Мультак® (Multaq)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

В одной таблетке содержится:

действующее вещество: дронедарона гидрохлорид - 426 мг (в пересчете на дронедарон - 400 мг);

вспомогательные вещества: гипромеллоза (6 мПа.с) - 26,00 мг, крахмал кукурузный - 45,50 мг, кросповидон (тип А) - 65,00 мг, полоксамер 407 -ф 40,00 мг, лактозы моногидрат - 41,65 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,60 мг, магния стеарат - 3,25 мг, гипромеллоза (6 мПа.с) - 7,25 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,00 мг, макрогол-6000 - 1,75 мг, воск карнаубский - следы.

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой кода "4142" на одной стороне и знака двойной волны на другой стороне.

ЖНВЛП

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach)), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKr) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмиков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмиков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антиаритмиков II класса).

У животных, в зависимости от используемой экспериментальной модели, дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм, удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ, QT, при этом не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интервалов QTc (QT, корректированного по формуле Bazett), HV и QRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения от частоты сердечных сокращений. Дронедарон снижает артериальное давление, сократимость миокарда (dP/dt макс) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.

Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета₁ - и бета₂ -адренергические рецепторы реакции на изопротеренол.

У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR и QTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза в сутки продолжительность интервала QTc не превышала 500 мс.

Уменьшение риска госпитализации и смертности по поводу сердечнососудистых заболеваний

При приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензина II рецепторов антагонисты, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (БМКК), диуретики) снижает на 24,2 % риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия >50 мм или фракцию выброса левого желудочка менее 0,40. В частности, дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30 %, внезапной смертности, обусловленной сердечнососудистыми причинами, на 59,5 % и смертности от инсульта на 38,3 %.

Поддержание синусового ритма

Дронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 месяцев на 55 % и в течение 12 месяцев на 25 % по сравнению с плацебо.

Влияние на частоту сердечных сокращений

При постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 месяцев) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14 день лечения уменьшается частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин.) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин.). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контроль ЧСС.

У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии, последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у не получающих дронедарон пациентов.

Всасывание

При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15 %. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2-4 раза. После приема внутрь с пищей максимальные плазменные концентрации (C_max) дронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутил метаболита) достигается в течение 3-6 часов. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день равновесная плазменная концентрация достигается за 4-8 дней лечения и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2,6-4,5. Среднее значение C_max дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения C_max и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2,5-3 раза.

Распределение

Связь с белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98 % и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.

Метаболизм

Дронедарон интенсивно метаболизируется, преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилирования с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона. Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3-10 раз меньше фармакодинамической активности дронедарона.

Выведение

После приема внутрь примерно 6 % меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется) и 84 % выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130-150 л/час. Конечный период полувыведения дронедарона - около 25-30 часов, а его N-дебутилметаболита - около 20-25 часов. У пациентов после окончания приема дронедарона по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика дронедарона у пациентов с мерцательной аритмией не отличается от таковой у здоровых добровольцев. Основные источники вариабельности плазменных концентраций дронедарона (возраст, пол, масса тела, сопутствующий прием слабых и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4) влияют на его плазменные концентрации довольно слабо (изменяют менее чем в 2 раза).

Пол

Плазменные концентрации дронедарона у женщин в среднем на 30 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте 65 лет и старше плазменные концентрации дронедарона на 23 % выше, чем у пациентов моложе 65 лет.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени плазменные концентрации общего и несвязанного дронедарона возрастают в 1,3 и 2 раза, соответственно, а активного метаболита - уменьшаются в 1,6 - 1,9 раз (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дронедарона не изучалось (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе, и с тяжелыми поражениями почек изменений показателей фармакокинетики не отмечалось, что связано с очень незначительным выведением дронедарона через почки (см. раздел "Способ применения и дозы").

Персистирующая или пароксизмальная фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) или трепетание предсердий у пациентов с синусовым ритмом или у пациентов, которым будет проведена кардиоверсия (восстановление синусового ритма):

- для поддержания синусового ритма и/или

- для снижения риска сердечно-сосудистой госпитализации или смертности (см. раздел "Фармакодинамика").

- Повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.

