Норэпинефрин (Norepinephrine)

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

Норэпинефрина гидротартрата моногидрат - 1,056 мг или 2,112 мг, в пересчете на норэпинефрина гидротартрат - 1,0 мг или 2,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид - 8,4 мг, хлористоводородная кислота раствор 1 М или натрия гидроксид раствор 1 М - до рН от 3,7 до 4,5, вода для инъекций - до 1 мл.

Прозрачная, бесцветная или слегка коричневато-желтая жидкость.

Норэпинефрин является симпатомиметическим биогенным амином. Оказывает мощное стимулирующее действие на α-адренорецепторы периферических сосудов и β-адренорецепторы сердца. Норэпинефрин вызывает периферическую вазоконстрикцию (α-адреномиметическое действие), положительное инотропное действие и расширение коронарных артерий (β-адреномиметическое действие). Это приводит к повышению систолического и диастолического артериального давления (АД), увеличению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), центрального венозного давления и коронарного кровотока.

При артериальной гипотензии, сохраняющейся после коррекции сниженного объема циркулирующей крови, норэпинефрин способствует повышению артериального давления до оптимального уровня и обеспечению более адекватного кровообращения.

При инфаркте миокарда, сопровождающемся артериальной гипотензией, норэпинефрин обычно повышает давление в аорте, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток, улучшает оксигенацию миокарда и, таким образом, способствует ограничению области ишемии и инфаркта миокарда. Венозный возврат увеличивается, что способствует нормализации сердечного ритма и частоты сердечных сокращений Повышение артериального давления может вызвать рефлекторное снижение частоты сердечных сокращений. Вазоконстрикция может привести к снижению кровотока в почках, печени, коже и гладких мышцах. Локальная вазоконстрикция может вызвать гемостаз и / или некроз тканей

Действие норэпинефрина прекращается через 1-2 минуты после прекращения инфузии. Возможно развитие толерантности к эффектам препарата.

Всасывание

После внутривенного введения эффекты норэпинефрина развиваются быстро. Норэпинефрин имеет короткую продолжительность действия. Период полувыведения примерно 1-2 минуты.

Распределение

Норэпинефрин быстро выводится из плазмы путем обратного захвата и метаболизма. Слабо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и других тканях посредством метилирования с помощью катехол-о-метилтрансферазы и дезаминирования с помощью моноаминоксидазы. Конечный метаболит - 4-гидрокси-3-метоксиминдальная кислота. Промежуточные метаболиты: норметанефрин и 3,4-дигидроксиминдальная кислота.

Выведение

Метаболиты норэпинефрина преимущественно выводятся почками в виде сульфатных конъюгатов и в меньшей степени - в виде глюкуронидов.

Быстрое восстановление артериального давления при остром его снижении.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• Артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови);
• Проведение анестезии циклопропаном или фторотаном в связи с риском развития аритмий сердца;
• Выраженная гипоксии и гиперкапнии.

• Выраженная левожелудочковая недостаточность;
• острая сердечная недостаточность,
• недавно перенесенный инфаркт миокарда,
• стенокардия Принцметала;
• тромбоз коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), недостаточное кровообращение;
• нарушение ритма сердца во время инфузии препарата (меры коррекции описаны в разделе "Особые указания");
• гипертиреоз или сахарный диабет,
• пожилые пациенты.

Норэпинефрин может нарушать плацентарное кровообращение и вызывать брадикардию у плода. Также препарат может вызывать сокращение матки, что может привести к асфиксии плода на поздних месяцах беременности. Препарат норэпинефрина в период грудного вскармливания следует применять с осторожностью, так как отсутствуют данные о его способности проникать в грудное молоко.

Поэтому перед принятием решения о начале инфузии норэпинефрина беременной пациентке следует определить, превышает ли предполагаемая польза для матери потенциальный риск для плода.

Данные по фертильности отсутствуют.

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Режим дозирования

Вводят только внутривенно.

Индивидуальная доза препарата Норэпинефрин устанавливается врачом в зависимости от клинического состояния пациента.

Необходимо остерегаться введения раствора норэпинефрина под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов!

Норэпинефрин необходимо вводить посредством устройств центрального венозного доступа, с целью снизит риск экстравазации и последующего некроза тканей.

Разведение концентрата

Концентрат следует разводить в 5% растворе декстрозы. Не смешивать с другими препаратами.

Норэпинефрин, 1 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Для введения с помощью шприцевой инфузионной помпы: к 2 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения добавляют 23 мл 5% раствора декстрозы.

Для введения с помощью капельницы к 20 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения добавляют 230 мл раствора декстрозы.

Норэпинефрин, 2 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Для введения с помощью шприцевой инфузионной помпы - к 1 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения добавляют 230 мл 5% раствора декстрозы.

Для введения с помощью капельницы к 10 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения добавляют 240 мл раствора декстрозы.

При всех вариантах разведения конечная концентрация полученного раствора для внутривенного введения составляет 0,08 мг/мл норэпинефрина гидротартрата, что соответствует 0,04 мг/мл норэпинефрина основания.

