РАЛТЕГРАВИР (Raltegravir)

Действующее вещество: ралтегравир.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира (в виде ралтегравира калия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Целлюлоза микрокристаллическая 101

Лактозы моногидрат

Кальция гидрофосфат

Гипромеллоза 2910

Полоксамер 407

Натрия стеарилфумарат

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт

Макрогол 3350

Тальк

Титана диоксид (Е171)

Краситель железа оксид красный (Е172)

Краситель железа оксид черный (Е172)

или

Пленочная оболочка розового цвета

[Поливиниловый спирт

Макрогол 3350

Тальк

Титана диоксид (Е171)

Краситель железа оксид красный (Е172)

Краситель железа оксид черный (Е172)]

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светлокрасного или красно-коричневатого цвета. Допускается незначительная шероховатость поверхности и краев таблеток.

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы – фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации 31 ± 20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95 % (95 % ингибирующая концентрация, ИК₉₅) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом Н9IIIВ ВИЧ-1, по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. ИК₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митогенактивированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК₅₀ при концентрации от 5 до 12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (ИК₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом Н9IIIВ вируса ВИЧ-1, ралтегравира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина, зальцитабина, ставудина, абакавира, тенофовира, диданозина и ламивудина), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренза, невирапина и делавирдина), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавира, саквинавира, ритонавира, ампренавира, лопинавира, нелфинавира и атазанавира) или ингибитора слияния (энфувиртида) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Резистентность к препарату

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались или in vitro, или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 143 (Y143 замена на С, Н или R), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 155 (N155 замена на Н), в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155Н) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию устойчивости к другому ингибитору переноса цепи интегразой элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q – обеспечивают большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели электрокардиограммы

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал какого-либо влияния на продолжительность интервала QTc, несмотря на то, что C_max ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.

Абсорбция

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, C_max в плазме крови определяется примерно через 3 ч. АUC и значение C_max ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. Значения концентрации ралтегравира в плазме крови через 12 ч. после приема (С_12ч.) ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. При режиме приема препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и C_max свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С_12ч. – в пользу незначительной кумуляции препарата. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для площади под кривой «концентрация - время» в интервале от 0 до 12 ч. (АUС_0-12ч.) составляло 14,3 мкмоль/л × ч, значение С_12ч. – 14 нмоль/л. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83 % ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8 % (в диапазоне от 1 % до 53,5 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n = 16) средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 3 % (в диапазоне от 1 % до 61 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и элиминация

Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента УДФ-ГТ, полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что изоформа УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравира составляет около 9 ч., большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляет примерно 1 ч.). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51 % от принятой дозы выводилось через кишечник и 32 % − через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 % и 23 % от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70 % от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30 %.

Особые группы пациентов

Пол

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы не требуется.

Лица с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Лица с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1, отношение средних геометрических АUC ралтегравира составило 1,41 (90 % доверительный интервал составил 0,96; 2,09).

Печеночная недостаточность

Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Почечная недостаточность

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Лица пожилого возраста

В исследованиях на пациентах от 18 лет и старше не было обнаружено значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Дозы для подростков и детей старше 6 лет для лечения ВИЧ-1 инфекции рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 2 лет не изучалась.

Препарат РАЛТЕГРАВИР показан к применению для лечения ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ).

Гиперчувствительность к ралтегравиру или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг два раза в день в течение первого триместра (более 1 000 предполагаемых исходов беременности), указывает на отсутствие мальформационной токсичности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Умеренное количество данных о беременных женщинах, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в день во втором и/или третьем триместре (между предполагаемыми исходами беременности 300–1 000), указывает на отсутствие повышенного риска фето/неонатальной токсичности.

Ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в день можно применять во время беременности, если это необходимо по клиническим показаниям.

Регистр применения АРВТ во время беременности

С целью мониторинга клинических исходов у матери и плода при применении ралтегравира во время беременности был создан Международный Регистр применения АРВТ во время беременности. Врачам рекомендуется вносить информацию о пациентах в этот регистр с помощью электронной почты SM_APR@APRegistry.com.

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденным, для оценки безопасности для плода следует учитывать данные, полученные у животных, а также клинический опыт беременных женщин.

Лактация

Ралтегравир и его метаболиты выделяются с грудным молоком в такой степени, что воздействие на новорожденных и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вероятно. По имеющимся данным по фармакодинамике/токсикологии у животных, ралтегравир и его метаболиты экскретируются в грудное молоко.

Риск для новорожденных и детей грудного возраста исключить нельзя.

Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

У самцов и самок крыс ралтегравир не влиял на фертильность в дозах до 600 мг/кг/сут, при которых экспозиция в 3 раза превышала таковую у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе.

