Микафунгин (Micafungin)

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество: микафунгин натрия 50,865 мг или 101,730 мг (эквивалентный микафунгину 50 мг или 100 мг)*.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 200 мг**, лимонная кислота безводная q.s. до pH от 5,0 до 7,0, натрия гидроксид q.s. до pH от 5,0 до 7,0.

* Количество микафунгина натрия с учётом избытка 53,408 мг или 106,816 мг (эквивалентно микафунгину 52,5 мг или 105,0 мг, соответственно).

** Количество лактозы моногидрата с учётом избытка для дозировок 50 мг и 100 мг - 210 мг.

Белая или почти белая пористая масса.

Микафунгин неконкурентно подавляет синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих.

Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно подавляет активный рост гиф Aspergillus spp.

Спектр активности

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp, в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, в отношении чувствительных к микафунгину видов из рода Aspergillus spp.: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis).

Препарат in vitro не активен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Таблица 1.

Абсорбция

После внутривенного введения микафунгина в диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях.

В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (> 99%), главным образом, с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл.

Объём распределения при достижении равновесной концентрации (V_ss) составляет 18-19 л.

Биотрансформация

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин биотрансформируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма препарата in vivo.

Элиминация и экскреция

Период полувыведения микафунгина (Т_1/2) составляет 10-17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата.

Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15-0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам только 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче, а 71% - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживали в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Почечная недостаточность

Тяжёлая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация < 30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.

Печёночная недостаточность

В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью - 7-9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев.

В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью - 10-12) наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита (М-5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев.

Лица пожилого возраста

При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20-24 года).

Пол/раса

Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафун- гина.

Дети

У детей значение фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) пропорционально дозе препарата в диапазоне 0,5-4 мг/кг.

Клиренс зависит от веса: средние величины клиренса у детей младшего возраста от 4 месяцев до 5 лет и у детей в возрасте от 6 до 11 лет примерно в 1,35 и 1,14 раза, соответственно, выше, чем у детей старшего возраста (12-16 лет) и взрослых. Средний клиренс у детей младше 4-месячного возраста примерно в 2,6 раз выше, чем у детей старшего возраста (12-16 лет) и в 2,3 раза выше, чем у взрослых.

Связующее исследование фармакокинетики и фармакодинамики показало дозозависимое проникновение микафунгина в центральную нервную систему (ЦНС) с минимальным значением AUC 170 мкг ^х час/л, необходимым для достижения максимальной эрадикационной активности в отношении грибковой инфекции в тканях ЦНС. При помощи популяционного моделирования фармакокинетики было установлено, что доза 10 мг/кг у детей в возрасте до 4 месяцев будет достаточной для достижения целевой концентрации микафунгина в лечении инфекций ЦНС, вызванных грибами рода Candida.

Взрослые (в т.ч. пациенты пожилого возраста) и подростки ≥ 16 лет:

• лечения инвазивного кандидоза;
• лечения кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых препаратов;
• профилактики кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток, а также пациентов, у которых предполагается нейтропения в течение 10 дней и более (количество нейтрофилов менее 500/мкл).

Дети (в т.ч. новорожденные) и подростки < 16 лет:

• лечения инвазивного кандидоза;
• профилактики кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток, а также пациентов, у которых предполагается нейтропения в течении 10 дней и более (количество нейтрофилов менее 500/мкл).

Гиперчувствительность к микафунгину, к другим эхинокандинам или к любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость.

Тяжелые нарушения функции печени, хронические заболевания печени (фиброз печени, цирроз печени, вирусный гепатит, неонатальные заболевания печени или врожденные дефекты ферментов), сопутствующая гепатотоксическая и/или генотоксическая терапия, детский возраст (особенно до 1 года), почечная недостаточность, одновременное применение с сиролимусом, нифедипином, итраконазолом и амфотерицином В.

Беременность

Клинического опыта применения препарата у беременных нет. В исследованиях на животных отмечалось проникновение микафунгина через плацентарный барьер, а также репродуктивная токсичность. Поэтому Микафунгин следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения препаратом Микафунгин следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения препаратом Микафунгин для матери.

В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул. Микафунгин может нарушать репродуктивную функцию мужчин.

* Если у пациента наблюдается недостаточный ответ - например, в посевах продолжает обнаруживаться возбудитель или клиническое состояние не улучшается - дозу можно увеличить до 200 мг/сутки у пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/сутки у пациентов с массой тела ≤ 40 кг.

Безопасность и эффективность лечения инвазивного кандидоза с вовлечением ЦНС у детей в возрасте младше 4 месяцев (включая новорожденных) препаратом в дозах 4 мг/кг и 10 мг/кг не были достаточно изучены в контролируемых клинических исследованиях.

Продолжительность лечения

Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения 2-х последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.

При кандидозе пищевода применение микафунгина следует продолжить, по меньшей мере, в течение одной недели после разрешения клинических признаков заболевания.

Применение микафунгина для профилактики кандидоза следует продолжить, по меньшей мере, еще в течение одной недели после восстановления концентрации нейтрофилов в крови. Опыт профилактического применения микафунгина у детей младше 2 лет ограничен.

Режим дозирования у отдельных категорий пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности режим дозирования не меняется.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования препарата не требуется.

В настоящее время недостаточно данных о применении микафунгина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пол/раса

Коррекция дозы в зависимости от пола или расы не требуется.

Способ применения

Раствор препарата Микафунгин для инфузии готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики следующим образом:

1. Пластиковый колпачок снимают с флакона, пробку дезинфицируют спиртом.

2. 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора декстрозы, отбираемых из флакона/пакета на 100 мл, в асептических условиях медленно вводят в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице количество флаконов препарата Микафунгин, чтобы получить необходимую для инфузии дозу препарата в мг (см. таблицу ниже).

3. Флакон следует поворачивать осторожно. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить.

4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают в флакон/пакет с инфузионным раствором, из которого он был первоначально взят (см. п.2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. После разведения вышеуказанным способом химическая и физическая стабильность во время использования составляет 96 часов при хранении в защищенном от света месте при температуре 25 °C.

5. Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но НЕ взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Не используйте раствор, если он мутный или содержит осадок.

6. Флакон/пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок для защиты от света.

Таблица 5. Приготовление раствора для инфузий

Готовый раствор для инфузий вводят внутривенно капельно в течение около 1 часа. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистамин-опосредованных реакций.

Восстановленный раствор во флаконе

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 48 часов при 25 °C, если в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.

Готовый раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 часов при 25 °C, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.

Микафунгин не содержит консервантов. Приготовленные растворы следует использовать немедленно. В норме время хранения не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

В рамках каждой группы реакции перечислены по мере снижения степени серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: лейкопения, нейтропения, анемия;

нечасто: панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия;

редко: гемолитическая анемия, гемолиз;

частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности;

частота неизвестна: анафилактический и анафилактоидный шок.

Эндокринные нарушения

нечасто: потливость.

Нарушения метаболизма и питания

часто: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия;

нечасто: гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.

Психические нарушения

нечасто: бессонница, тревожность, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль;

нечасто: сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса.

Нарушения со стороны сердца

нечасто: тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

часто: флебит;

нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна: шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: отдышка.

Желудочно-кишечные нарушения

часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

нечасто: диспепсия, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение концентрации билирубина в сыворотке крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печеночных тестов;

нечасто: печеночная недостаточность, повышение активности гамма глутамилтранспептидазы, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит;

частота неизвестна: гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч. случаи летального исхода.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей

часто: сыпь;

нечасто: крапивница, зуд, эритема;

частота неизвестна: токсические высыпания на коже, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности;

частота неизвестна: нарушение почечной функции, острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения

часто: гипертермия, озноб;

нечасто: тромбоз в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, боль в месте инъекции, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

нечасто: повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Возможные симптомы, напоминающие аллергическую реакцию: в клинических исследованиях наблюдались такие симптомы, как сыпь и озноб. Большинство из них носили лёгкий или умеренный характер и не требовали прекращения лечения. Серьёзные реакции (например, анафилактоидная реакция 0,2% (6/3028)) во время лечения микафунгином встречались нечасто и лишь у пациентов с серьёзными фоновыми заболеваниями (например, прогрессирующим СПИДом, злокачественными новообразованиями), нуждающихся в многочисленных сопутствующих лекарственных препаратах.

