Перговерис® (Pergoveris)

Действующие вещества: фоллитропин альфа* + лутропин альфа*.

Перговерис®, (300 ME +150 МЕУ0,48 мл, раствор для подкожного введения

Каждая шприц-ручка содержит 300 ME (21,8 мкг) фоллитропина альфа и 150 ME (6 мкг) лутропина альфа в 0,48 мл раствора для подкожного введения.

Перговерис®, (450 ME + 225 МЕ)/0,72 мл, раствор для подкожного введения

Каждая шприц-ручка содержит 450 ME (32,8 мкг) фоллитропина альфа и 225 ME (9 мкг) лутропина альфа в 0,72 мл раствора для подкожного введения.

Перговерис®, (900 ME + 450 МЕ)/1,44 мл, раствор для подкожного введения

Каждая шприц-ручка содержит 900 ME (65,5 мкг) фоллитропина альфа и 450 ME (18 мкг) лутропина альфа в 1,44 мл раствора для подкожного введения.

*препарат получают генно-инженерным методом на культуре клеток яичников китайского хомячка.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ:

• Сахароза
• Динатрия гидрофосфат дигидрат
• Натрия дигидрофосфат моногидрат
• Натрия гидроксид
• Фосфорная кислота
• Полоксамер 188
• L-метионин
• Фенол
• L-аргинина гидрохлорид
• Вода для инъекций.

Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до имеющего желтоватый оттенок раствор.

Препарат Перговерис® представляет собой комбинированное лекарственное средство рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантного лютеинизирующего гормона человека (лутропин альфа, р-ЛГч), полученных в клетках яичников китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

ЛГ и ФСГ секретируются передней долей гипофиза в ответ на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) и играют взаимодополняющую роль в развитии фолликулов и овуляции. В тека-клетках ЛГ стимулирует секрецию андрогенов, которые переносятся в клетки гранулезы для превращения в эстрадиол (Е2) под действием ароматазы. В гранулезных клетках ФСГ стимулирует развитие фолликулов яичников, в то время как действие ЛГ участвует в развитии фолликулов, стероидогенезе и созревании.

Фармакодинамические эффекты

Уровни ингибина и эстрадиола повышаются после введения р-ФСГч с последующей индукцией развития фолликулов. Повышение уровня ингибина в сыворотке происходит быстро и может наблюдаться уже на третий день введения р-ФСГч, в то время как уровень эстрадиола требует больше времени и повышение наблюдается только с четвертого дня лечения. Общий объем фолликулов начинает увеличиваться примерно через 4-5 дней ежедневного введения р-ФСГч, и, в зависимости от реакции пациента, максимальный эффект достигается примерно через 10 дней от начала введения гонадотропина. Первичным эффектом введения р-ЛГч является дозозависимое увеличение секреции Е2, усиливающее действие р-ФСГч на рост фолликулов.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях пациентов с тяжелым дефицитом ФСГ и ЛГ определяли по уровню эндогенного сывороточного ЛГ < 1,2 МЕ/л, измеренному в центральной лаборатории. В этих испытаниях частота овуляции за цикл составляла от 70 до 75%. Однако следует учитывать, что существуют различия между измерениями ЛГ, выполненными в разных лабораториях.

В одном клиническом исследовании женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией эндогенного ЛГ в сыворотке ниже 1,2 МЕ/л исследовали соответствующую дозу р-ЛГч. Доза 75 МЕ р-ЛГч ежедневно (в сочетании с 150 МЕ р-ФСГч) приводила к адекватному развитию фолликулов и выработке эстрогена. Доза 25 МЕ р-ЛГч ежедневно (в сочетании с 150 МЕ р-ФСГч) приводила к недостаточному развитию фолликулов.

Таким образом, введение препарата Перговерис® в дозе, содержащей менее 75 МЕ р-ЛГч в день, может привести к недостаточной активности ЛГ для обеспечения адекватного развития фолликулов.

Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные не продемонстрировали какую-либо специфичную опасность для человека, основываясь на стандартных исследованиях фармакологии, безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности.

Клинические исследования препарата Перговерис® проводились с лиофилизированным препаратом. Сравнительное клиническое исследование лиофилизированной и жидкой лекарственных форм продемонстрировало биоэквивалентность двух лекарственных форм.