Раствор должен быть прозрачным. Перед введением разведенного раствора норэпинефрина необходим обязательный визуальный контроль на наличие присутствия осадка, помутнения или изменения цвета раствора. В случае наличия каких-либо изменений введение раствора запрещено.

Ампулы предназначены только для одноразового использования.

Введение препарата

Рекомендуется начальная доза и скорость введения препарата - от 0,1 до 0,3 мкг/кг/мин норэпинефрина гидротартрата. Скорость инфузии прогрессивно увеличивают титрованием пошагово, по 0,05-0,1 мкг/кг/мин, в соответствии с наблюдаемым прессорным эффектом до тех пор, пока не достигнут желаемой нормотонии.

Существуют индивидуальные различия в дозе, необходимой для достижения и поддержания нормотонии. Цель - достижение нижней границы нормы систолического давления (100-120 мм рт.ст.) или достижение достаточного уровня среднего значения (выше 65-80 мм рт.ст. в зависимости от состояния пациента). Индивидуальная доза, вследствие высокой вариабельности клинического ответа при введении препарата, устанавливается в зависимости от состояния пациента.

Объем вводимой жидкости

Уровень разведения зависит от состояния пациента. Если требуется введение большого объема жидкости, следует разводить препарат большим количеством декстрозы и таким образом использовать для введения препарат с меньшей концентрацией. В случае нежелательности ввода большего объема жидкости концентрат разводят меньшим объемом декстрозы, получая более концентрированный раствор.

Чтобы определить скорость инфузии раствора препарата с концентрацией 0,08 мг/мл и соответствующее ей количество норэпинефрина гидротартрата, можно воспользоваться данными из таблицы:

Таблица. Расчет скорости инфузии (мл/ч) раствора препарата Норэпинефрин с концентрацией 0,08 мг/мл*

*При использовании другого разведения концентрата следует заменить значение концентрации раствора в используемой формуле:

Артериальное давление

Длительность, скорость введения и дозирование раствора норэпинефрина, определяются данными контроля сердечной деятельности при обязательном врачебном контроле артериального давления (каждые 2 мин до достижения нормотонии, после каждые 5 мин в течение всей инфузии), чтобы избежать возникновения артериальной гипертензии.

Прекращение терапии

Терапию норэпинефрином следует снижать поэтапно, так как резкая отмена может привести к острой артериальной гипотензии.

Курс лечения может длиться от нескольких часов до 6 дней.

Особенности действия препарата при первом приеме или при отмене

При начале инфузии необходимо титровать дозу препарата до достижения целевого АД. При длительном применении возможно снижение плазменного объема с необходимой коррекцией во избежание возвратной гипотонии при отмене препарата.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Норэпинефрин у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Серьезные нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время терапии норэпинефрином, включали в себя аритмию, острую сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, гипоксию тканей, ишемические нарушения, вызванные мощной вазоконстрикцией.

В данном разделе указаны нежелательные реакции, которые были зафиксированы у пациентов в ходе клинических исследований и при применении норэпинефрина в клинической практике.

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении норэпинефрина в ходе клинических исследований и в клинической практике

Описание отдельных нежелательных реакций

При быстром введении норэпинефрина наблюдаются: головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.

Продолжительное введение вазопрессора для поддержания АД при отсутствии восстановления объема циркулирующей крови может вызвать следующие нежелательные реакции:

• тяжелый периферический и висцеральный ангиоспазм;
• снижение почечного кровотока;
• гипоксия тканей;
• увеличение уровня лактата в сыворотке крови;
• олигурия.

В случае гиперчувствительности к действию норэпинефрина (например, при гипертиреозе): при применении высоких или обычных доз наблюдается выраженное повышение АД (сопровождающееся головной болью, светобоязнью, колющей загрудинной болью, бледностью кожных покровов, повышением потоотделения и рвотой); диспепсические явления.

Симптомы: Тяжелая артериальная гипертензия, рефлекторная брадикардия, выраженное увеличение периферического сосудистого сопротивления, снижение сердечного выброса. Также могут возникать сильная головная боль, отек легких, светобоязнь, загрудинная боль, бледность, интенсивное потоотделение, рвота; описано развитие стрессовой кардиомиопатии при передозировке норэпинефрина.

Лечение: при появлении дозозависимых симптомов передозировки по возможности следует уменьшить дозу препарата.

При применении норэпинефрина одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий. Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин, фентоламин, празозин, теразозин, талазозин) и прочие лекарственные средства, обладающие альфа- адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены), противодействуют сосудосуживающему действию.

Средства для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан, изофлуран и метоксифлуран) - риск развития желудочковых аритмий. Галотан и циклопропан увеличивают автономную возбудимость сердца и, таким образом, могут повышать чувствительность миокарда к воздействию вводимых внутривенно симпатомиметиков, таких как эпинефрин или норэпинефрин. Применение норэпинефрина во время общей анестезии циклопропаном или галотаном противопоказано из-за риска развития желудочковой тахикардия или фибрилляции желудочков.

