Митомицин (Mitomycin)

Действующее вещество: митомицин.

Митомицин, 10 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и внутрипузырного введения

Каждый флакон препарата содержит 10 мг митомицина.

Митомицин, 20 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и внутрипузырного введения

Каждый флакон препарата содержит 20 мг митомицина.

Перечень вспомогательных веществ:

Маннитол (маннит).

Пористая масса от серого до серо-фиолетового цвета. Гигроскопична. Чувствительна к действию света.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Митомицин представляет собой антибиотик, цитостатическое лекарственное средство из группы алкилирующих препаратов. Антибиотик с противоопухолевым эффектом, выделенный из культуры Streptomyces caespitosus.

В исходной форме неактивен. Быстро активируется с превращением в трифункциональный алкилирующий препарат при физиологическом значении pH в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) в сыворотке крови, либо внутриклеточно практически во всех клетках организма за исключением головного мозга (так как митомицин не преодолевает гематоэнцефалический барьер). Все три алкилирующих радикала происходят от хинона, азиридина и уретановой группы.

Механизм действия основан преимущественно на алкилировании ДНК (в меньшей степени РНК) с соответствующим ингибированием синтеза ДНК. Степень повреждения ДНК коррелирует с клиническим эффектом и ниже в резистентных клетках, чем в чувствительных клетках. Так же как и другие алкилирующие средства, более активен в отношении повреждения клеток в фазе пролиферации, чем в фазе покоя (GO) клеточного цикла.

Также, особенно при воздействии высоких доз митомицина, происходит высвобождение свободных пероксидных радикалов, приводящих к разрывам ДНК. Высвобождение пероксидных радикалов ассоциировано с органспецифическим паттерном нежелательных реакций.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие митомицина на все пролиферирующие ткани, особенно клетки костного мозга и слизистой желудочно-кишечного тракта, а также ингибирующее воздействие на сперматогенез.

Абсорбция

После внутрипузырного введения лишь незначительная часть митомицина попадает в плазму крови. Максимальное значение концентрации 0,05 мкг/мл обнаруживалось через 40 мин после внутрипузырного введения дозы 40 мг митомицина, что значительно меньше концентрации 0,4 мкг/мл, которая, как считается, проявляет миелосупрессивную активность. Тем не менее, системный эффект митомицина при таком способе введения не может быть полностью исключен.

Для сравнения, после внутривенного введения в дозе 10-20 мг/м² измеренные пиковые значения концентрации митомицина в плазме составили 0,4-3,2 мкг/мл.

Распределение

Биологический период полураспада короткий, от 40 до 50 мин. Концентрация в сыворотке крови падает биэкспоненциально, быстро в течение первых 45 минут и медленнее после этого.

Примерно через 3 часа после введения концентрация в сыворотке обычно падает ниже предела обнаружения.

Биотрансформация и элиминация

После системного введения митомицин метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Соответственно, высокие концентрации митомицина обнаруживаются в желчном пузыре. Почечная экскреция играет лишь незначительную роль в выведении препарата.

Препарат Митомицин показан к применению у взрослых для лечения следующих заболеваний:

• Рака желудка;
• Рака поджелудочной железы;
• Рака пищевода;
• Рака печени;
• Рака желчных протоков;
• Рака толстой и прямой кишки;
• Рака молочной железы;
• Рака шейки матки;
• Рака эндометрия;
• Рака вульвы;
• Немелкоклеточного рака легкого;
• Мезотелиомы;
• Рака мочевого пузыря;
• Рака предстательной железы;
• Злокачественных опухолей головы и шеи.

Препарат применяют как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной химиотерапии, а также для паллиативного лечения при отсутствии положительного ответа на лечение ранее применявшимися средствами.

• Гиперчувствительность к митомицину или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• Выраженная гипоплазия костного мозга;
• Тяжелая форма хронической почечной недостаточности (при концентрации креатинина в плазме выше 1,7 мг/100 мл);
• Тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, повышенная кровоточивость;
• Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность

Митомицин генотоксичен и может негативно воздействовать на развитие эмбриона и плода. Применение митомицина противопоказано в период беременности.

Лактация

Митомицин проникает в грудное молоко, поэтому, ввиду его мутагенной, тератогенной и канцерогенной активности, в период лечения митомицином грудное вскармливание должно быть прекращено.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни во время лечения митомицином и в течение 6 месяцев после его окончания. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом пациентке следует проинформировать об этом своего лечащего врача и получить консультацию специалиста - генетика.

Мужчинам, которым назначено лечение препаратом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения митомицином и в течение 6 месяцев после его окончания.

Фертильность

Митомицин генотоксичен. Мужчинам рекомендуется получить консультацию по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения митомицином в связи с риском необратимого бесплодия.

