Нексповио (Nexpovio)

Действующее вещество: селинексор.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг селинексора.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро:

Целлюлоза микрокристаллическая (тип PH-101)

Кроскармеллоза натрия

Повидон К30

Кремния диоксид коллоидный безводный

Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая (тип PH-102)

Натрия лаурилсульфат

Оболочка:

Тальк

Поливиниловый спирт, частично гидролизованный

Глицерина моностеарат

Полисорбат 80

Финишное покрытие:

Поливиниловый спирт, частично гидролизованный

Титана диоксид (Е 171)

Макрогол

Тальк

Алюминиевый лак индигокармина (Е 132)

Алюминиевый лак бриллиантового синего FCF (E 133).

Круглые, двояковыпуклые таблетки голубого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «K20» на одной стороне.

Селинексор представляет собой обратимый ковалентный селективный ингибитор ядерного экспорта (SINE), который специфически блокирует экспортин 1 (XPO1). XPO1 является основным медиатором ядерного экспорта многих транспортных белков, включая белки опухолевых супрессоров (TSP), регуляторы роста и мРНК белков, стимулирующих рост клеток (онкогенные белки). Ингибирование XPO1 селинексором приводит к значительному накоплению TSP в ядре клетки, остановке клеточного цикла, снижению содержания нескольких онкогенных белков, таких как с-Myc и циклин D1, а также к апоптозу опухолевых клеток. Комбинированное применение селинексора с дексаметазоном и/или бортезомибом продемонстрировало синергические цитотоксические эффекты при множественной миеломе in vitro и повышенную противоопухолевую активность на моделях ксенотрансплантатов множественной миеломы in vivo, в том числе резистентных к ингибиторам протеасом.

Электрофизиология сердца

Влияние селинексора на интервал QTc при многократном введении в дозах до 175 мг два раза в неделю оценивали у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, ранее получавших интенсивную предшествующую терапию. Селинексор в терапевтической дозе не оказывал значительного (т. е. не более 20 мс) влияния на интервал QTc.

Клиническая эффективность и безопасность

Селинексор в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (SVd) для лечения пациентов с множественной миеломой

Эффективность и безопасность селинексора в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном оценивали в рамках международного, рандомизированного, открытого, активно­контролируемого исследования III фазы KCP-330-023 (BOSTON) у пациентов с множественной миеломой, получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. Согласно критериям включения в исследование BOSTON, пациенты должны были иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями Международной рабочей группы по изучению миеломы (IMWG), документально подтвержденное прогрессирование заболевания во время или после последнего режима терапии, а также должны были ранее получить 1-3 различных режима терапии множественной миеломы. Пациенты, которые ранее получали ингибиторы протеасом (отдельно или в составе комбинированного лечения), должны были иметь по крайней мере частичный ответ на лечение и как минимум 6-месячный интервал с момента последней терапии ингибиторами протеасом, без отмены бортезомиба в анамнезе по причине токсичности 3-й или более степени. Пациенты должны были иметь функциональный статус по шкале ECOG ≤ 2 баллов, удовлетворительное функциональное состояние печени, почек и органов кроветворения. Пациенты с системным амилоидозом легких цепей, активной миеломой центральной нервной системы, периферической нейропатией 2-й или более степени или нейропатией с болевым синдромом 2-й степени, плазмоклеточным лейкозом, полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональной гаммапатией или синдромом кожных изменений (POEMS) были исключены из участия в исследовании.

В исследовании сравнивали терапию селинексором, 100 мг, внутрь, один раз в неделю, в 1-й день каждой недели) в комбинации с дексаметазоном, 20 мг, внутрь, два раза в неделю (в 1-й и 2-й дни каждой недели) и бортезомибом, 1,3 мг/м², подкожно, один раз в неделю (в 1-й день в течение 1-4 недель с перерывом на 5-й неделе) [группа SVd], с терапией бортезомибом, 1,3 мг/м², подкожно, два раза в неделю (в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни), с низкими дозами дексаметазона, 20 мг, внутрь, (в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни) в рамках стандартного 21-дневного цикла в течение первых 8 циклов с последующим введением бортезомиба, 1,3 мг/м², подкожно, один раз в неделю (в 1-й день в течение 1-4 недель с перерывом на 5-й неделе), и с низкой дозой дексаметазона, 20 мг, внутрь, два раза в неделю (в 1-й и 2-й дни каждой недели), в течение ≥ 9 циклов [группа Vd].