- Атриовентрикулярная блокада II или III степени, полная блокада ножек пучка Гиса, дистальная блокада предсердно-желудочковой проводимости, дисфункция синусового узла, нарушения внутрипредсердной проводимости или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).

- Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин).

- Продолжительность интервала QTc ≥ 500 мс.

- Постоянная форма фибрилляции предсердий (продолжительность фибрилляции предсердий ≥6 месяцев или неизвестна) при принятии врачом решения о прекращении дальнейших попыток восстановления синусового ритма.

- Нестабильность гемодинамики.

- Сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, в том числе, и в анамнезе.

- Одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую "пируэтную" тахикардию: фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

- Явления гепатотоксичности или легочной токсичности при приеме амиодарона.

- Беременность (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

- Период лактации (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

- Наследственная непереносимость лактозы (дефицит лактазы), непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона).

- При гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом Мультак®).

- При одновременном применении непрямых антикоагулянтов (требуется тщательный контроль международного нормализированного отношения - МНО).

- При ишемической болезни сердца.

- У пациентов старше 75 лет с большим количеством сопутствующих заболеваний.

- При одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность

Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Мультак® у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект.

Беременным прием препарата Мультак® противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Женщины детородного возраста во время приема препарата Мультак® должны применять надежные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечение препаратом Мультак® в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат Мультак®.

Лечение препаратом Мультак® может начинаться амбулаторно. Препарат принимать внутрь во время еды (во время завтрака и ужина), запивая 1/2 стакана воды.

Перед началом приема препарата Мультак® следует прекратить лечение антиаритмическими препаратами I или III класса (такими как флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, амиодарон и соталол). Имеется ограниченная информация, касающаяся оптимальных сроков перехода с приема амиодарона на прием препарата Мультак®. Следует учитывать, что амиодарон, имеющий длительный период полувыведения, может длительно сохранять свое действие после прекращения его приема. Если планируется перевод такого пациента на прием препарата Мультак®, это следует делать с осторожностью и под наблюдением специалиста (см. раздел "Противопоказания").

Взрослые

Рекомендованная доза для взрослых - 1 таблетка препарата Мультак® (400 мг) два раза в день (800 мг в сутки) (одна таблетка во время завтрака, а вторая таблетка - во время ужина).

Дети и подростки

Так как безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлена, применение препарата Мультак® у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения препарата Мультак® у пациентов пожилого возраста не отличается от таковых у пациентов более молодого возраста. Следует соблюдать осторожность у пациентов старше 75 лет с большим количеством сопутствующих заболеваний.

Печеночная недостаточность

При применении у пациентов с легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). В связи с отсутствием клинических данных пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием препарата Мультак® противопоказан (см. раздел "Противопоказания"),

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Данные, полученные из клинических исследований

Данные, представленные в этом разделе, основаны на результатах 5 плацебо контролируемых исследований (ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO и DAFNE). В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.

Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 месяцев, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 месяцев.

Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.

В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8 % пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7 % пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2 % пациентов против 1,8 % пациентов при приеме плацебо).

Перечисленные ниже нежелательные явления даны в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень частые (≥10%); частые (≥1 % - <10 %); нечастые (≥0,1 % - <1%); редкие (≥0,01 % - <0,1 %); очень редкие (<0,01 %) (включая отдельные случаи); частота неизвестна (по имеющимся данным нельзя установить частоту встречаемости побочного эффекта).

Нарушения со стороны сердца

Частые

Брадикардия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечастые

Дисгевзия (извращение вкуса).

Редкие

Агевзия (утрата вкусовой чувствительности).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые

Диарея, рвота, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые

Сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулезно-папулезную), кожный зуд.

Нечастые

Эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.

Общие

Частые

Повышенная утомляемость, слабость.

Со стороны лабораторных показателей

Очень частые

Удлинение интервала QTc (> 450 мс у мужчин, > 470 мс у женщин) (у 27,6 % пациентов при приеме дронедарона и у 18,7 % пациентов при приеме плацебо).

Повышение концентрации креатинина плазмы крови на ≥10 % на пятый день после начала лечения, достигающее плато к 7 дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.

Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий, однако нельзя исключить взаимосвязь с приемом дронедарона). Сообщалось о нескольких случаях возникновения трепетания предсердий с атриовентрикулярным проведением 1:1.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна

Отклонение от нормы показателей функциональных "печеночных" проб. Гепатоцеллюлярная недостаточность, включая угрожающую жизни острую печеночную недостаточность (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна

Васкулит, включая лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

Интерстициальное поражение легких, включая пульмонит и легочный фиброз (ряд пациентов с этими нежелательными эффектами до приема дронедарона принимали амиодарон) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек.

Симптомы

При передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и др.) (см. раздел "Побочное действие").

Лечение

В случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать ЧСС и артериальное давление. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.

Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.

Дронедарон метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Фармакокинетика") и является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2B6.

Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов и дигоксином.

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БМКК (включая урежающие ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.

Влияние других лекарственных препаратов на Мультак®

- Лекарственные препараты, способные вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальных тахикардий, включая желудочковую "пируэтную" тахикардию - такие как нейролептики, являющиеся производными фенотиазина, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин, отдельные макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III классов.

Имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия. Одновременный прием этих препаратов совместно с препаратом Мультак® противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

- Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин, нефазодон.

Курсовой прием 200 мг кетоконазол а в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола, так же как и других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, нефазодон.

- Умеренные или слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: БМКК

БМКК являются субстратами и/или умеренными ингибиторами изофермента ЗА4. Более того, БМКК, урежающие сердечный ритм (такие как верапамил, дилтиазем), имеют потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Курсовой прием дилтиазема (240 мг дважды в день), верапамила (240 мг 1 раз в день) и нифедипина в пролонгированной форме (20 мг дважды в день) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в 1,7, 1,4 и 1,2 раза, соответственно. Системная экспозиция БМКК также увеличивалась при приеме дронедарона (400 мг дважды в день) (верапамила в 1,4 раза и нисолдипина в 1,5 раза). В клинических исследованиях не наблюдалось фармакодинамического взаимодействия при совместном применении дронедарона и БМКК, урежающими сердечный ритм.

Однако, учитывая фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы), следует соблюдать осторожность при комбинированном применении дронедарона и БМКК, угнетающих синусовый и атриовентрикулярный узел, таких как верапамил и дилтиазем. Лечение этими препаратами должно начинаться с низких доз, и постепенное увеличение дозы должно проводиться только под контролем ЭКГ. У пациентов, которые уже получают БМКК во время начала лечения дронедароном, необходим контроль ЭКГ и, при необходимости, следует уменьшить дозу БМКК.

- Эритромицин

Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 также, по-видимому, увеличивают системную экспозицию дронедарона. Курсовой прием эритромицина (500 мг 3 раза в день в течение 10 дней) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в равновесном состоянии в 3,8 раз.

- Индукторы изофермента CYP3A4: рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин; препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Рифампицин (600 мг один раз в день) снижал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительного воздействия на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение рифампицина и других потенциальных индукторов изофермента CYP3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный, так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Влияние препарата Мультак® на другие лекарственные препараты

Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Дронедарон может увеличить системную экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, поскольку они являются субстратами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию симвастатина и симвастатиновой кислоты в 4 и 2 раза, соответственно. Предполагается, что дронедарон может также увеличивать системную экспозицию ловастатина, аторвастатина и правастатина в той же степени, что и симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и аторвастатина (системная экспозиция аторвастатина увеличивалась в 1,7 раз). В клинических исследованиях не было получено данных о значимом взаимодействии дронедарона с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и статинов, которые переносятся с помощью ТПОА, таких как розувастатин (1,4 -кратное увеличение системной экспозиции розувастатина).

Учитывая то, что большие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают риск развития миопатии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин, и проводить постоянное наблюдение за пациентами на предмет клинических проявлений токсического поражения мышц. Следует применять более низкие начальные и поддерживающие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с рекомендациями в инструкции по применению конкретного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Значимое взаимодействие дронедарона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, таких как флувастатин и розувастатин, маловероятно.

- БММК (смотри выше)

- Сиролимус, такролимус

Дронедарон может повышать плазменные концентрации сиролимуса и такролимуса. При совместном применении с дронедароном рекомендован регулярный контроль их плазменных концентраций и соответствующая коррекция дозы сиролимуса и такролимуса.

- Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин, получавших пероральные контрацептивы совместно с дронедароном (800 мг дважды в день), не отмечалось снижения концентраций этинилэстрадиола или левоноргестрела.

Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6

Бета-адреноблокаторы: метопролол, пропранолол

Дронедарон может повышать системную экспозицию бета-адреноблокаторов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у бета-адреноблокаторов имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1,6 раз и системную экспозицию пропранолола - в 1,3 раза. В клинических исследованиях при применении комбинации дронедарона с бета-адреноблокаторами более часто наблюдалась брадикардия.

Рекомендуется с осторожностью применять бета-адреноблокаторы совместно с дронедароном из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы). Начинать лечение бета-адреноблокаторами необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают бета-адреноблокаторы, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и, при необходимости, корректировать дозу бета-адреноблокаторов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина

- Дигоксин

Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Вследствие фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.

- Дабигатран

При одновременном применении дабигатрана с курсовым приемом дронедарона по 400 мг 2 раза в сутки, площадь под фармакокинетической кривой дабигатрана AUC0.24 и Стах увеличивались на 100 % и 70 %, соответственно. Не наблюдалось влияния дронедарона на почечный клиренс дабигатрана.

- Другие субстраты Р-гликопротеина: доксорубицин, фексофенадин и талинолол

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с доксорубицином, фексофенадином и талинололом, приводящее к повышению концентраций этих препаратов в сыворотке крови и усиление их фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Взаимодействие с субстратами изофермента CYP2C9

- Варфарин и другие непрямые антикоагулянты

Дронедарон (600 мг дважды в день) увеличивал в 1,2 раза концентрации S-варфарина, не влияя на концентрации R-варфарина, и только в 1,07 раз увеличивал МНО (международное нормализованное отношение). В клиническом исследовании ATHENA у большего числа пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, наблюдалось клинически значимое (≥5 %) увеличение МНО после начала лечения дронедароном по сравнению с плацебо. Однако не наблюдалось какого-либо дополнительного риска развития кровотечения у пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты и дронедарон одновременно.

Постмаркетинговые наблюдения зарегистрировали случаи повышения МНО с развитием кровотечения или без развития кровотечения у пациентов, получавших лечение непрямыми антикоагулянтами, которым было начато лечение дронедароном. После присоединения к лечению дронедарона следует контролировать МНО у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты в соответствии с указаниями в инструкциях по их применению.

- Лозартан и другие ангиотензина II рецепторов антагонисты

Не было отмечено никакого взаимодействия дронедарона с лозартаном. Взаимодействия дронедарона с другими ангиотензина II рецепторов антагонистами не ожидается.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом изофермента CYP1A2)

Дронедарон в дозе 400 мг дважды в день не вызывал повышения системной экспозиции теофиллина в состоянии достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Взаимодействие с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2)

Не наблюдалось взаимодействия дронедарона с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2).

Взаимодействие с омепразолом (субстратом изофермента CYP2C19)

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и омепразолом (субстратом изофермента CYP2C19).

Взаимодействие с клопидогрелом

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и клопидогрелом.

Другая информация

Пантопразол (40 мг один раз в день), препарат, повышающий pH желудка без влияния на изоферменты системы цитохрома Р450, не оказывал значимого воздействия на фармакокинетику дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор изофермента CYP3A4)

Прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к 3-кратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому следует предупредить пациентов, чтобы они отказались от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата Мультак®.

Пациенты, у которых во время лечения развивается постоянная форма фибрилляции предсердий

Клиническое исследование у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (продолжительность фибрилляции предсердий не менее 6 месяцев) и факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений было прекращено досрочно вследствие увеличения случаев сердечно-сосудистой смертности, инсульта и внеплановой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Рекомендуется проводить контроль ЭКГ, как минимум, каждые 6 месяцев во время приема пациентами препарата Мультак®. Если у пациентов, принимающих препарат Мультак®, развивается постоянная форма фибрилляции предсердий, лечение препаратом Мультак® должно быть прекращено.

Пациенты с сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией левого желудочка, развившейся во время лечения препаратом Мультак®

Препарат Мультак® противопоказан пациентам с нестабильными показателями гемодинамики; сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией левого желудочка, а том числе, и в анамнезе.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать лечащему врачу о развитии симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, отеки, а также увеличение одышки. Если развивается сердечная недостаточность, лечение препаратом Мультак® должно быть прекращено.