Лечение препаратом должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Режим дозирования

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

При монотерапии обычно используют следующие схемы внутривенного капельного введения:

• 2 мг/ м² поверхности тела (увеличение дозы не приводит к повышению эффекта) с интервалом 4-6 недель;
• 2 мг/ м² поверхности тела, 5 дней в неделю в течение 2 недель (с 1 по 5 и с 8 по 12 дни курса) каждые 4-6 недель;
• 4-6 мг 1-2 раза в неделю;
• При необходимости высокодозной терапии - по 10-30 мг 1-3 (и более) раза в неделю.

В составе комплексной терапии обычно используют следующие схемы внутривенного капельного введения:

• Внутривенно капельно по 10 мг/м² поверхности тела 1 раз каждые 6-8 недель; 2-4 мг 1-2 раза в неделю.

Максимальная доза при внутривенном введении - 30 мг/сутки.

Внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно вводят по 2-10 мг ежедневно.

В мочевой пузырь вводят 30-40 мг (до 60 мг), 1 раз в неделю, в течение 6-8 недель и далее ежемесячно в течение 6 месяцев, либо по 4-10 мг ежедневно или каждые 2 дня.

Коррекция дозы

Учитывая возможность кумулятивной миелосупрессии, вызываемой митомицином, при последующих внутривенных введениях препарата дозу корректируют в зависимости от выраженности угнетения функции костного мозга, предлагается следующая схема:

Повторно препарат следует вводить только при восстановлении количества лейкоцитов до 4000/мм³ и тромбоцитов до 100000/мм³ крови. При использовании митомицина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами дозу препарата следует скорректировать соответствующим образом.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Отсутствуют достаточные данные о применении митомицина у пациентов старше 65 лет.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Митомицин у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат вводится внутривенно или внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря). При внутривенном применении препарат следует вводить строго внутривенно, избегая экстравазации.

При необходимости препарат может быть введен внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или работе с ним

Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена в разделе 6.6.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним

Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать меры предосторожности при обращении и приготовлении раствора для инъекций и внутрипузырного введения препарата Митомицин. Приготовление раствора цитотоксического препарата должно проводиться специально обученным персоналом. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора на кожу и слизистые оболочки, в частности, пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки, одноразовые перчатки). При попадании митомицина на кожу необходимо тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании митомицина на слизистые оболочки необходимо немедленно и тщательно промыть их большим количеством воды.

Приготовление раствора

Для введения допускается использовать только прозрачный раствор препарата.

Приготовленный раствор необходимо защищать от воздействия света.

Содержимое флакона предназначено для однократного использования.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Нельзя смешивать приготовленный раствор митомицина с другими препаратами. Препарат необходимо использовать отдельно от других лекарственных средств.

Перед парентеральным введением раствора препарата следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц.

Приготовление раствора для внутривенного, внутриартериального, внутриплеврального или внутрибрюшинного введения

Содержимое флакона растворяют непосредственно перед применением в воде для инъекций. С флакона удаляют алюминиевый колпачок для обнаружения центральной части бромбутиловой резиновой пробки. С помощью подходящего стерильного шприца прокалывают бромбутиловую пробку и вводят во флакон дозировкой 10 мг - 25 мл, дозировкой 20 мг - 50 мл воды для инъекций (до концентрации 0,4 мг/мл) и встряхивают до растворения. В течение 3 минут содержимое флакона должно полностью раствориться с образованием прозрачного раствора сине-фиолетового цвета.

Приготовление раствора для инстилляций в мочевой пузырь

С флакона удаляют алюминиевый колпачок для обнаружения центральной части бромбутиловой резиновой пробки. С помощью подходящего стерильного шприца прокалывают бромбутиловую резиновую пробку и вводят во флакон дозировкой 10 мг - 10 мл, дозировкой 20 мг - 20 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида (до концентрации не более 1 мг/мл) и встряхивают до растворения. В течение 3 минут содержимое флакона должно полностью раствориться с образованием прозрачного раствора сине-фиолетового цвета. Для получения необходимой для проведения инстилляции дозы объединяют соответствующее количество раствора, полученное из необходимого количества флаконов с препаратом.

Резюме профиля безопасности

Системная терапия митомицином

Наиболее частыми неблагоприятными нежелательными реакциями при системном применении митомицина являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота и рвота), и подавление функции костного мозга, проявляющееся обычно доминирующей тромбоцитопенией, а также лейкопенией. Миелосупрессии подвержено до 65% пациентов. Поскольку влияние митомицина на функцию костного мозга при длительном применении носит кумулятивный характер, миелосупрессия часто является ограничивающей дозу нежелательной реакцией.

До 10% пациентов, проходящих системную терапию митомицином, демонстрируют тяжелую органную токсичность, проявляющуюся в виде интерстициальной пневмонии или нефротоксичности.