Нежелательные реакции со стороны печени: общая частота нежелательных реакций со стороны печени у пациентов, получавших микафунгин в клинических исследованиях, составляла 8,6% (260/3028). Большинство нежелательных реакций со стороны печени носили лёгкий или умеренный характер. Наиболее частыми реакциями являлись повышение щелочной фосфатазы (2,7%), АСТ (2,3%), АЛТ (2%), билирубина крови (1,6%) и отклонение от нормы показателей функции печени (1,5%). Небольшое число пациентов (1,1%, 0,4% с серьёзными реакциями) прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций со стороны печени. Случаи серьёзного нарушения функции печени отмечались нечасто.

Реакции в месте инъекции: ни одна из нежелательных реакций в месте инъекции не приводила к прекращению лечения.

Дети

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, в процессе лечения выявляли увеличение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы.

В клинических исследованиях, вероятно, это было связано с различиями в фоновых заболеваниях по сравнению со взрослыми и детьми старшего возраста: на момент включения в исследование количество детей с нейтропенией (40,2% детей и 7,3% взрослых), с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (29,4% детей и 13,4% взрослых) и гематологическими злокачественными новообразованиями (29,1% детей и 8,7% взрослых) было в несколько раз выше, чем взрослых.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны сердца

часто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

часто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Симптомы

В ходе клинических исследований взрослым пациентам назначались повторные суточные дозы до 8 мг/кг (максимальная общая доза 896 мг), при этом признаков дозолимитирующей токсичности не отмечалось. В одном спонтанном случае сообщалось о применении дозы 16 мг/кг/сутки у новорожденного пациента. Нежелательных реакций, связанных с такой высокой дозой, не наблюдалось.

Нет данных о передозировке микафунгина.

Лечение

В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A.

Микафунгин нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы.

При одновременном применении микафунгина с такими препаратами как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин В, коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.

При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась (на 22%, 21% и 18%, соответственно).

Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата ассоциировалось с 30% повышением экспозиции амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к подобному совместному применению следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина В дезоксихолата.

Пациентам, получающим микафунгин совместно с сиролимусом, нифедипином или итраконазолом, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия последних и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов.

Анафилактические реакции

При введении микафунгина возможно развитие анафилактических/анафилактоидных реакций, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

Тяжёлые кожные реакции

При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить применение микафунгина в случае её прогрессирования.

Гемолиз

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз (включая острый внутрисосудистый гемолиз) и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза следует обеспечить тщательный мониторинг за состоянием пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

Нарушение функции почек

При использовании микафунгина отмечали изменение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Гепатотоксичность

Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях описана более тяжёлая дисфункция печени (гепатит или печёночная недостаточность, в т.ч. с летальным исходом).

У крыс при применении препарата в течение ≥ 3 месяцев наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печёночно-клеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения препарата у пациентов не установлена.

В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении активности АЛТ и АСТ рекомендуется отмена препарата.

Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния (выраженный фиброз печени, цирроз), вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Натрий

Содержание натрия в препарате Микафунгин составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу. Таким образом, он «не содержит натрий».

Дети

Частота некоторых побочных реакций была выше у детей, чем у взрослых пациентов.

У детей до 1 года примерно в 2 раза чаще отмечалось увеличение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы, чем у детей старше 1 года. Наиболее вероятной причиной этих различий было разное исходное состояние детей до 1 года в клинических исследованиях по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми пациентами: на момент включения в исследование количество пациентов с нейтропенией после аллогенной трансплантации костного мозга, а также со злокачественными гематологическими новообразованиями среди детей (соответственно, 40,2%, 29,4% и 29,1%) была в несколько раз выше, чем среди взрослых (соответственно, 7,3%, 13,4% и 8,7%).

У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности.

Никаких исследований по оценке влияния микафунгина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Однако возможно возникновение нежелательных реакций, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

По 50 мг и 100 мг микафунгина во флакон бесцветного стекла вместимостью 10 мл, укупоренный пробкой резиновой, обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.