Терапию в обеих группах продолжали до прогрессирования заболевания, летального исхода или появления признаков неприемлемой токсичности. При подтвержденном прогрессировании заболевания (ПЗ) пациенты в контрольной группе (Vd) могли перейти в группу терапии на основе селинексора в виде еженедельного режима SVd (режим BOSTON) или еженедельного режима Sd (селинексор, 100 мг, один раз в неделю (в 1-й день каждой недели) и низкие дозы дексаметазона, 20 мг, два раза в неделю (в 1-й и 2-й дни каждой недели).

В исследование было рандомизировано в общей сложности 402 пациента: 195 в группу SVd и 207 в группу Vd.

Исходные характеристики пациентов и особенности заболевания приведены в таблице 5.

Таблица 5. Демографические характеристики и особенности заболевания пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой в исследовании BOSTON (n = 402)

^a Включает любую del (17p)/p53, t (14; 16), t (4; 14), 1q21.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с Едиными критериями ответа на терапию при множественной миеломе, разработанными Международной рабочей группой по изучению миеломы (IMWG), которые оценивались независимым наблюдательным комитетом (ННК).

На основании запланированного промежуточного анализа ВБП, где была достигнута заданная граница ВБП (медиана наблюдения 15,1 месяца), в исследовании BOSTON было показано статистически значимое улучшение ВБП в группе SVd по сравнению с группой Vd; отношение рисков (ОР) = 0,70 (95 % ДИ: 0,53-0,93; p = 0,0075), медиана ВБП 13,9 месяца (95 % ДИ: 11,7-не достигнуто) и 9,5 месяца (95 % ДИ: 8,1-10,8) в группах SVd и Vd соответственно.

Отмечено статистически значимое улучшение частоты общего ответа (ЧОО): 76,4 % в группе SVd по сравнению с 62,3 % в группе Vd, p = 0,0012. Частота ≥ очень хорошего частичного ответа (≥ ОХЧО включает строгий полный ответ [сПО], полный ответ [ПО] и ОХЧО) составила 44,6 % в группе SVd по сравнению с 32,4 % в группе Vd.

Медиана времени до достижения ответа составила 1,4 месяца в группе пациентов, получавших SVd, и 1,6 месяца в группе терапии Vd. Медиана продолжительности ответа (ПрО) среди пациентов, ответивших на лечение, составила 20,3 и 12,9 месяца в группах SVd и Vd, соответственно.

На момент проведения запланированного промежуточного анализа ВБП произошли 109 событий общей выживаемости (ОВ); в группах SVd и Vd было зарегистрировано 47 и 62 случая летального исхода соответственно (ОР = 0,84; 95 % [ДИ: 0,57-1,23]). Медиана ОВ в группе SVd не была достигнута, а в группе Vd составила 25 месяцев.

Результаты обновленного описательного анализа с медианой последующего наблюдения 22,1 месяца соответствовали результатам первичного анализа. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 6 и на рисунке 1.

Таблица 6. Результаты оценки эффективности согласно оценке независимого наблюдательного комитета, полученные в исследовании BOSTON (медиана продолжительности последующего наблюдения - 22,1 мес.)

SVd - селинексор-бортезомиб-дексаметазон; Vd - бортезомиб-дексаметазон; сПО - строгий полный ответ; ПО - полный ответ; ОХЧО - очень хороший частичный ответ; ЧО - частичный ответ

* Представленные результаты оценки эффективности соответствуют результатам описательного анализа, основанного на данных, полученных на дату окончания сбора данных 15 февраля 2021 г.

^а Отношение рисков основано на стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса; p-значение рассчитано с помощью стратифицированного логарифмического рангового критерия.

^b Включает сПО + ПО + ОХЧО + ЧО; p-значение рассчитано с помощью критерия Кохрана - Мантеля - Хензеля.

^c Включает пациентов, ответивших на лечение, которые достигли ЧО или более выраженного ответа.

Рисунок 1. Кривая Каплана-Майера для ВБП в исследовании BOSTON (медиана последующего наблюдения – 22,1 месяца)

Периферическая нейропатия ≥ 2-й степени - предварительно заданная основная вторичная конечная точка - была ниже в группе SVd (21 %) по сравнению с группой Vd (34 %); отношение шансов составило 0,50 (95 % ДИ: 0 ,32-0,79, p = 0,0013) из-за более низкой дозы бортезомиба в группе SVd.