Фармакокинетического взаимодействия между фоллитропином альфа и лутропином альфа при одновременном применении не наблюдалось.

Фоллитропин альфа

Абсорбция

После подкожного введения абсолютная биодоступность составляет 66%, а конечный период полувыведения находится в диапазоне от 24 до 59 часов. Пропорциональность дозы после подкожного введения была продемонстрирована до 900 МЕ. После многократного введения фоллитропин альфа накапливается в 3-кратном количестве, достигая равновесного состояния в течение 3-4 дней.

Распределение

После внутривенного введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточном жидкостном пространстве с начальным периодом полувыведения около 2 часов и выводится из организма с конечным периодом полувыведения от 14 до 17 часов. Объем распределения в равновесном состоянии находится в диапазоне от 9 до 11 л.

Биотрансформация

р-ФСГч метаболизируется как и эндогенный ФСГ. Отдельных исследований по метаболизму рекомбинантного ФСГ не проводили.

Элиминация

Общий клиренс составляет 0,6 л/ч, и около 12% дозы фоллитропина альфа выводится с мочой.

Лутропин альфа

Абсорбция

После подкожного введения абсолютная биодоступность составляет 56%, а конечный период полувыведения находится в диапазоне от 8 до 21 часов. Пропорциональность дозы после подкожного введения была продемонстрирована до 450 ME. Фармакокинетика лутропина альфа после однократного и многократного введения лутропина альфа сопоставима, а степень накопления лутропина альфа минимальна.

Распределение

После внутривенного введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным периодом полувыведения примерно один час и выводится из организма с конечным периодом полувыведения примерно от 9 до 11 часов. Объем распределения в равновесном состоянии находится в диапазоне от 5 до 14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейную фармакокинетику, как оценивается по AUC, которая прямо пропорциональна введенной дозе.

Элиминация

Общий клиренс находится в диапазоне от 1,7 до 1,8 л/ч, и менее 5% дозы выводится с мочой.

Препарат Перговерис® применяется у взрослых женщин по показаниям:

• Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ);
• Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), трансплантации гамет/зигот в маточные трубы (ГИФТ/ЗИФТ).

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• Опухоли гипоталамуса и/или гипофиза;
• Объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников;
• Кровотечения из половых путей неясной этиологии;
• Рак яичников, рак матки, рак молочной железы;
• Первичная овариальная недостаточность;
• Аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью;
• Миома матки, несовместимая с беременностью.

Беременность

Препарат Перговерис® не имеет показаний к применению во время беременности. Данные об ограниченном количестве случаев применения препарата при беременности указывают на отсутствие нежелательных эффектов фоллитропина альфа и лутропина альфа на беременность, развитие эмбриона или плода, роды или постнатальное развитие после контролируемой стимуляции яичников.

В исследованиях на животных не сообщалось о тератогенном эффекте таких гонадотропинов. В случае применения препарата во время беременности клинических данных недостаточно, чтобы исключить тератогенное действие препарата Перговерис®.

Лактация

Препарат Перговерис® не имеет показаний к применению во время грудного вскармливания.

Препарат Перговерис® показан к применению при бесплодии.

Лечение препаратом Перговерис® следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ

Рекомендуемая начальная доза препарата Перговерис® составляет 150 ME рекомбинантного ФСГ человека (р-ФСГч) + 75 ME рекомбинантного ЛГ человека (р-ЛГч) в сутки. Если у пациентки аменорея и низкая секреция эндогенных эстрогенов, лечение можно начинать в любое время.

Длительность курса подбирается индивидуально, в соответствии с ростом/размером фолликула, определяемым в ходе ультразвукового исследования (УЗИ)-мониторинга, и исходя из значений концентрации эстрадиола в плазме крови.

Если принимается решение об увеличении дозы р-ФСГч, рекомендуется увеличивать ее через 7-14 дней, предпочтительно на 37,5-75 ME фоллитропина альфа. Возможно увеличение длительности стимуляции в рамках одного из циклов до 5 недель.

По достижении оптимального ответа однократно вводится от 5000 до 10000 ME хорионического гонадотропина человека (ХГч) или 250 мкг рекомбинантного ХГч (p-ХГч) в интервале 24-48 часов после последней инъекции препарата Перговерис®. Половой контакт рекомендуется в тот же день и на следующий день после введения ХГч, в качестве альтернативы может быть использован метод внутриматочной инсеминации (ВМИ).

