Метформин (Metformin)

1 таблетка препарата содержит:

дозировка 500 мг:

действующее вещество: метформина гидрохлорид в пересчете на 100 % ве­щество - 500,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал 1500 (крахмал ку­курузный частично прежелатинизированный) - 22,50 мг, повидон К-25 - 16,90 мг, кроскармеллоза натрия - 22,50 мг, магния стеарат - 3,75 мг, целлюлоза микрокристаллическая - до средней массы ядра 750,00 мг, опадрай II (серия 85 F) (21811, зеленый) - 38,00 мг;

дозировка 850 мг:

действующее вещество: метформина гидрохлорид в пересчете на 100 % ве­щество - 850,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал 1500 (крахмал ку­курузный частично прежелатинизированный) - 22,00 мг, повидон К-25 - 24,70 мг, кроскармеллоза натрия - 22,00 мг, магния стеарат - 7,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - до средней массы ядра 1100,00 мг, опадрай II (серия 85 F) (21811, зеленый) - 55,00 мг;

дозировка 1000 мг:

действующее вещество: метформина гидрохлорид в пересчете на 100 % ве­щество - 1000,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал 1500 (крахмал кукурузный частично прежелатинизированный) - 26,00 мг, повидон К-25 -

29,30 мг, кроскармеллоза натрия - 26,00 мг, магния стеарат - 8,80 мг, целлюлоза микрокристаллическая - до средней массы ядра 1300,00 мг, опадрай II (серия 85 F) (21811, зеленый) - 65,00 мг;

Состав опадрая II (серия 85 F) (21811, зеленый): спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 40,000 %, макрогол 3350 (Полиэтиленгликоль) - 20,200 %, тальк - 14,800 %, окрашивающий пигмент (титана диоксид (Е 171) - 24,170 %, алюминиевый лак на основе индигокармина (Е 132) - 0,590 % *, алюминиевый лак на основе желтого хинолинового (Е 104) - 0,240% **) - 25,000 %.

Содержание красителя в алюминиевом лаке:

* 3 % - 5 %;

** 18%-24%.

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здорового человека. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и ути­лизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Стимулирует синтез гликогена, активи­руя гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мем­бранных переносчиков глюкозы.

Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: сни­жает концентрацию общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнитель­ными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, у которых изменение образа жизни не позволило достичь адекватного гликемического контроля.

Абсорбция

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30 %. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания не­линейна. Максимальная концентрация (С_mах) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме крови достигается через 2,5 часа. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсо­лютная биодоступность составляет 50-60 %. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. С_mах в крови ниже С_mах в плазме крови и достигается при­мерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эрит­роциты представляют собой вторичный компартмент распределения мет­формина. Средний объем распределения составляет 63-276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина (КК)), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. Период полувыведения составляет прибли­зительно 6,5 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропор­ционально клиренсу креатинина, соответственно, период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме крови повышается, по­вышается риск его кумуляции.

Дети

При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей С_mах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-t) метфор­мина были снижены примерно на 33 % и 40 % соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метфор­мина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значи­мость.

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффек­тивности диетотерапии и физических нагрузок:

- у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими перо­ральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;

- у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.

Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменение образа жизни не позволило достичь адекватного гликемического контроля.

- Гиперчувствительность к метформину и/или любому вспомогательно­му веществу в составе препарата;

- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;

- почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин);

- острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функ­ции почек (при хронической или тяжелой диарее, многократных при­ступов рвоты), инфекционные заболевания тяжелой степени (напри­мер, дыхательных или мочевыводящих путей), шок;

- клинически выраженные проявления острых и хронических заболева­ний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недо­статочность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхатель­ная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведе­ние инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);

- печёночная недостаточность, нарушение функции печени;

- хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;

- беременность;

- лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе);

- применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;

- соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

- возраст до 10 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе пациентов).

- Пациенты старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза;

- пациенты с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин);

- детский возраст от 10 до 12 лет;

- период грудного вскармливания.

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с по­вышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метфор­мина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае диагностирования бере­менности на фоне приема метформина при предиабете или сахарном диабете 2 типа, применение метформина должно быть прекращено, и пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию. Необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции у ново­рожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, приме­нение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Реше­ние о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения нежелательных реакций у ребенка.

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при примене­нии в дозах, втрое превышающих максимальную рекомендованную суточ­ную дозу для человека.

Препарат Метформин принимают внутрь, во время или после еды, не разже­вывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые (у пациентов с нормальной функцией почек (КК>90 мл/мин))

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими перораль­ными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

- Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2 - 3 раза в сутки после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное уве­личение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

- Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основа­нии результатов определения концентрации глюкозы в плазме крови.

- Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500 - 2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу сле­дует разделить на 2 - 3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.

- Медленное увеличение дозы может способствовать уменьшению нежела­тельных реакций со стороны ЖКТ.

- Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000 - 3000 мг/сут, могут быть переведены на прием метформина в дозировке 1000 мг. Максималь­ная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 прие­ма.

В случае планирования перехода с другого гипогликемического препарата необходимо прекратить приём этого препарата и начинать приём препарата Метформин в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин в дозировках 500 мг или 850 мг составляет 1 таблетку 2-3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки

С 10-летнего возраста препарат может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2 - 3 прие­ма.

Монотерапия при предиабете:

Обычная доза составляет 1000-1700 мг в сутки после приема пищи, разде­ленная на 2 приема.

Рекомендуется регулярно проводить определение концентрации глюкозы в крови для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Применение препарата в особых клинических группах

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью с КК 30-59 мл/мин только в случае отсутствия состояний/факторов риска, ко­торые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Функция почек (КК) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессиро­вания почечной недостаточности и у пожилых людей функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3-6 месяцев).