Лечение препаратом РАЛТЕГРАВИР должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение препаратом РАЛТЕГРАВИР проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата РАЛТЕГРАВИР у взрослых составляет 400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ралтегравира у пожилых пациентов (ввиду ограниченной информации о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет).

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Таким образом, препарат РАЛТЕГРАВИР следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети

Рекомендуемая доза препарата РАЛТЕГРАВИР детям с 6 лет и массой тела не менее 25 кг – 400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Препарат не следует применять у детей в возрасте до 6 лет и с массой тела менее 25 кг (в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования).

Способ применения

Внутрь.

Таблетки нельзя жевать, крошить и разламывать.

Препарат РАЛТЕГРАВИР применяется вне зависимости от приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности ралтегравира основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших АРВТ, и пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединенном анализе результатов клинических исследований АРВТ у взрослых пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9 % в группе пациентов, принимавших ралтегравир и оптимизированную дополнительную терапию (ОДТ), и 4,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5,0 % в группе пациентов, принимавших ралтегравир одновременно с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом, и 10,0 % в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были: головная боль, тошнота и боль в животе. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были: синдром восстановления иммунитета и сыпь. В клинических исследованиях частота случаев отмены ралтегравира вследствие нежелательных реакций составила 5 % или менее.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с ралтегравиром или его комбинацией с другой АРВТ.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и ранее не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации ралтегравира с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших ралтегравир, так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

Миопатия и рабдомиолиз

У пациентов, принимавших ралтегравир, наблюдалось повышение активности креатинфосфокиназы 2–4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

Кожная сыпь

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приемом препаратов, была сопоставима во всех трех группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, при лечении ралтегравиром в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.

Прочие особые популяции

Пациенты с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С

В целом профиль безопасности ралтегравира у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших АРВТ, ко-инфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей АЛТ и АСТ иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований применения ралтегравира в рекомендованных дозах в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков от 2 до 18 лет было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2 степени – аллергическая сыпь.

Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности АСТ 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьезное.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Специфических симптомов передозировки ралтегравиром не выявлено.

Лечение

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление не всосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке ралтегравиром нет.

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450, не ингибирует СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYР3А и не ингибирует УДФ-ГТ1А1 и 2В7. Кроме этого, in vitro ралтегравир не индуцирует СYР3А4 и не является ингибитором Р-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что ралтегравир не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира дизопроксил фумарата, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама и боцепревира.

В некоторых исследованиях при одновременном применении ралтегравира с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ралтегравира с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее, если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу ралтегравира у взрослых. Данные по одновременному применению ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Влияние других мощных индукторов изоферментов, метаболизирующих лекарственные средства, такие как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикостероиды, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с ралтегравиром в рекомендованной дозе.

Одновременное применение ралтегравира с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовира дизопроксил фумарат может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовира дизопроксил фумарат, в целом идентичен профилю безопасности у пациентов, которые не принимали данные препараты, поэтому коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Так как прием антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 ч. после приема ралтегравира приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение ралтегравира и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение ралтегравира с другими лекарственными средствами, повышающими значения рН желудочного сока (например, омепразолом или фамотидином), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови. В клиническом исследовании профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса или блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекции дозы ралтегравира не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонного насоса или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 1. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов

Примечания:

AUC ‒ площадь под кривой «плазменная концентрация ‒ время»; C_max ‒ максимальная плазменная концентрация препарата; С_12ч. – плазменная концентрация препарата через 12 часов после приема.

↑ – повышение,

↓ – снижение,

↔ – отсутствие изменений.

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу с кровью ВИЧ другим людям.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии ралтегравиром очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к ралтегравиру его необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Важно объяснить пациентам необходимость изучить листок-вкладыш перед началом терапии препаратом Ралтегравир и перечитывать его каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов либо сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться так называемый «синдром восстановления иммунитета», то есть воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета было описано такое аутоиммунное расстройство, как Базедова болезнь. Тем не менее развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию глюкокортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном приеме комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших ралтегравир в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение ралтегравира и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность «печеночных» аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии ралтегравиром или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности.

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Антациды

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется.

Рифампицин

Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира одновременно с мощными индукторами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (УДФ-ГТ1А1), такими как рифампицин. Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме, влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и ралтегравиром доза ралтегравира должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для возможности корректировки доз препаратов при одновременном применении ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозогалактозной мальабсорбцией.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Исследования по изучению влияния ралтегравира на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития на фоне лечения ралтегравиром головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения, которые могут влиять на указанные способности, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

По 30 или 60 таблеток в банку полимерную из полиэтилена высокой плотности, содержащую контейнер или саше с силикагелем и вкладку-амортизатор, запаянную фольгой алюминиевой, укупоренную крышкой полипропиленовой с системой защиты от вскрытия детьми.

На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Особые требования отсутствуют.

2 года.