Может потребоваться поддержка лютеиновой фазы, поскольку дефицит лютеотропной активности (ЛГ/ХГч) после овуляции может привести к преждевременной недостаточности желтого тела.

При чрезмерном ответе яичников на стимуляцию, терапию следует приостановить, а введение ХГч - отложить. Курс терапии можно возобновить в следующем цикле с использованием более низкой, чем в предыдущем цикле, дозы р-ФСГч.

Субоптималъный ответ у пациенток при ранее проведенной КОС в программах ВРТ

Рекомендуемый режим лечения начинается с назначения 300 ME р-ФСГч 1 раз в сутки в течение 5-7 дней. Начиная с 6-8 дня КОС р-ФСГч заменяют на шприц-ручку препарата Перговерис® (300 ME р-ФСГч и 150 ME р-ЛГч). Альтернативной схемой лечения может быть назначение шприц-ручки препарата Перговерис® (300 ME р-ФСГч и 150 ME р-ЛГч) в сутки, начиная с первого дня КОС.

Лечение продолжается до адекватного уровня развития фолликула, определяемого по концентрации эстрогенов в сыворотке крови и результатам ультразвукового исследования, с подбором дозы р-ФСГч в зависимости от выраженности эффекта. При увеличении дозы р-ФСГч следует иметь в виду, что суточная доза р-ФСГч не должна превышать 450 ME. При достижении адекватного уровня развития фолликула следует ввести ХГч для индукции окончательного созревания фолликулов и подготовки к пункции для извлечения ооцита.

Следует воздержаться от введения ХГч в случае значительного увеличения яичников в последний день лечения с целью уменьшения вероятности развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). При получении чрезмерного ответа лечение следует приостановить, а введение ХГч - отменить. Лечение может быть возобновлено, начиная со следующего цикла с применения более низкой, чем в предшествующем цикле, дозы препарата. 

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Препарат Перговерис® не имеет соответствующих показаний к применению в данной возрастной группе. Безопасность и эффективность применения препарата Перговерис® у пожилых пациенток не установлены.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Перговерис® у пациенток с печеночной и почечной недостаточностью не установлены.

Дети

Препарат Перговерис® не предназначен для применения у детей и подростков.

Способ применения

Препарат Перговерис® предназначен для подкожного введения. Первую инъекцию следует проводить под непосредственным наблюдением врача.

Самостоятельное введение должно осуществляться только пациентками, которые хорошо мотивированы, должным образом обучены и имеют возможность обратиться за советом к врачу-специалисту.

Необходимо подготовить шприц-ручку с препаратом Перговерис® и ввести назначенную дозу препарата, как описано ниже.

* Поставляемые иголки могут внешне слегка отличаться.

** Числа, отображающиеся в окошке контроля дозы и картридже, означают количество международных единиц (ME).

Инструкция по введению препарата

1. Подготовительный этап

1.1. Перед использованием оставьте предварительно заполненную шприц-ручку при комнатной температуре минимум на 30 минут, чтобы препарат нагрелся до комнатной температуры.

Не используйте микроволновую печь или другие нагревательные элементы для согревания шприц-ручки.

1.2. Подготовьте чистое место и ровную поверхность, например стол или столешницу, в хорошо освещенном месте.

1.3. Также потребуются спиртовые тампоны (не входят в комплект упаковки препарата) и контейнер для острых предметов.

1.4. Вымойте руки с мылом и хорошо высушите их.

1.5. Руками извлеките шприц-ручку из упаковки.

Не используйте какие-либо инструменты для открытия упаковки, так как это может повредить шприц-ручку.

1.6. Проверьте, что на предварительно заполненной шприц-ручке написано «Перговерис®».

1.7. Проверьте срок годности на этикетке шприц-ручки.

Предостережение: Не используйте предварительно заполненную шприц-ручку, если истек срок годности препарата или если на шприц-ручке не указано наименование препарата «Перговерис®».

2. Подготовка к инъекции

2.1. Снимите колпачок со шприц-ручки.

2.2. Убедитесь, что раствор прозрачный, бесцветный и не содержит частиц.

Предостережение: Не используйте предварительно заполненную шприц-ручку, если раствор не бесцветный или замутненный, так как это может привести к инфекции.

2.3. Проверьте, что в окошке контроля установлен «0».

Выберите место инъекции:

2.4. Места для инъекций следует использовать в области живота. Чтобы свести к минимуму раздражение кожи, каждый день необходимо выбирать другое место инъекции.

2.5. Очистите кожу в месте инъекции, для этого протрите ее спиртовым тампоном.

Не прикасайтесь к очищенной коже и не закрывайте ее.

3. Присоедините иглу

Важно: Всегда следите за тем, чтобы для каждой инъекции использовалась новая игла.

Повторное использование иглы может привести к инфекции.

3.1. Возьмите новую иглу. Только одноразовые иглы поставляются в упаковке с препаратом.

3.2. Проверьте, что внешний колпачок для иглы не поврежден.

3.3. Крепко держите внешний колпачок иглы.

3.4. Проверьте, что отслаивающаяся уплотнительная этикетка внешнего колпачка иглы присутствует и не повреждена, и что срок годности иглы не истек.

3.5. Снимите этикетку с внешнего колпачка иглы.

Предостережение: Не используйте иглу, если она повреждена, срок годности истек, а также если внешний колпачок иглы или отслаивающаяся уплотнительная этикетка повреждены или болтаются. Использование иглы с истекшим сроком годности или иглы с поврежденной отслаивающейся уплотнительной этикеткой или иглы с поврежденным внешним колпачком может привести к инфекции. Выбросьте иглу в контейнер для острых предметов и возьмите новую.

3.6. Прикручивайте внешний колпачок иглы к наконечнику с резьбой предварительно заполненной шприц-ручки препарата Перговерис® до тех пор, пока не почувствуете легкое сопротивление.

Предостережение: Не прикручивайте иглу слишком плотно, иначе ее будет трудно снять после инъекции.

3.7. Снимите внешний колпачок иглы, слегка потянув за него.

3.8. Отложите внешний колпачок - он понадобится позже.

Предостережение: Не выбрасывайте внешний колпачок иглы, так как он предотвратит травму от укола иглой и попадание инфекции при отсоединении иглы от предварительно заполненной ручки.

3.9. Держите шприц-ручку с препаратом Перговерис® иглой вверх.

3.10. Осторожно снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы.

Предостережение: Не надевайте внутренний колпачок на иглу обратно, так как это может привести к травме от укола иглой и инфицированию.

3.11. Внимательно изучите наличие жидкости на кончике иглы.

- Если используется новая ручка, то необходимо проверить нет ли капель жидкости на кончике иглы.

• Если видно крошечную капельку, то следует перейти к шагу 4 (Установка дозы).
• Если не видно крошечных капель жидкости на кончике иглы или рядом с ним, то необходимо выполнить действия, описанные ниже, чтобы удалить воздух из системы.
• Если ручка используется не первый раз, то проверять наличие капель жидкости не обязательно. Можно сразу переходить к шагу 4 (Установка дозы).

Если при первом использовании новой ручки нет крошечной(-ых) капли (капель) жидкости на кончике иглы или рядом с ним:

• Осторожно поворачивайте ручку дозатора по часовой стрелке до тех пор, пока в окошке контроля дозы не появится отметка «25».

Если Вы пропустили отметку «25», то ручку дозатора можно повернуть назад.

• Держите ручку иглой вверх.
• Слегка постучите по картриджу.

• Нажмите на ручку дозатора до упора. На кончике иглы появится крохотная капелька жидкости.

• Проверьте, что в окошке контроля дозы указан «0».

• Можно переходить к шагу 4 (Установка дозы).

4. Установка дозы

4.1. Поворачивайте ручку дозатора до тех пор, пока в окошке контроля дозы не отобразится необходимая доза.

Пример: Если необходимая доза составляет «150 МЕ», убедитесь, что в окошке контроля дозы указано «150». Введение неправильного количества препарата может повлиять на лечение.

Поверните ручку дозатора от себя.

Для корректировки дозы поверните ручку дозатора к себе, если доза превышает необходимую.

4.2. Перед тем, как перейти к следующему этапу, проверьте, что в окошке контроля дозы показана полная назначенная доза.

5. Введение дозы

5.1. Медленно введите иглу полностью в кожу.