Митомицин обладает гепатотоксическим потенциалом.

Внутрипузырное применение митомицина

Нежелательные реакции могут быть результатом внутрипузырной инстилляции раствора препарата митомицина, либо следствием глубокой трансуретральной резекции.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями внутрипузырного введения митомицина являются кожные аллергические реакции в виде местной экзантемы (например, контактный дерматит, также в форме ладонно-подошвенной эритемы), и цистит.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом:

Очень часто (≥ 1/10);

Часто (≥ 1/100, но < 1/10);

Нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

Редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

Очень редко (< 1/10 000);

Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системная терапия митомицином

Инфекции и инвазии

Редко: жизнеугрожающие инфекции, сепсис;

Частота неизвестна: развитие инфекций.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения;

Редко: гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру);

Частота неизвестна: анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: тяжелые аллергические реакции.

Нарушения со стороны сердца

Редко: тяжелая сердечная недостаточность после предшествующей терапии антрациклинами.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: интерстициальная пневмония, одышка, кашель, затрудненное дыхание;

Редко: легочная гипертензия, веноокклюзионная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота;

Нечасто: мукозит, стоматит, диарея, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: нарушение функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха, веноокклюзионная болезнь печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: экзантема, аллергическая кожная сыпь, контактный дерматит, ладонно-подошвенная эритема;

Нечасто: алопеция;

Редко: генерализованная экзантема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек (протеинурия, гематурия), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гломерулопатия, нефротоксичность;

Редко: гемолитико-уремический синдром (обычно с летальным исходом), микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: целлюлит и/или некроз прилежащих тканей после экстравазации;

Нечасто: лихорадка.

Внутрипузырное применение митомицина

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, аллергическая кожная сыпь, контактный дерматит, ладонно-подошвенная эритема;

Редко: генерализованная экзантема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: цистит (возможен геморрагический цистит), дизурия, никтурия, поллакиурия, гематурия, местное раздражение стенки мочевого пузыря;

Очень редко: некротизирующий цистит, аллергический (эозинофильный) цистит, стеноз мочевыводящих путей, уменьшение объема (сморщивание) мочевого пузыря, кальцинирование и фиброз стенок мочевого пузыря, перфорация мочевого пузыря;

Частота неизвестна: в случае экстравазации — перфорация мочевого пузыря, (жировой) некроз окружающих тканей, свищ мочевого пузыря, абсцессы.

Системные нежелательные реакции, очень редко развивающиеся после внутрипузырного применения митомицина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко: тошнота, рвота, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: нарушение функции почек.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень редко: лихорадка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщить о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользы-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

В случае передозировки митомицина следует ожидать проявления тяжелой миелотоксичности и даже миелофтиза, полностью развивающихся в течение приблизительно двух недель после применения препарата. Снижение количества лейкоцитов до минимальных значений может продолжаться около 4-х недель. Поэтому при подозрении на передозировку необходимо проводить тщательный продолжительный мониторинг гематологических параметров.

Однако, до настоящего времени о случаях передозировки митомицина при внутрипузырном применении не сообщалось.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. При каждом введении препарата необходимо соблюдать особую осторожность с целью исключения передозировки.

Описанные далее взаимодействия возможны при системном применении митомицина.

При одновременном применении других методов лечения, негативно воздействующих на функцию костного мозга (в особенности других цитотоксических лекарственных препаратов, лучевой терапии), возможно взаимное усиление миелотоксичности.

Комбинация с винкаалкалоидами или блеомицином может усилить легочную токсичность.

Сообщалось о повышении риска гемолитико - уремического синдрома у пациентов, получающих одновременное внутривенное лечение митомицином и фторурацилом или тамоксифеном.

При доклиническом изучении пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆) приводил к потере эффекта митомицина.

Во время лечения митомицином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами ввиду повышенного риска развития инфекций, вызванного живыми вакцинами.

Митомицин может усиливать кардиотоксичность доксорубицина.

Несовместимость

Нельзя смешивать митомицин с другими лекарственными препаратами.

Ввиду токсического воздействия митомицина на костный мозг, другие методы миелотоксической терапии (в особенности другие цитостатики, лучевая терапия) должны применяться с особой осторожностью, с тем чтобы минимизировать риск аддитивной миелосупрессии.

Экстравазация при системном введении

Важно, чтобы препарат вводился строго внутривенно. В случае перивазального введения (экстравазации) митомицина следует ожидать развития обширного некроза в соответствующей области.

Для избежания некроза следует соблюдать следующие рекомендации:

• Вводить раствор препарата следует в крупные вены на руках;
• Вводить препарат необходимо не непосредственно в вену, а в предварительно установленную систему, убедившись в ее надежности и хорошей проводимости;
• Перед удалением канюли после центрального венозного введения препарата ее следует промыть в течение нескольких минут тем же растворителем, который использовался для приготовления раствора препарата, чтобы удалить из нее остатки митомицина.

