Навельбин (Navelbine)

Абсорбция

После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальное время всасывания Т_max находится в диапазоне от 1,5 до 3 часов с пиком концентрации в крови (С_max) около 130 нг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м². Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания винорелбина.

Прием препарата внутрь в дозах 60 мг/м² и 80 мг/м² обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата в дозах 25 мг/м² и 30 мг/м² соответственно.

Концентрация винорелбина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе при применении в дозах до 100 мг/м².

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).

Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях. Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови.

Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Биотрансформация

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P₄₅₀. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Элиминация

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).

Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Почками выводится менее 5% дозы, в основном в виде исходного вещества.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Навельбин капсулы при применении у пациентов данной группы.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменялась после применения в дозе 60 мг/м² в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью начальной степени (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз) и в дозе 50 мг/м² в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5-3 раза независимо от активности трансаминаз).

Препарат Навельбин капсулы применяют по назначению врача.

Для приема внутрь.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая во рту. Рекомендуется принимать капсулы во время еды.

Частоту приемов и продолжительность лечения определяет врач.

Дозу на прием определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100000 клеток/мкл крови введение препарата откладывают до восстановления их количества.

Рекомендуется начинать применение препарата со стартовой дозы 60 мг/м² и в дальнейшем увеличивать ее до 80 мг/м² в случае хорошей переносимости.

Режим монотерапии

Первые три приема

Рекомендованная доза - 60 мг/м² один раз в неделю.

Последующие приемы

После третьего приема рекомендуется увеличить дозу до 80 мг/м² один раз в неделю.

Увеличение дозы до 80 мг/м² возможно лишь в том случае, если в течение первых трех недель приема препарата в дозе 60 мг/м² абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500 - 1000 клеток/мкл не более одного раза.

Коррекция дозы

Если в период применения препарата в дозе 80 мг/м² АЧН становится ниже 500 клеток/мкл или более чем один раз уменьшается до уровня 500-1000 клеток/мкл, следует отложить следующее введение препарата до восстановления АЧН и уменьшить дозу до 60 мг/м² для трех последующих введений.

Повторное увеличение дозы с 60 мг/м² до 80 мг/м² в неделю возможно только в том случае, если в течение трех недель приема препарата в дозе 60 мг/м² в неделю АЧН ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500 - 1000 клеток/мкл не более одного раза.

Режим комбинированной химиотерапии

Для комбинированных режимов, в которых чередуется пероральное и внутривенное введение винорелбина, следует учитывать, что пероральный прием препарата Навельбин капсулы в дозах 60 мг/м² и 80 мг/м² обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата Навельбин концентрат для приготовления раствора для инфузий в дозах 25 мг/м² и 30 мг/м² соответственно.

Дозы и схемы должны быть адаптированы под протокол лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика винорелбина у пациентов пожилого возраста не изменяется.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и в пострегистрационный период являлись «нарушения со стороны крови и лимфатической системы», «нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта» и «общие расстройства и нарушения в месте введения».

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:

Очень часто ≥1/10

Часто ≥1/100, <1/10

Нечасто ≥1/1 000, <1/100

Редко ≥1/10 000, <1/1 000

Очень редко<1/10 000

Частота неизвестна Единичные пострегистрационные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции без нейтропении, различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей).

Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, являющиеся результатом миелосупрессии и/или иммуносупрессии (нейтропенические инфекции) обычно обратимые при соответствующем лечении; инфекции, ассоциированные с нейтропенией.

Частота неизвестна: нейтропенический сепсис, осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом), тяжелый сепсис (в некоторых случаях может сопровождаться развитием недостаточности других органов), септицемия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, приводящая к нейтропении (обратимый и дозозависимый токсический эффект); лейкопения; анемия; тромбоцитопения 1-2 степени.

Часто: нейтропения, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C, фебрильная нейтропения.

Частота неизвестна: тромбоцитопения 3-4 степени, панцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия.

Частота неизвестна: тяжелая гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: нейросенсорные нарушения, в основном ограниченные снижением сухожильных рефлексов, в редких случаях в значительной степени.

Часто: нейромоторные расстройства; головная боль; головокружение; нарушение вкусового восприятия.

Нечасто: атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрения.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

Совместное применение противопоказано

С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Совместное применение не рекомендуется

С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью

Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и цитотоксическими средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности следует использовать альтернативные антибиотики.

Кобицистат: повышение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический мониторинг. При возможности следует снизить дозу антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов

Совместное применение не рекомендуется

Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента в результате снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание

Митомицин С: повышается риск легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.

Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: поскольку известно, что винкаалкалоиды являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Навельбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорелбина

Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

В метаболизме винорелбина участвует главным образом CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.