5.2. Поместите большой палец на середину тучки дозатора. Медленно нажмите на ручку дозатора до упора и удерживайте ее до завершения полной инъекции.

Примечание: Чем больше доза, тем больше времени потребуется для инъекции.

5.3. Удерживайте ручку дозатора в нажатом состоянии не менее 5 секунд, затем вытащите иглу из кожи.

- Число, отображаемое в окошке контроля дозы, вернется назад к отметке «0».

- Выдержав не менее 5 секунд, вытащите иглу из кожи, удерживая ручку дозатора в нажатом состоянии.

- После того, как вытащите иглу из кожи, отпустите ручку дозатора.

Предостережение: Не отпускайте ручку дозатора, пока не вытащите иглу из кожи.

6. Удаление иглы после каждой инъекции

6.1. Положите внешний колпачок иглы на ровную поверхность.

6.2. Крепко держите шприц-ручку, предварительно заполненную препаратом Перговерис®, одной рукой и вставьте иглу во внешний колпачок иглы.

6.3. Нажимайте колпачком с иглой на твердую поверхность до щелчка.

6.4. Держите внешний колпачок иглы и открутите иглу, поворачивая колпачок иглы в противоположном направлении.

6.5. Утилизируйте использованную иглу в контейнер для острых предметов. Обращайтесь с иглой осторожно, чтобы избежать травмирования иглой.

Предостережение: Не используйте повторно и не передавайте другим использованные иглы.

7. После введения инъекции

7.1. Убедитесь, что Вы сделали полную инъекцию.

В окошке для контроля дозы должно быть указано «0».

Если в окошке для контроля дозы указано «0», то это означает, что была введена полная доза препарата.

Если в окошке для контроля дозы указано число, превышающее «0», то это значит, что шприц-ручка с препаратом Перговерис® пустая, и назначенная доза не была введена полностью, в таком случае необходимо выполнить шаг 7.2, описанный ниже.

7.2. Завершение неполной инъекции (только при необходимости):

- В окошке для контроля дозы будет указано недостающее количество препарата, которое необходимо ввести с помощью новой шприц-ручки (пример ниже)

Чтобы завершить применение препарата с помощью второй ручки, необходимо повторить шаги с 1 по 8.

8. Хранение предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Перговерис®

8.1. Наденьте обратно колпачок на шприц-ручку, чтобы избежать инфекции.

8.2. Храните шприц-ручку в оригинальной упаковке в безопасном месте в соответствии с условиями хранения, представленными в разделе 6.4. (Особые меры предосторожности при хранении).

8.3. Когда в шприц-ручке закончится раствор, выбросьте ее.

Предостережение: Не храните шприц-ручку с присоединенной иглой, так как это может привести к инфекции.

Не используйте повторно шприц-ручку с препаратом Перговерис®, если она упала или повреждена, или на ней есть трещина, так как это может нанести вред здоровью.

Ведение дневника дозирования

Дневник требуется использовать для записи ежедневных инъекций препарата. Это позволит контролировать, вводится ли полная доза препарата каждый день, так как введение неправильного количества препарата может повлиять на лечение.

• Записывайте день лечения (1), дату (2), время (3) каждой инъекции и дозировку шприц-ручки (4).
• Назначенную дозу запишите в разделе «Назначенная доза» (5).
• Перед введением инъекции проверяйте, что Вы вводите правильную дозу (6).
• После инъекции отметьте число, указанное в окошке для контроля дозы: подтвердите, что ввели полную дозу (7) или запишите число, указанное в окошке контроля дозы, если оно отличается от «0» (8).
• Запишите эту недостающую дозу в разделе «Доза для введения» в следующей строке (6). Пример ведения дневника дозирования:

Следует использовать только прозрачный раствор без механических включений. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать не позднее, чем через 28 дней после первого вскрытия.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении препарата Перговерис® являются головная боль, кисты яичников и реакции в месте введения препарата (боль, эритема, гематома, отек и/или раздражение в месте инъекции). Часто возникающий СГЯ, легкой или умеренной степени тяжести, должен учитываться как неотъемлемый риск процедуры стимуляции яичников. Тяжелый СГЯ встречается нечасто.