В случае экстравазации рекомендуется немедленно (и затем повторно каждые 4-8 ч) нанести на кожу в области поражения 99% раствор диметилсульфоксида (ДМСО), а также использовать сухой холодный компресс. В течение не более 72 ч после экстравазации должна быть проведена консультация хирурга (при необходимости — пластического хирурга). Положительное влияние на регенерацию тканей может оказать применение витамина Be в дозе 200 мг путем системной инъекции.

Экстравазация при внутрипузырном введении

Симптомы экстравазации после внутрипузырного введения митомицина могут появиться как сразу после введения, так и через несколько недель или месяцев после него. В таких случаях остается невыясненным, произошла ли экстравазация из-за незамеченной перфорации, истончения мышечной ткани оболочки или неправильного введения митомицина.

Первые симптомы проявляются в виде болей в области таза или живота, которые рефрактерны к простым способам обезболивания. В большинстве случаев наблюдался (жировой) некроз окружающих тканей, являющийся следствием экстравазации. Также сообщалось о перфорации мочевого пузыря или развитии фистулы и/или абсцесса.

Поэтому, если пациент жалуется на боли в области таза или живота, врач должен учесть возможность экстравазации, чтобы предотвратить серьезные последствия.

Общая гигиена пациента после инстилляции мочевого пузыря

Рекомендуется вымыть руки и область гениталий после мочеиспускания. В особенности это касается первых мочеиспусканий после введения митомицина. При применении у людей митомицин проявляет мутагенные свойства; также возможно его канцерогенное действие. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

При возникновении цистита следует провести симптоматическое лечение местными противовоспалительными препаратами и анальгетиками. В большинстве случаев лечение митомицином может быть продолжено, при необходимости со снижением дозы препарата. Сообщалось об отдельных случаях аллергического (эозинофильного) цистита, требующих отмены терапии.

У пожилых пациентов часто бывает снижена интенсивность физиологических функций, включая снижение функции костного мозга, возможна затяжная миелосупрессия, в связи с этим при применении митомицина у пациентов этой группы необходимо соблюдать особую осторожность и проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов.

Вследствие токсического воздействия митомицина на костный мозг другие виды миелотоксической терапии (в частности, лечение другими цитостатиками, лучевую терапию) следует применять с осторожностью, чтобы свести к минимуму риск аддитивной миелосупрессии.

Длительная терапия митомицином может привести к кумулятивной миелотоксичности, которая может быть отсроченной, проявляться через 4-6 недель и, таким образом, являться кумулятивной и требующей индивидуальной коррекции дозы.

Сообщалось об развитии острого лейкоза (в некоторых случаях с предшествующей предлейкемической фазой) и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших внутривенную терапию митомицином совместно с другими противоопухолевыми препаратами.

В случае возникновения симптомов нарушений со стороны легких, не связанных с основным заболеванием, лечение митомицином необходимо немедленно прекратить. Проявления легочной токсичности хорошо поддаются лечению кортикостероидами.

Также лечение должно быть немедленно отменено при появлении симптомов гемолиза или признаков нарушения функции почек (нефротоксичности). Развитие гемолитико-уремического синдрома (сочетание необратимой почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении) обычно заканчивается летальным исходом.

При применении митомицина внутривенно в дозах превышающих 30 мг/м² поверхности тела наблюдалась микроангиопатическая гемолитическая анемия; в случае применения таких доз препарата необходимо клиническое наблюдение пациента с тщательным мониторингом функции почек. После внутрипузырного применения митомицина случаев микроангиопатической гемолитической анемии до настоящего времени не наблюдалось.

Имеются данные, свидетельствующие о целесообразности терапевтических мер для удаления иммунных комплексов, которые, по-видимому, играют значительную роль в возникновении симптомов МАНА, посредством иммуноадсорбции с использованием колонок со стафилококковым протеином А.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности при применении митомицина внутривенно

Перед началом терапии:

• Развернутый клинический анализ крови;
• При подозрении на предшествующее нарушение функции легких - функциональное тестирование легких;
• Исследование функции почек для исключения почечной недостаточности;
• Исследование функции печени для исключения печеночной недостаточности.

Во время лечения:

• Регулярный анализ крови;
• Тщательный контроль функции почек.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т. ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) и при хронической почечной недостаточности.

Некоторые нежелательные реакции, такие как тошнота, рвота, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности это касается сочетания с употреблением алкоголя. В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 10 мг и 20 мг митомицина во флаконы вместимостью 30 мл и 50 мл из темного нейтрального стекла, укупоренные резиновыми бромбутиловыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками.

Один флакон вместе с листком-вкладышем упаковывают в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза

2 года.