Трициклические антидепрессанты и мапротилин - возможно усиление сердечно­сосудистых эффектов, прессорного действия, тахикардии и аритмий.

Гипотензивные лекарственные средства и диуретики - снижение эффекта от действия норэпинефрина.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с норэпинефрином возможно развитие брадикардии и выраженной артериальной гипертензии.

Кокаин, доксапрам - взаимное усиление гипертензивного действия.

Ингибиторы МАО, линезолид, фуразолидон, прокарбазин и селегилин - возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.

Нитраты - ослабление антиангинального действия.

Алкалоиды спорыньи или окситоцин могут усиливать вазопрессорный и сосудосуживающий эффекты.

Гормоны щитовидной железы - риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.

Норэпинефрин должен применяться только при условии надлежащего восполнения объема ОЦК. Перед введением разведенного раствора норэпинефрина необходим обязательный визуальный контроль на отсутствие осадка, помутнения или изменения цвета раствора.

В случае наличия каких-либо изменений введение раствора запрещено. Раствор должен быть прозрачным.

Во время инфузии следует часто (каждые 2 минуты до достижения нормотонии, после - каждые 5 минуты в течение всей инфузии) проверять артериальное давление и скорость введения во избежание артериальной гипертензии.

Не рекомендуется одновременное применение норэпинефрина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и трициклическими антидепрессантами (риск развития выраженного и продолжительного повышения АД).

При длительном применении возможно снижение объема плазмы (необходима коррекция во избежание возвратной гипотонии при отмене препарата).

Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к воздействию норэпинефрина.

При возникновении нарушения сердечного ритма во время инфузии следует снизить дозу. При применении норэпинефрина у пациентов с гипертиреозом и сахарным диабетом необходимо соблюдать особую осторожность. Также повышенная осторожность требуется при назначении препарата пациентам с тромбозом коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), после инфаркта миокарда, с выраженной левожелудочковой недостаточностью, острой сердечной недостаточностью и со стенокардией Принцметала, поскольку норэпинефрин может привести к усилению ишемии.

При применении норэпинефрина на фоне общей анестезии галотаном или циклопропаном, а также у пациентов с тяжелой гипоксией или гиперкапнией возрастает риск развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма (желудочковая тахикардия или фибрилляция предсердий).

Норэпинефрин следует вводить в крупные вены, в частности, в кубитальную вену, потому что при введении в последнюю риск некроза тканей вышележащей кожи вследствие длительной вазоконстрикции, по-видимому, является незначительным. Бедренная вена также является допустимым местом введения препарата. Однако, поскольку окклюзионные сосудистые заболевания чаще поражают нижние конечности, чем верхние, следует избегать введения норэпинефрина в вены ног у пожилых пациентов и у пациентов, страдающих окклюзионными заболеваниями периферических сосудов (такими как атеросклероз, болезнь Бюргера, диабетическая ангиопатия). Описаны случаи развития гангрены нижней конечности при введении норэпинефрина в лодыжечные вены.

Риск экстравазации

С целью снижения риска экстравазации и последующего некроза тканей необходим постоянный контроль положения иглы в вене при введении норэпинефрина. Место инфузии необходимо часто проверять на предмет возникновения свободного потока (инфильтрации). Следует действовать с осторожностью, чтобы избежать протекания препарата из сосуда (экстравазация). По причине вазоконстрикции вены с повышенной проницаемостью сосудистой стенки может произойти протекание препарата в ткани, окружающие вену, используемую для инфузии, в этом случае следует сменить место инфузии, чтобы ослабить эффект локальной вазоконстрикции.

Лечение ишемии, вызванной экстравазацией

При введении норэпинефрина мимо вены может произойти побледнение кожных покровов, а в дальнейшем некроз тканей в результате его сосудосуживающего действия.

Вспомогательные вещества

Так как индивидуальная доза препарата рассчитывается отдельно для каждого конкретного случая (см. раздел 4.2.), то содержание натрия должно быть рассчитано в зависимости от дозы, назначенной пациенту.

Каждая ампула, содержащая 2 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения, содержит 0,27 ммоль (6,25 мг) натрия на ампулу, то есть по сути не содержит натрия.

Каждая ампула, содержащая 4 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения, содержит 0,54 ммоль (12,5 мг) натрия на ампулу, то есть по сути не содержит натрия.

Каждая ампула, содержащая 8 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения, содержит 1,08 ммоль (25 мг) натрия на ампулу. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

При введении норэпинефрина запрещается управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 2 мл, 4 мл или 8 мл препарата в ампулы нейтрального стекла с кольцом или точкой разлома. На каждую ампулу наносится этикетка из бумаги этикеточной или писчей, или этикетка из бумаги самоклеящейся.

По 5 ампул в контурную упаковку из ПВХ.

По 1 или 2 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения концентрата раствор должен быть использован в течение 12 часов. После разведения концентрата раствор хранить при температуре ниже 25°С в защищенном от света месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.