриктуру или ахалазию пищевода);

у пациентов, которые не могут оставаться в вертикальном положении в течение как минимум 30 минут после приема таблетки;

если препарат назначается пациентам с активными или недавними заболеваниями пищевода или верхних отделов желудочно-кишечного тракта (включая установленный диагноз пищевода Барретта).

Врачи, назначающие препарат, должны указывать пациентам на необходимость строгого соблюдения инструкции по дозированию препарата РИЗЕНДРОС® и проявлять настороженность относительно любых признаков или симптомов со стороны пищевода. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости своевременного обращения за медицинской помощью в случаях, если у них развиваются симптомы раздражения пищевода, такие как дисфагия, боли при глотании, загрудинная боль или впервые появившаяся/усугубившаяся изжога.

Сообщалось о случаях остеонекроза верхней и/или нижней челюсти после экстракции зуба и/или локального инфицирования (включая остеомиелит) у онкологических пациентов. До начала лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, онкологическое заболевание, химиотерапия, лучевая терапия, прием кортикостероидов, низкий уровень гигиены полости рта) следует проводить стоматологическое обследование с соответствующим терапевтическим лечением зубов. Во время лечения этим пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических вмешательств.

Имеются сообщения о развитии остеонекроза наружного слухового прохода при использовании бисфосфонатов, как правило, при продолжительных курсах лечения.

Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение кортикостероидов и химиотерапии, а также местные факторы риска, такие как инфекции или травмы уха. Возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода особенно следует учитывать пациентов с нарушениями со стороны органа слуха, в том числе, страдающих хроническими инфекционными заболеваниями уха.

Пища, напитки (кроме обычной воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий) препятствуют всасыванию бисфосфонатов, и их не следует принимать одновременно с препаратом РИЗЕНДРОС®. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по дозированию для достижения ожидаемой эффективности лечения.

На фоне терапии бисфосфонатами сообщалось об атипичных подвертлужных и диафизарных переломах бедра преимущественно пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые короткие переломы могут произойти в любом месте вдоль бедра от малого вертела до надмыщелкового расширения. Такие переломы возникают после минимальной травмы либо без нее. Пациенты могут испытывать болезненные ощущения в области бедра или в паховой области, часто ассоциирующиеся с характерными признаками переломов от перенапряжения в течение недель или месяцев, прежде чем возникнет полный перелом бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому у пациентов, у которых наблюдаются диафизарные переломы бедра на фоне приема бисфосфанатов, следует обследовать бедренную кость другой ноги. Также отмечено плохое заживление этих переломов. Прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов, у которых подозревается наличие атипичного перелома бедра, должно быть рассмотрено во время обследования пациента на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенту следует рекомендовать сообщать о любой боли в области бедренной кости, тазобедренного сустава или паха. Каждый пациент с наличием в клинической картине таких симптомов должен быть обследован на предмет атипичного перелома бедра.

Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортньши средствами и работу с механизмами.

По 2 или 4 таблетки в блистере из OPA/A1/PVC/A1. По 1 блистеру (по 2 таблетки), по 1, 2 или 3 блистера (по 4 таблетки) в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте.