Миглустат Фармасинтез (Miglustat Pharmasyntez)

Действующее вещество: миглустат.

Каждая капсула содержит 100 мг миглустата.

Перечень вспомогательных веществ

Содержимое капсулы

Карбоксиметилкрахмал натрия

Повидон К30

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный (аэросил)

Корпус и крышка капсулы

Желатин

Краситель железа оксид желтый (Е-172)/

Твердые желатиновые капсулы, размер №4, корпус и крышка капсулы желтого цвета. Содержимое капсулы: порошок от белого или почти белого цвета, возможно наличие комочков, легко разрушающихся стеклянной палочкой.

В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу с медианной ингибирующей концентрацией (IC50) 20-37 мкмоль/л. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика типа С (сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика типа С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных с болезнью Гоше 1 типа, у пациентов с болезнью Фабри, у ВИЧ- инфицированных пациентов, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика типа С и болезнью Гоше 3 типа.

Абсорбция

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Cmax в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При приеме препарата с пищей скорость абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36 %, а время достижения максимальной концентрации [tmax] увеличивается на 2 ч), степень абсорбции при приеме препарата с пищей существенно не снижается (AUC уменьшается на 14 %).

Распределение

Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, - миглустата глюкуронид, он составляет 5 % принятой дозы миглустата. Период полувыведения (t1/2) радиактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным ti/2. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.

Элиминация

Миглустат выводится преимущественно (70-80 % введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Общий клиренс после приема внутрь (CL/F) миглустата составляет 230 ± 39 мл/мин, t1/2 составляет в среднем 6-7 ч. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченого ¹⁴С-миглустата обнаружено, что 83 % радиоактивного вещества выводится через почки и 12 % - через кишечник.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные данные, полученные у пациентов с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение CL миглустата по мере ухудшения функции почек. При легком и умеренном нарушении функции почек CL миглустата снижался на 40 и 60 % соответственно. Данные при тяжелом нарушении функции почек ограничены 2 пациентами (CLcr 18-29 мл/мин), однако их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение CL на 70 % и ниже у больных с тяжелым нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет)

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

Другие группы пациентов

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика типа С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Фармакокинетические показатели миглустата изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика типа С в возрасте 5-16 лет. Прием миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождался почти двукратным увеличением Cmax и AUC по сравнению с соответствующими значениями Cmax и AUC после приема 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовался линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 пациентов с болезнью Гоше 3 типа составляла 31,4-67,2 % содержащейся в плазме крови.

Препарат Миглустат Фармасинтез показан к применению для перорального лечения взрослых в возрасте от 18 до 70 лет с болезнью Гоше 1 типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия (ЗФТ).

Препарат Миглустат Фармасинтез показан к применению для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей в возрасте от 0 до 70 лет с болезнью Ниманна-Пика типа С.

• Гиперчувствительность к миглустату или к любому из вспомогательных веществ;
• тяжелое нарушение функции почек (CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²);
• детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует);
• возраст старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).

• Нарушение функции печени и легкое (CL_CR 50-70 мл/мин/1,73 м²) или умеренное (CLcr 30-50 мл/мин/1,73 м²) нарушение функции почек;
• у детей с болезнью Ниманна-Пика типа С до 4 лет (опыт применения ограничен).

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Пациентам мужского пола следует пользоваться надежными методами контрацепции во время приема миглустата и в течение 3 месяцев после прекращения терапии.

Беременность

Контролируемых исследовании миглустата у беременных не проводилось. В доклинических исследованиях на животных выявлено токсическое действие на организм матери и плода, включая снижение жизнеспособности эмбриона и плода. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат во время беременности.

Лактация

Нет данных о проникновении миглустата в грудное молоко человека. В связи с чем, миглустат не должен назначаться в период лактации.

В доклинических исследованиях установлено, что миглустат оказывает неблагоприятное влияние на сперматогенез и параметры сперматозоидов, а также снижает фертильность.

Лечение препаратом Миглустат Фармасинтез должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».

Режим дозирования

Болезнь Гоше 1 типа

При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами.

Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза в сутки у больных с диарей или тремором.

Болезнь Ниманна-Пика типа С

При болезни Ниманна-Пика типа С у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 200 мг 3 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

По данным фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции почек системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина (CLcr) 50­70 мл/мин/1,73 м², доза препарата Миглустат Фармасинтез не должна превышать 100 мг 2 раза в сутки для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза в сутки для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для детей в возрасте до 12 лет).

При CLcr 30-50 мл/мин/1,73 м² препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза в сутки для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для детей в возрасте до 12 лет).

Препарат Миглустат Фармасинтез противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²).

Дети

Болезнь Гоше 1 типа

Безопасность и эффективность миглустата у детей в возрасте до 18 лет с болезнью Гоше 1 типа на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Болезнь Ниманна-Пика типа С

Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Для детей в возрасте до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела.

Дозу препарата Миглустат Фармасинтез можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Миглустат Фармасинтез.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Миглустат изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в сутки в среднем в течение 2,1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 - болезнь Ниманна-Пика типа С. Нежелательные реакции в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме миглустата в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто в клинических исследованиях миглустата отмечались такие нежелательные реакции, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, снижение массы тела и тремор. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающаяся серьезная нежелательная реакция.

Табличное резюме нежелательных реакций

Возможные на фоне приема миглустата нежелательные реакции сгруппированы по системно­органным классам с указанием частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты).

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение массы тела на фоне лечения миглустатом наблюдается у 55 % пациентов. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.

Миглустат изучали у пациентов, у которых некоторые нежелательные реакции, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом миглустата не была установлена.

Опыт пострегистрационного применения

Нежелательные реакции, информация о которых получена в ходе пострегистрационного применения, соответствуют профилю безопасности миглустата в ходе клинических исследований.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru, npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Симптомы

Специфических симптомов острой передозировки миглустатом не выявлено. Миглустат назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев пациентам, инфицированным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-положительным пациентам) в клинических исследованиях. Нежелательные реакции включали гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения также наблюдались у сходной группы пациентов, получавших миглустат в дозах 800 мг/сутки и выше.

Лечение

Симптоматическое.

Ограниченные данные указывают, что при одновременном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата для ЗФТ, содержащего имиглюцеразу (инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры миглустата: максимальная концентрация (Cmax) уменьшается примерно на 22 %, а площадь под кривой «плазменная концентрация - время» (AUC) - примерно на 14 %. Напротив, влияние миглустата на фармакокинетику имиглюцеразы отсутствует или выражено минимально.

Несовместимость

Не применимо.

Тремор

Примерно у 37 % пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58 % пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. У пациентов с болезнью Гоше 1 типа этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук.

Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость прекращения терапии миглустатом.

Желудочно-кишечные нарушения

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема миглустата. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения употребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема миглустата и пищи, а также после назначения противодиарейных средств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы миглустата для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении миглустата пациентам с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Миглустат не исследовался у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Влияние на сперматогенез

Пациенты мужского пола должны придерживаться надежных методов контрацепции во время приема миглустата и в течение 3 месяцев после прекращения терапии. Прием миглустата следует прекратить и применять надежный метод контрацепции в течение следующих 3 месяцев перед предполагаемой попыткой зачатия. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат оказывает неблагоприятное влияние на сперматогенез и параметры сперматозоидов, а также снижает фертильность.

Особые популяции пациентов

Из-за ограниченного опыта миглустат должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или печени. Существует тесная взаимосвязь между функцией почек и общим клиренсом (CL) миглустата, воздействие миглустата заметно повышается у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. В настоящее время существует недостаточный клинический опыт у данных пациентов, чтобы дать рекомендации по дозированию. Миглустат противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²).

Болезнь Гоше 1 типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше 1 типа.

Развитие периферической нейропатии наблюдалось v паи независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия.

Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем пациентам рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Миглустат Фармасинтез, а также регулярные повторные осмотры.

Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. Небольшое снижение количества тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено пациентов с болезнью Гоше 1 типа после начала терапии миглустатом после отмены ЗФТ.

Болезнь Ниманна-Пика типа С

Согласно имеющимся данным, прием миглустата может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии миглустатом следует определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика типа С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение миглустатом и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности. У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С наблюдалось небольшое уменьшение количества тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50 % в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Миглустат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне приема миглустата возникло головокружение, необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 7, 10 или 14 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ) или комбинированной пленкиполивинилхлорид/поливинилиденхлорид (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 84 капсулы вместе с пакетиком силикагеля (с предупредительной надписью о несъедобности осушителя/влагопоглотителя/силикагеля) помещают в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия, допускается использование банок из полиэтилена высокого давления с закручивающейся или с натягиваемой крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 12 контурных ячейковых упаковки № 7 вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Дополнительно на пачки могут быть наклеены один или два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 6 контурных ячейковых упаковки № 10, № 14 вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Дополнительно на пачки могут быть наклеены один или два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с листком вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац, или другого аналогичного качества. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Дополнительно на пачки могут быть наклеены один или два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов. Пачки помещают в групповую упаковку.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Особые требования отсутствуют.

5 лет.