Селинексор в комбинации с дексаметазоном (Sd) при лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Исследование KPC-330-012 (STORM) представляет собой многоцентровое, несравнительное, открытое исследование II фазы, в которое были включены пациенты с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой (РРММ). Согласно критериям включения в часть 2 исследования STORM, пациенты должны были иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями IMWG, а также должны были ранее получить 3 или более режимов терапии миеломы, включающих алкилирующие средства, глюкокортикоиды, бортезомиб, карфилзомиб, леналидомид, помалидомид и моноклональные антитела к CD38; должны были иметь документально подтвержденный диагноз миеломы, рефрактерной к терапии глюкокортикоидами, ингибиторами протеасом, иммуномодулирующими препаратами, моноклональными антителами к CD38, а также к последней проведенной линии терапии. Пациенты должны были иметь функциональный статус по шкале ECOG ≤ 2 баллов, удовлетворительное функциональное состояние печени, почек и органов кроветворения. Критериями исключения были системный амилоидоз легких цепей, активная миелома центральной нервной системы, периферическая нейропатия 3-й или более степени или нейропатия с болевым синдромом 2-й или более степени.

Пациенты получали терапию селинексором, 80 мг, в комбинации с дексаметазоном, 20 мг, в 1-й и 3-й дни каждой недели. Терапию продолжали до прогрессирования заболевания, летального исхода или появления признаков неприемлемой токсичности.

Среди пациентов, включенных в часть 2 исследования STORM (n - 123), у 83 (восьмидесяти трех) пациентов была РРММ, рефрактерная к двум ингибиторам протеасом (бортезомиб, карфилзомиб), двум иммуномодуляторам (леналидомид, помалидомид) и к моноклональному антителу к CD38 (даратумумаб). Медиана продолжительности терапии селинексором у этих 83 пациентов составила 9 недель (диапазон: от 1 до 61 недели). Медиана общей дозы полученного селинексора составила 880 мг (диапазон: от 160-6220 мг), при этом медиана еженедельной дозы составила 105 мг (диапазон: от 22 до180 мг).

Представленные ниже данные получены у 83 пациентам с заболеванием, рефрактерным к бортезомибу (B), карфилзомибу (C), леналидомиду (L), помалидомиду (P) и даратумумабу (D) (рефрактерность к 5 классам препаратов).

В таблице 7 приведены характеристики заболевания и предшествующего лечения пациентов.

Таблица 7. Демографические характеристики и особенности заболевания пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой, получавших терапию селинексором, 80 мг, и дексаметазоном, 20 мг, два раза в неделю (n = 83)

¹ Аллогенная трансплантация стволовых клеток в анамнезе у одного пациента.

Первичной конечной точкой эффективности была частота общего ответа (ЧОО), которая оценивалась независимым наблюдательным комитетом в соответствии с Едиными критериями ответа на терапию при множественной миеломе, разработанными Международной рабочей группой по изучению миеломы (IMWG). Оценка ответа на лечение проводилась ежемесячно и в соответствии с рекомендациями IMWG.

Обзор результатов оценки эффективности представлен в таблице 8.

Таблица 8. Результаты оценки эффективности: согласно данным оценки независимого наблюдательного комитета (исследование STORM, пациенты с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой, получавшие терапию селинексором, 80 мг, и дексаметазоном, 20 мг, два раза в неделю)

¹ сПО - строгий полный ответ; ПО - полный ответ; ОХЧО - очень хороший частичный ответ; ЧО - частичный ответ.

Абсорбция

После приема селинексора внутрь максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается в течение 4 часов. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров (800-1000 калорий, из которых примерно 50 % общей калорийности пищи составляют жиры) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику селинексора.

Распределение

Селинексор на 95,0 % связывается с белками плазмы крови человека. В популяционном фармакокинетическом (ФК) анализе онкологических больных кажущийся объем распределения (Vd/F) селинексора составил 133 л.

Биотрансформация

Селинексор метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, многочисленных УДФ-глюкуронозилтрансфераз (УГТ) и глутатион-S-трансфераз (ГСТ).

Элиминация

После однократного приема селинексора в дозе 80 мг средний период полувыведения (T1/2) составляет 6-8 часов. В популяционном ФК анализе онкологических больных кажущийся общий клиренс (CL/F) селинексора составил 18,6 л/ч.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и расовая принадлежность

Возраст (18-94 года), пол или расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику селинексора.

В наборе данных популяционного ФК анализа возраст и раса не были идентифицированы как значимая ковариата, а пол был идентифицирован как значимая ковариата.