Тромбоэмболия может возникать очень редко и обычно она связана с тяжелым СГЯ.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции и их частота были определены в соответствии с системно-органными классами MedDRA:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но <1 /100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: Реакции гиперчувствительности от легкой до тяжелой степени тяжести, включая анафилактические реакции и шок.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов

Очень редко: тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: ухудшение течения или обострение астмы у пациенток с бронхиальной астмой.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, вздутие живота, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: кисты яичников;

Часто: боль в груди, тазовая боль, СГЯ легкой или средней степени тяжести (включая сопутствующую симптоматику);

Нечасто: тяжелая степень СГЯ (включая сопутствующую симптоматику);

Редко: осложнение СГЯ тяжелой степени.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения препарата от легкой до тяжелой степени (боль, эритема, гематома, кровоподтеки, отек и/или раздражение в месте инъекции).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Данные о передозировке препаратом Перговерис® отсутствуют. Тем не менее существует вероятность развития СГЯ.

Лечение

Лечение направлено на устранение симптомов.

Не допускается смешивание препарата Перговерис® в предварительно заполненной шприц-ручке с каким-либо другим лекарственным средством в одной инъекции.

Препарат Перговерис® в предварительно заполненной шприц-ручке допускается вводить одновременно с фоллитропином альфа в виде отдельных инъекций.

Несовместимость

Не применимо.

Прослеживаемость

В целях обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует фиксировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата.

Общие рекомендации

Препарат Перговерис® содержит сильнодействующие гонадотропные вещества, способные вызывать нежелательные реакции от легкой до тяжелой степени, и должен назначаться только врачами, хорошо знакомыми с проблемами бесплодия и их лечением.

Началу терапии должно предшествовать обследование бесплодной пары, в частности, должны быть проведены обследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза и гипоталамуса; непроходимости маточных труб, аномалий развития половых органов или миомы матки, препятствующих пролонгированию беременности.

Терапия гонадотропинами требует определенного времени со стороны врачей и поддерживающих медицинских работников, а также наличия соответствующих средств мониторинга. Для безопасного и эффективного применения препарата Перговерис® у женщин требуется регулярный мониторинг реакции яичников с помощью УЗИ, отдельно или предпочтительно в сочетании с измерением уровня эстрадиола в сыворотке крови. Реакция на введение р-ФСГч/р-ЛГч может быть разной у пациентов. Женщинам следует назначать самую низкую эффективную дозу в зависимости от цели лечения, при этом у ряда пациенток ответ на введение р-ФСГч/р-ЛГч может быть недостаточным.

В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам. В случае необходимости увеличения дозы р-ФСГч ее рекомендуется повышать на 37,5-75 ME фоллитропина альфа каждые 7-14 дней.

Порфирия

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии препаратом Перговерис® требуется проводить тщательный мониторинг. У данной категории пациентов применение препарата Перговерис® может повысить риск развития острого приступа. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

Некоторое увеличение яичников является ожидаемым эффектом контролируемой стимуляции яичников. Чаще он наблюдается у женщин с поликистозом яичников и обычно проходит при отсутствии лечения.

В отличие от неосложненного увеличения яичников СГЯ представляет собой состояние, которое может характеризоваться постепенным повышением степени тяжести. Характерными симптомами СГЯ являются: значительное увеличение размеров яичников, высокая концентрация половых гормонов в плазме крови, увеличение сосудистой проницаемости, приводящей к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полостях.

Для тяжелой формы СГЯ наиболее характерны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, выраженное увеличение размера яичников, повышение массы тела, одышка, олигурия, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея). Кроме того, могут иметь место гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитониум, плевральный выпот, гидроторакс или острый респираторный дистресс-синдром, а также тромбоэмболические явления. В очень редких случаях тяжелый СГЯ может осложниться перекрутом яичника и случаями тромбоэмболии, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.

Независимыми факторами риска развития СГЯ являются молодой возраст, низкая масса тела, синдром поликистозных яичников, высокие дозы экзогенных гонадотропинов, высокая или быстро повышающаяся концентрация эстрадиола в сыворотке крови (> 900 пг/мл (или > 3300 пмоль/л) при ановуляции), предшествующие эпизоды СГЯ, большое количество развивающихся фолликулов яичников (3 фолликула диаметром ≥ 14 мм при ановуляции).

Соблюдение рекомендованной дозы и схемы лечения препаратом Перговерис® может свести к минимуму риск гиперстимуляции яичников (см. разделы 4.2 и 4.8). Для раннего выявления факторов риска рекомендуется проводить мониторинг циклов стимуляции при помощи УЗИ как отдельно, так и в сочетании с определением эстрадиола в плазме крови.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ХГч играет ключевую роль в возникновении СГЯ. При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность увеличиться. Поэтому, при появлении таких признаков СГЯ, как уровень эстрадиола в сыворотке крови > 5 500 пг/мл или > 20 200 пмоль/л и/или ≥ 40 фолликулов в целом, рекомендуется не вводить ХГч, а пациенткам рекомендуется воздерживаться от половых актов или использовать барьерную контрацепцию в течение, как минимум, 4-х дней. СГЯ может прогрессировать быстро (в течение 24 часов) или в течение нескольких дней, превращаясь в серьезное нежелательное явление. Чаще всего это происходит после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума примерно через 7-10 дней, поэтому после введения ХГч необходимо наблюдение в течение минимум двух недель.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию. У пациенток с синдромом поликистозных яичников риск развития СГЯ выше. Если предполагается риск СГЯ, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Перекрут яичника

Имеется информация о случаях перекрута яичников после лечения другими препаратами гонадотропинов. Эти случаи могут быть связаны с другими факторами риска, такими как СГЯ, беременность, абдоминальные хирургические вмешательства в анамнезе, перекрут яичников в анамнезе, предыдущие или имеющиеся кисты яичников или синдром поликистозных яичников. Повреждение яичника из-за недостаточного кровоснабжения можно минимизировать проведением ранней диагностики и немедленного раскручивания.

Многоплодная беременность

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше по сравнению с естественным зачатием. Наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности необходим тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Перед началом лечения пациенток следует проинформировать о потенциальном риске многоплодной беременности. Если предполагается риск многоплодной беременности, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Невынашивание беременности

Частота невынашивания беременности или самопроизвольных абортов (выкидышей) после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем при естественном зачатии.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск эктопической беременности, независимо от того, наступила ли беременность в результате естественного зачатия или лечения бесплодия. Вероятность эктопической беременности после применения ВРТ выше, чем в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других органов репродуктивной системы у женщин, проходивших различные курсы лечения бесплодия. В настоящее время связи между терапией гонадотропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии не установлено.

Частота врожденных аномалий

Частота врожденных аномалий после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Тромбоэмболические осложнения

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями или у пациенток с общепризнанными факторами риска тромбоэмболических осложнений, такими как личный или семейный анамнез, например, наличие в анамнезе или у родственников тромбофилии или тяжелого ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²), лечение гонадотропинами может еще больше увеличить риск обострения или возникновения таких осложнений. У таких пациенток польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Однако следует отметить, что сама беременность, а также СГЯ также сопряжены с повышенным риском тромбоэмболических осложнений.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех препаратах, используемых до начала применения препарата Перговерис®.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Перговерис® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 0,48 мл (содержит 300 ME фоллитропина альфа и 150 ME лутропина альфа), по 0,72 мл (содержит 450 ME фоллитропина альфа и 225 ME лутропина альфа), по 1,44 мл (содержит 900 ME фоллитропина альфа и 450 ME лутропина альфа) помещают в картридж из бесцветного боросиликатного стекла типа I объемом 3 мл. Картридж запаян поршнем серого цвета из бромбутилкаучука и колпачком из алюминия с пробкой серого цвета из каучука.

Картридж помещают в шприц-ручку для инъекций с колпачком.

Шприц-ручку с 5 (для дозировки (300 ME + 150 МЕ)/0,48 мл), с 7 (для дозировки (450 ME + 225 МЕ)/0,72 мл) или с 14 (для дозировки (900 ME + 450 МЕ)/1,44 мл) одноразовыми иглами, закрытыми колпачками (игла закрыта внутренним защитным колпачком и внешним колпачком для иглы), в контейнере вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия и с защитными стикерами, расположенными на боковых клапанах.

Хранить в холодильнике (2-8 °C). Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

3 года.

После первого вскрытия

После первого вскрытия препарат может храниться не более 28 дней при температуре не выше 25 °C.

Временное хранение

Препарат можно использовать в течение 28 дней при хранении при температуре не выше 25 °C после хранения в течение 35 месяцев при температуре от 2 °C до 8 °C.