У пациентов с КК 45-59 мл/мин необходимо определять КК каждые 3-6 ме­сяцев; с КК 30-44 мл/мин - каждые 3 месяца.

Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно пре­кращен.

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. раздел «Осо­бые указания»).

Дети и подростки до 10 лет

Применение препарата противопоказано у детей и подростков в возрасте до 10 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и без­опасности).

Способ применения

Продолжительность курса лечения

Метформин следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекра­щения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы, пациенту следует принять сле­дующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препа­рата Метформин.

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии метформином, распре­делены по системно-органным классам с указанием частоты их возникнове­ния согласно рекомендациям Всемирной организации здоровья (ВОЗ): очень часто: > 1/10; часто: 1/10 - 1/100; нечасто: 1/100 - 1/1000; редко: 1/1000 - 1/10000; очень редко: < 1/10000.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Часто: при длительном приёме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина B₁₂. В случае диагностирования мегалобластной ане­мии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нарушение вкуса

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, боль в животе. Данные нежелательные реакции часто возникают в начальный период лече­ния и в большинстве случаев, при продолжении приема, они спонтанно про­ходят. Для уменьшения побочных эффектов рекомендуется принимать пре­парат во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить переносимость со стороны ЖКТ.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: нарушение показателей функции печени и гепатит.

После прекращения терапии метформином эти нежелательные реакции пол­ностью исчезают.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, сыпь.

Данные литературы, пострегистрационного применения метформина в огра­ниченной детской популяции в возрасте 10-16 лет показали, что нежелатель­ные реакции по характеру и тяжести проявления сопоставимы с таковыми у взрослых.

Симптомы: при применении метформина в дозе 85 г (в 42,5 раз превышаю­щей максимальную суточную дозу) эпизодов гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза.

Значительная передозировка метформина или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: в случае появления признаков лактоацидоза прием метформина необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

На фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием метформина необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лакто­ацидоза, особенно в случае:

- недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;

- печеночной недостаточности.

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарствен­ных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата Метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

При приеме в больших дозах (100 мг в сутки) повышает концентрацию глю­козы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептика­ми и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препа­рата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, по­вышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы мет­формина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики

Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета2-адреномиметики

Повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюко­зы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина. При одновременном применении препарата Метформин с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипо­гликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_mах метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипо­гликемии.

Катионные лекарственные средства

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Транспортеры органических катионов (ОСТ)

Метформин является субстратом обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение с:

- ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность мет­формина;

- индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличить абсорбцию метформи­на всасывание метформина в ЖКТ и его эффективность;

- ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) могут уменьшать почечную элиминацию метформина и таким образом приводить к увеличению плаз­менной концентрации метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациен­тов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты при­нимаются одновременно с метформином, так как возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рас­смотрен вопрос о коррекции дозы метформина, так как ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина. Некоторые лекарственные средства способны оказывать гипергликемическое действие и приводить к ухудшению гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные кон­трацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гормоны щитовидной железы. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств у пациентов, получающих метформин, возможно снижение антигипергликемической эффективности.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является очень редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной по­чечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факто­ры риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжи­тельное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состо­яние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифиче­ских признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспеп­сическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Лакто­ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотер­мией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателя­ми являются снижение pH крови (менее 7,25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение препарата Метформин должно быть прекращено за 48 часов до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почеч­ная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регу­лярно в последующем, необходимо определять КК:

- не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;

- каждые 3-6 месяцев у пациентов с клиренсом креатинина 45-59 мл/мин;

- каждые 3 месяца у пациентов с клиренсом креатинина 30-44 мл/мин.

При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение препарата противо­показано.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функ­ций почек у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяже­лая диарея, многократные приступы рвоты) при одновременном применении гипотензивных лекарственных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск разви­тия гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сер­дечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердеч­ной функции и функции почек во время приема метформина. Прием метфор­мина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемо­динамики противопоказан.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лече­ния препаратом Метформин. В ходе клинических исследований продолжи­тельностью 1 год было показано, что метформин не влияет на рост и половое созревание. Однако, в виду отсутствия долгосрочных данных, рекомендован тщательный контроль последующего влияния метформина на эти параметры у детей, особенно в период полового созревания. Клинический опыт приме­ нения метформина у детей в возрасте 10-12 лет ограничен, поэтому у детей в указанной возрастной группе необходим наиболее тщательный контроль.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным упо­треблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать низкокалорийную диету (но не менее 1000 ккал в сутки).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомен­дуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсули­ном или другими гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или репаглинидом).

Симптомами гипогликемии являются: слабость, головная боль, головокру­жение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения или концентрации внимания.

Применение препарата у пациентов с предиабетом рекомендовано при нали­чии дополнительных факторов риска развития явного сахарного диабета 2 типа, к которым относятся: возраст менее 60 лет, индекс массы тела более 30 кг/м², гестационный сахарный диабет в анамнезе, семейный анамнез са­харного диабета у родственников первой линии родства, повышенная кон­центрация триглицеридов, сниженная концентрация холестерина липопроте­инов высокой плотности, артериальная гипертензия.

Монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует предостеречь пациентов о риске развития гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими средствами (произ­водными сульфонилмочевины, репаглинидом, инсулином и др.), при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и заняти­ям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими по­вышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки из непластифицированного ПВХ и гибкой упа­ковки на основе алюминиевой фольги, или фольги алюминиевой, или мате­риала комбинированного на основе фольги.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять после окончания срока годности.