Пациенты с почечной недостаточностью

Степень почечной недостаточности определяли по клиренсу креатинина, рассчитанному по формуле Кокрофта-Голта. Результаты популяционного ФК анализа пациентов с нормальной функцией почек (n = 283, клиренс креатинина (КК): ≥ 90 мл/мин), легкой (n = 309, КК: 60-89 мл/мин), средней тяжести (n = 185, КК: 30-59 мл/мин) или тяжелой (n = 13, КК: 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью показали, что КК не влиял на фармакокинетику препарата Нексповио. Таким образом, было установлено, что легкая, средней тяжести или тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияние на фармакокинетику селинексора. У пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы селинексора.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционный ФК анализ показал, что легкая печеночная недостаточность (билирубин >1- 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН, но билирубин ≤ ВГН, n = 119) не оказывала клинически значимого влияния на ФК селинексора. Аналогичные результаты были получены у небольшого числа пациентов со средней тяжести (билирубин > 1,5-3 х ВГН; любое значение АСТ, n = 10) и тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин > 3 х ВГН; любое значение АСТ, n = 3).

Данные доклинической безопасности

Токсичность при многократном введении

Результаты 13-недельного исследования многократного введения препарата крысам показали снижение прироста массы тела и потребления пищи, гемопоэтическую/лимфоидную гипоплазию, а также изменения в органах репродуктивной системы у самцов и самок. В рамках 13-недельного исследования на обезьянах наблюдаемые эффекты, связанные с лечением, включали потерю веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и лимфоидное/гематологическое истощение. Было отмечено, что проявления желудочно­-кишечной токсичности, включая анорексию, снижение прибавки массы тела и снижение потребления пищи, были опосредованными центральной нервной системой (ЦНС). Таким образом, в отношении указанных видов токсичности невозможно установить резерв безопасности.

Генотоксичность

Анализ обратных мутаций у бактерий не выявил мутагенности селинексора. Селинексор не проявлял кластогенности ни в цитогенетическом анализе in vitro на лимфоцитах человека, ни в микроядерном анализе у крыс in vivo.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности селинексора не проводились.

Репродуктивная и эмбриональная токсичность

Доклинические исследования воздействия селинексора на фертильность не проводились.

В исследованиях токсичности при многократном пероральном применении селинексор вводили крысам и обезьянам в течение 13 недель. У крыс наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов, сперматид и зародышевых клеток в придатках яичек и семенниках, а также уменьшение количества фолликулов в яичниках, а у обезьян наблюдался некроз одиночных клеток семенников. Эти результаты наблюдались при системной экспозиции, примерно в 0,11, 0,28 и 0,53 раз соответственно превышающей экспозицию (площадь под кривой (AUC)last) у человека при применении рекомендуемой дозы 80 мг. Эффекты в отношении эмбриофетального развития наблюдались при ежедневном воздействии на беременных крыс при величине системной экспозиции ниже экспозиции (AUClast) у человека при применении рекомендуемой дозы 80 мг.

Прочие проявления токсичности

Результаты анализа с сенсибилизацией у морских свинок показал, что селинексор в концентрации 25 % через 24 и 48 часов индуцирует легкую кожную контактную гиперчувствительность II степени.

Препарат Нексповио показан к применению у взрослых:

• в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере один предшествующий курс терапии;
• в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получили как минимум четыре курса терапии, и у которых заболевание рефрактерно как минимум к двум ингибиторам протеасом, двум иммуномодулирующим препаратам и моноклональным антителам к CD38, и у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Повышенная чувствительность к селинексору или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины, c детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности или воздерживаться от половых контактов во время лечения селинексором и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы селинексора. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется проводить тест на беременность до начала терапии селинексором.

Женщинам, способным к деторождению, и пациентам мужского пола с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применение эффективных методов контрацепции или воздерживаться от половой активности для профилактики беременности во время терапии селинексором и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы селинексора.

Беременность

Данные о применении селинексора у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных было установлено, что применение селинексора может причинить вред плоду. Селинексор не рекомендуется применять во время беременности и у женщин, способных к деторождению, которые не используют методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии селинексором следует незамедлительно прекратить прием препарата и предупредить пациентку о потенциальной опасности для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли селинексор или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. В период терапии селинексором и в течение 1 недели после приема последней дозы препарата рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания.

По данным доклинических исследований, селинексор может приводить к нарушению фертильности у самок и самцов.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с множественной миеломой.

Режим дозирования

Селинексор в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (SVd)

Для 35-дневного цикла рекомендуются следующие дозы селинексора, бортезомиба и дексаметазона:

• Селинексор, 100 мг, внутрь, 1 раз в неделю, в 1-й день каждой недели. Доза селинексора не должна превышать 70 мг/м² за один прием.
• Бортезомиб, 1,3 мг/м², подкожно, 1 раз в неделю, в 1-й день каждой недели, каждые 4 недели с последующим перерывом в 1 неделю.
• Дексаметазон, 20 мг, внутрь, 2 раза в неделю, в 1-й и 2-й дни каждой недели.