Пациенты должны наблюдаться на предмет развития систолической дисфункции левого желудочка во время лечения. Если развивается систолическая дисфункция левого желудочка, лечение препаратом Мультак® следует прекратить.

Нарушение функции печени

При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о развитии у нескольких пациентов гепатоцеллюлярной печеночной недостаточности, включая угрожающую жизни острую печеночную недостаточность.

Перед применением препарата Мультак®, затем через одну неделю и через один месяц после начала лечения препаратом Мультак® следует проводить исследование показателей функции печени, после чего они должны ежемесячно контролироваться в течение 6 месяцев приема препарата, затем каждые 3 месяца лечения (в течение 9-го и 12-го месяца) и периодически после этого. Если активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови повышается до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, следует повторить данное исследование. Если будет подтверждено троекратное превышение верхней границы нормы для активности АЛТ в крови, следует прекратить прием препарата Мультак®. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом до нормализации активности АЛТ, а также проведение обследования на предмет выявления возможных причин повышения активности АЛТ в крови, включая таковые, относящиеся к основному заболеванию сердца. У пациентов, у которых не было найдено другого объяснения нарушения функции печени, возобновлять прием препарата Мультак® нельзя.

Пациентам рекомендуется немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых симптомов, подозрительных на нарушение функции печени (таких как анорексия, тошнота, рвота, лихорадка, недомогание, слабость, чувство дискомфорта в правом верхнем отделе живота, желтуха, потемнение цвета мочи или зуд).

Нарушения со стороны органов дыхания

Во время постмаркетингового применения препарата сообщалось о случаях развития интерстициальных поражений легких, включая пневмонит и легочный фиброз (см. раздел "Побочное действие"). Появление одышки или непродуктивного кашля может быть связано с легочной токсичностью, и таким пациентам требуется тщательное клиническое обследование. При подтверждении легочной токсичности лечение препаратом Мультак® следует прекратить.

Нарушение водно-электролитного баланса

Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические препараты могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, следует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию перед началом и при необходимости корректировать их во время лечения препаратом Мультак®.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов

В случае необходимости пациентам должна проводиться антикоагулянтная терапия. При добавлении дронедарона к лечению непрямыми антикоарущцтгами в клинических исследованиях наблюдалось увеличение МНО, однако не наблюдалось какого-либо дополнительного риска развития кровотечения, в то же время при постмаркетинговом наблюдении при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и дронедарона зарегистрированы случаи повышения МНО, в том числе и с развитием кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, следует тщательно контролировать МНО после начала применения препарата Мультак®.

Повышение концентрации креатинина в плазме крови

После начала приема препарата Мультак® плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0,1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения и достигает плато к 7 дню и является обратимым после отмены препарата. В случае если в этот временной период при приеме препарата Мультак® происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на "плато", то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.

При постмаркетинговом применении препарата Мультак® было зарегистрировано более выраженное повышение концентрации креатинина, включая случаи развития преренальной азотемии, возникшей вторично, как следствие хронической сердечной недостаточности, гипоперфузии почек или гиповолемии. Также сообщалось о нескольких случаях повышения концентрации азота мочевины крови.

В большинстве случаев эти явления были обратимыми после отмены препарата. Следует периодически контролировать функцию почек и при необходимости проводить дополнительные обследования.

Увеличение продолжительности интервала QT

Фармакологическое действие препарата Мультак® может вызывать изменения ЭКГ, такие как умеренное увеличение продолжительности интервала QT (связанное с увеличением продолжительности периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием препарата Мультак® и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом Мультак® рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥ 500 мс прием препарата Мультак® должен быть прекращен (см. раздел "Противопоказания").

Результаты клинического изучения показали, что препарат Мультак® обладает слабо выраженным проаритмогенным действием. В клиническом исследовании ATHENA наблюдалось снижение показателя смертности по причине нарушений ритма сердца (см. раздел "Фармакодинамика"). Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность развития проаритмогенного действия в отдельных случаях, особенно при одновременном применении препаратов, способствующих возникновению аритмии и/или нарушений водно-электролитного баланса.

Специальных исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось, однако, исходя из фармакодинамических свойств дронедарона, нет оснований предполагать, что он может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.

По 1, 2, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту