Реместип® (Remestyp)

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: терлипрессин 0,1 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, уксусная кислота ледяная 1,08 мг, натрия ацетата тригидрат 0,27 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Терлипрессин (N-триглицил-8-лизинвазопрессин) - синтетический полипептид - аналог вазопрессина, гормона задней доли гипофиз. В молекулу природного вазопрессина было внесено 2 изменения аргинин в 8 положении заменен лизином, а к аминогруппе конечного цистеина присоединено 3 глициновых остатка.

Фармакологическое действие терлипрессина реализуется как сумма фармакологических эффектов его активных метаболитов.

Терлипрессин обладает выраженным сосудосуживающим и кровоостанавливающим действием.

Основным действием терлипрессина является сокращение артериол, вен и венул висцеральных органов, что приводит к уменьшению кровотока через печень и снижению давления в портальной системе.

Терлипрессин за счет сокращения артериол, вен и венул стимулирует сокращение гладкой мускулатуры пищевода, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника.

Усиливая тонус гладкой мускулатуры сосудов, терлипрессин также воздействует на гладкую мускулатуру матки, усиливая сократительную активность миометрия независимо от наличия беременности.

Согласно результам доклинических и клинических исследовани терлипрессин преимущественно воздействует на гладкую мускулатуру внутренних органов, а также на кожу.

Сведения о наличии у терлипрессина антидиуретического действия отсутствуют.

Клиническая эффективность и безопасность

Непрерывна явнутривенная инфузия препарата в сравнении с внутривенным болюсным введением при лечении гепаторенального синдрома I типа у пациентов с циррозом печени

Безопасность непрерывной внутривенной инфузии терлипрессина сравнивалась с внутривенным болюсным введением в открытом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании. Семьдесят восемь пациентов с гепаторенальным синдромом I типа были рандомизированы для непрерывной внутривенной инфузии препарата в начальной дозе 2 мг/сут или для внутривенного болюсного введения препарата в начальной дозе 0,5 мг каждые 4 часа. В случае отсутствия ответа дозу постепенно увеличивали до конечной дозы 12 мг/сут в обеих группах. Альбумин применяли в одинаковой дозе в обеих группах. Первичная конечная точка была определена как распространенность связанных терапией нежелательных реакций (HP) между двумя группами. Как общая частота связанных с терапией HP, так и частота тяжелых HР связанных с терапией, были ниже в группе с непрерывной внутривенной инфузией, чем в группе с внутривенным болюсным введением (все HP, связанные с терапией: 12/34 пациентов (35%) по сравнению с 23/37 пациентами (62%), р<0,025. Тяжелые HP. связанные с терапией: 7/34 пациентов (21%) против 16/37 пациентов (43%); р<0,05). Скорость ответа на терлипрессин статистически значимо не отличалась между группами с непрерывной внутривенной инфузией и внутривенным болюсным введением (76% против 65%). Вероятность 90-дневной выживаемости без трансплантации существенно не отличалась между группой, получавшей препарат в виде непрерывной внутривенной инфузии, и группой, получавшей препарат в виде внутривенного болюсного введения (53% против 69%).

Фармакокинетический профиль может быть представлен в виде двухкомпонентной модели с фазой быстрого распределения.

Абсорбция

Терлипрессин вводится внутривенно, что приводит к мгновенному системному воздействию.

Распределение

В двух клинических исследованиях терлипрессина было показано, что у пациентов с циррозом печени с сопутствующим гепаторенальным синдромом или без него средний объем распределения находился в диапазоне от 0,2 до 0,5 л/кг.

Биотрансформация

Концентрация активного метаболита, лизин-вазопрессина, начинав тс увеличиваться примерно через 30 минут после болюсного введена: терлипрессина, достигая максимума через 60 - 120 минут.

Элиминация

Период полувыведения терлипрессина составляет примерно 40 минут у пациентов с циррозом печени с сопутствующим гепаторенальным синдромом или без него, также в двух клинических исследованиях терлипрессина средний клиренс находился в диапазоне от 5 до 9 мл/кг/мин.

Линейность

В клинических исследованиях терлипрессин продемонстрировал дозозависимое и приблизительно пропорциональное увеличение общей экспозиции (AUC) после однократного внутривенного введения здоровым субъектам (n = 2-14 субъектов на доховую группу) в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/кг.

Препарат Реместип® предназначен для внутривенного введения в виде болюсных инъекций или кратковременной инфузии, а также для пара- и/или интрацервикального введения при местном введении (в ходе гинекологических операций на шейке матки). В качестве альтернативы болюсной инъекции терлипрессин можно вводить в виде, непрерывной внутривенной инфузии с начальной дозой 20 мл (2,0 мг) в течение 24 ч и с увеличением до максимальной дозы - 120 мл (12,0 мг) / 24 ч. В клинических исследованиях было показано, что введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении.

Кровотечения при варикозном расширении вен пищевода: 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч до остановки кровотечения и последующие 3-5 дней. Для предотвращения повторных кровотечений препарат отменяют только после полного отсутствия кровотечения в течение 24-48 ч.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта другой локализации: 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч. Препарат применяется при оказании первой медицинской помощи вне хирургического стационара при подозрении на кровотечение из верхней части ЖКТ.

Маточные кровотечения (дисфункциональные, в родах и при прерывании беременности): внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз.

Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки): 4 мл (0,4 мг) добавляется к 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводится пара- и/или интрацервикально. Время наступления эффекта - 5-10 минут. При необходимости доза может быть увеличена или введена повторно.

Кровотечение во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза: внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активноститканевых эндопептидаз.

Гепаторенальный синдром 1 типа: по 10 мл (1 мг) 3-4 раза в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не нормализуется концентрация креатинина в плазме крови (менее 130 мкмоль/л), в среднем, 10 дней. Если концентрация креатинина не снижается более чем на 30% в течение 3 дней, дальнейшее введение препарата нецелесообразно.

Особые группы пациентов

Пациенты с гепаторенальным синдромом I типа

Нарушение функции почек

Следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ≥ 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения функции печени

Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) ≥ 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

• Кровотечения из желудочно-кишечного тракта и половых органов у взрослых: при варикозном расширении вен пищевода, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных кровотечениях (дисфункциональных, в родах и при прерывании беременности);
• Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки);
• Кровотечения во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза;
• .Гепаторенальный синдром I типа.

• Повышенная чувствительность к терлипрессину и вспомогательным веществам препарата;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Септический шок с низким сердечным выбросом;
• Возраст до 18 лет.

С особой осторожностью следует назначать препарат Реместип® пациентам пожилого возраста (старше 70 лет), с ишемической болезнью сердца, с нестабильной стенокардией и недавним острым инфарктом миокарда, выраженной артериальной гипертензией, с эпилепсией или судорожными приступами в анамнезе, дыхательной недостаточностью, заболеваниями сосудов головного мозга, коронарных или периферических сосудов (например, при распространенном атеросклерозе), с хронической почечной недостаточностью, с сахарным диабетом и ожирением, при септическом шоке (с нормальным или повышенным сердечным выбросом), при нарушениях ритма сердца, бронхиальной астме, при одновременном применении препарата Реместип® с препаратами, удлиняющими интервал QT, при применении препарата с человеческим альбумином.

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует дополнительно соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции печени, в случае если было принято решение о назначении препарата (когда ожидаемая польза превышает возможный риск).

Применение препарата Реместип® при беременности противопоказано. Известно, что на ранних сроках беременности применение терлипрессина стимулирует сократительную активность матки и повышение давления в матке, что приводит к снижению маточного кровотока. Препарат Реместип® может оказывать негативное влияние на течение беременности и развитие плода.

Согласно результатам доклинического исследования при приеме терлипрессина развивались спонтанные аборты, также обнаружены внутриутробные пороки развития. Неизвестно, проникает ли терлипрессин в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Учитывая, что нельзя исключить вероятность проникновения терлипрессина в грудное молоко и негативного воздействия на ребенка, при необходимости применения препарата Реместип® грудное вскармливание необходимо прекратить.

В ходе клинических исследований было выявлено, что наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции (частота 1 10%): боль в животе, тошнота, диарея, бледность кожных покрове лица, одышка (при терапии по показанию гепаторенальный синдро I типа), дыхательная недостаточность (при терапии по показани: гепаторенальный синдром I типа), рвота и брадикардия.

Частота нежелательных реакций: очень часто (> 1/10), часто (> 1 /10 до <1/10), нечасто (> 1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют). Некоторые из нежелательных реакций встречаются в таблице дважды, так как частота различается в зависимости от показаний к применению.

1 частота возникновения данных нежелательных реакций не может быть установлена на основании имеющихся данных

2 при гепаторенальном синдроме I типа, частота рассчитана на оснвое объединенной выборки для оценки безопасности в клинических исследованиях ОТ-0401, REVERSE и CONFIRM

3 см. раздел «Особые указания»

4 нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационног применения; распределены по категориям на основе теоретически рассчитанной частоты, если она не была установлена в ходе клинических исследований

1. при кровотечениях при варикозном расширении вен пищевода

Описание отдельных нежелательных реакций (применимо только при терапии по показанию гепаторенальный синдром I типа)

Основываясь на результатах специализированного рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования, введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии может быть ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы: доза свыше 20 мл (2 мг) в течение 4 часов повышает риск развития выраженных нарушений показателей гемодинамики - повышение АД и брадикардию.

Лечение: при повышении артериального давления следует назначать кпонидин, 150 мкг внутривенно; при развитии брадикардии рекомендуется вводить атропин.

Не допускается смешивание препарата Реместип® с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Не использовать раствор декстрозы (глюкозы) для разведения препарата!

Введение препарата Реместип® совместно с окситоцином или метилэргометрином усиливает сосудосуживающее и утеротоническое действие.

Реместип® усиливает антигипертензивный эффект неселективных β-адреноблокаторов при портальной гипертензии.

Одновременное применение препарата Реместип® с препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (пропофол, суфентанил), может вызвать выраженную брадикардию и снижение сердечного выброса. Угнетение сердечной деятельности вызвано влиянием блуждающего нерва, опосредованного повышением артериального давления.

Терлипрессин может вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Реместип® совместно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты IA и III класса, эритромицин, ряд антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов или препараты, приводящие к развитию гипокалиемии или гипомагниемии (например, некоторые диуретики).

Особые указания при гепаторенальном синдроме I типа

До начала терапии препаратом Реместип® по показаниию гепаторенальный синдром I типа следует исключить другие виды острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ≥ 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития нежелательных реакций и повышенная смертность.

Нарушение функции печени

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) ≥ 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития дыхательной недостаточности и повышенная смертность

Респираторные события

Сообщалось о летальных случаях на фоне дыхательной недостаточности, включая дыхательную недостаточность из-за перегрузки жидкостью, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа. Состояние пациентов с впервые выявленными случаями затрудненного дыхания или на фоне усугубляющегося респираторного заболевания следует стабилизировать до начала терапии терлипрессином.

Следует соблюдать осторожность при применении терлипрессина вместе с человеческим альбумином в рамках стандартной терапии гепаторенального синдрома I типа. В случае появления признаков или симптомов дыхательной недостаточности или перегрузки и жидкостью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы человеческого альбумина. Если респираторные симптомы приобретают тяжелый характер или не проходят, терапию терлипрессином следует прекратить.

Сепсис/септический шок

Сообщалось о случаях развития сепсиса/септического шока, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа, при отсутствии установленной причинно-следственной связи с применением терлипрессина. Следует проводить ежедневный мониторинг пациентов на наличие любых признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции.

Общие указания

Препарат Реместип® не заменяет мероприятий по восстановлению объема циркулирующей крови при применении препарата у пациентов с кровотечением.

Мониторинг пациентов в ходе терапии

Во время терапии препаратом Реместип® необходим регулярный мониторинг артериального давления, ЭКГ или ЧСС, сатурации кислородом, водно-электролитного баланса.

Пациенты с сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями

Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Реместип® у пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, поскольку терлипрессин может вызывать ишемию и застой в легочных сосудах.

Осторожность также следует соблюдать при применении препарата Реместип® у пациентов с артериальной гипертензией.

Пациенты с септическим шоком

Не следует использовать препарат Реместип® у пациентов с септическим шоком с низким сердечным выбросом.

Реакции в месте введения

Во избежание развития локального некроза в месте введения препарат следует вводить внутривенно.

Некроз кожи

В ходе пострегистрационного применения терлипрессина было зарегистрировано несколько случаев ишемии кожи и некроза, не связанного с местом инъекции (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с сахарным диабетом и ожирением вероятно имеют большую склонность к развитию такой реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении терлипрессина данной категории пациентов.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт»

В ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении препарата Реместип® были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев отмечалось наличе в анамнезе пациентов предрасполагающих факторов, таких как базальное удлинение интервала QT, нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) или применение препаратов, удлиняющих интервал QT. Препарат; Реместип® следует применять с осторожностью у пациентов удлинением интервала QT в анамнезе, нарушениями водно электролитного баланса или принимающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Реместип® у пациентов пожилого возраста, так как опыт применения в этой группе ограничен.

Вспомогательные вещества

Препарат Реместип® содержит натрий (менее 1 ммоль (23 мг) на дозу).

Исследования влияния препарата Реместип® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

По 2 мл или 10 мл в ампуле бесцветного стекла типа I с возможным цветным кодированием в виде цветной точки и/или одного или нескольких колец.

По 5 ампул в ячейковой упаковке в картонной пачке с инструкцией по применению. Допускается наличие контроля первого вскрытия.

При температуре 2-8 °С во вторичной упаковке (пачке картонной). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.