Лечение селинексором в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Селинексор в комбинации с дексаметазоном (Sd)

Рекомендованы следующие начальные дозы селинексора и дексаметазона:

• Селинексор, 80 мг, внутрь, в 1-й и 3-й дни каждой недели.
• Дексаметазон, 20 мг, внутрь, в 1-й и 3-й дни каждой недели с селинексором.

Лечение селинексором в комбинации с дексаметазоном следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Информация о режиме дозирования лекарственных препаратов, назначаемых в комбинации с препаратом Нексповио, представлена в общих характеристиках данных лекарственных препаратов (ОХЛП).

Задержка или пропуск дозы

Если доза селинексора пропущена или не принята вовремя, или у пациента возникла рвота после приема дозы селинексора, не следует повторно принимать дозу препарата. Пациент должен принять следующую дозу в следующий запланированный день.

Модификация доз

Рекомендации по модификации доз препарата Нексповио при развитии нежелательных реакций представлены в таблице 1 и таблице 2.

Информация о модификации доз лекарственных препаратов, назначаемых в комбинации с препаратом Нексповио, представлена в соответствующих ОХЛП.

Таблица 1. Предусмотренные этапы модификации при развитии нежелательных реакций

* Если симптомы не исчезают, лечение следует прекратить.

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при развитии нежелательных реакций

^a Общие терминологические критерии оценки тяжести нежелательных явлений Национального института рака США (NCI CTCAE) в редакции 4.03.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата селинексор не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы препарата селинексор у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не требуется.

Данные о применении у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или находящихся на гемодиализе для рекомендаций по режиму дозирования отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы препарата селинексор у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется.

Для рекомендаций по режиму дозирования, имеющихся данных о применении у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени недостаточно.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Нексповио у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат Нексповио для лечения множественной миеломы у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется.

Способ применения

Препарат Нексповио предназначен для приема внутрь.

Препарат Нексповио в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (SVd) следует принимать внутрь примерно в одно и то же время, один раз в неделю, в 1-й день каждой недели.

Препарат Нексповио в комбинации с дексаметазоном (Sd) следует принимать внутрь примерно в одно и то же время, в 1-й и 3-й дни каждой недели.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует раздавливать, разжевывать, разламывать или делить, в целях предотвращения риска раздражения кожи действующим веществом препарата. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата селинексор в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном оценивалась у 195 пациентов с множественной миеломой. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) были тромбоцитопения (62 %), тошнота (50 %), утомляемость (42 %), анемия (37 %), снижение аппетита (35 %), диарея (33 %) и периферическая нейропатия (33 %).

Наиболее часто регистрируемыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 3 %) были пневмония (14,9 %), катаракта (4,6 %), сепсис (4,1 %), диарея (3,6 %), рвота (3,6 %) и анемия (3,1 %).

Безопасность препарата селинексор в комбинации с дексаметазоном оценивалась у 214 пациентов с множественной миеломой, включая 83 пациента с рефрактерностью к 5 классам препаратов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) были тошнота (75 %), тромбоцитопения (75 %), утомляемость (66 %), анемия (60 %), снижение аппетита (56 %), снижение массы тела (49 %), диарея (47 %), рвота (43 %), гипонатриемия (40 %), нейтропения (36 %) и лейкопения (30 %).

Наиболее часто регистрируемыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 3 %) были пневмония (7,5 %), сепсис (6,1 %), тромбоцитопения (4,7 %), острое повреждение почек (3,7 %) и анемия (3,3 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях селинексора в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (SVd), представлены в таблице 3.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях селинексора в комбинации с дексаметазоном (Sd), представлены в таблице 4.

Нежелательные реакции представлены в виде распределения по системно-органным классам (СОК) и с указанием частоты возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), наблюдаемые у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию селинексором в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (SVd)

* Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA, включая:

- Пневмония: пневмония, легочная инфекция, пневмококковая пневмония, пневмония, вызванная вирусом гриппа, пневмония, вызванная вирусом парагриппа, бактериальная пневмония и грибковая пневмония;

- Сепсис: сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис и уросепсис;

- Нейтропения: нейтропения и фебрильная нейтропения;

- Амнезия: амнезия и нарушение памяти;

- Помутнение в поле зрения: помутнение в поле зрения, нарушение зрения и снижение остроты зрения;

- Одышка: одышка и одышка при физической нагрузке;

- Ночная потливость: ночная потливость и гипергидроз.

Таблица 4. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), наблюдаемые у пациентов, получавших терапию селинексором в комбинации с дексаметазоном (Sd)