МЕЛОКСИНОРМ (Meloxinorm)

Одна таблетка содержит:

Действующее вещество: мелоксикам - 7,5 мг, 15,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), кросповидон (коллидон ЦЛ, коллидон CL-M), тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (101).

Круглые плоскоцилиндрические таблетки от светло-желтого до желтого цвета с фаской для дозировки 7,5 мг и с фаской и риской для дозировки 15 мг. Допускается наличие «мраморности» и небольших вкраплений.

Мелоксикам является нестероидным противовоспалительным препаратом, относится к производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, анальгетическое и антипиретическое действие. Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов - известных медиаторов воспаления.

Мелоксикам in vivo ингибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках.

Эти различия связаны с более селективным ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1). Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтические действия НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ -1 может быть ответственно за побочные действия со стороны желудка и почек. Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro, так и in vivo. Селективная способность мелоксикама ингибировать ЦОГ-2 показана при использовании в качестве тест-системы цельной крови человека in vitro. Установлено, что мелоксикам (в дозах 7,5 и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2, оказывая большее ингибирующее влияние на продукцию простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом (реакция, контролируемая ЦОГ-2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ- 1). Эти эффекты зависели от величины дозы. В исследованиях ex vivo показано, что мелоксикам (в дозах 7,5 и 15 мг) не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты со стороны ЖКТ в целом возникали реже при приеме мелоксикама 7,5 и 15 мг, чем при приеме других НПВП, с которыми проводилось сравнение. Это различие в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ в основном связано с тем, что при приеме мелоксикама реже наблюдались такие явления, как диспепсия, рвота, тошнота, абдоминальные боли. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и зависела от величины дозы препарата.

Абсорбция

Мелоксикам хорошо всасывается из ЖКТ, о чем свидетельствует высокая абсолютная доступность (90 %) после приема мелоксикама внутрь. После однократного применения максимальная концентрация мелоксикама в плазме достигается в течение 5-6 часов. Одновременный прием пищи и неорганических антацидов не изменяет всасывание. При применении мелоксикама внутрь (в дозах 7,5 и 15 мг) его концентрации пропорциональны дозам. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается в течение 3-5 дней. Диапазон различий между максимальными и базальными концентрациями мелоксикама после его приема один раз в день относительно невелик и при применении дозы 7,5 мг составляет 0,4­1,0 мкг/мл, а при применении дозы 15 мг - 0,8-2,0 мкг/мл (приведены соответственно значениям максимальной и минимальной концентрации в плазме (Сmах и Cmin) в период устойчивого состояния фармакокинетики), но отмечались и значения, выходящие за указанный диапазон. Сmах мелоксикама в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики достигается через 5-6 часов после приема внутрь.

Распределение

Мелоксикам очень хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99 %).

Проникает в синовиальную жидкость, концентрация в синовиальной жидкости составляет 50 % концентрации в плазме. Объем распределения после многократного приема мелоксикама внутрь (в дозах от 7,5 до 15 мг) составляет около 16 л, с коэффициентом вариации от 11 до 32 %.

Биотрансформация

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4-х фармаколо­гически неактивных метаболитов. Основной метаболит, 5’-карбоксимелоксикам (60 % от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита 5’-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9 % от величины дозы). В данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов (составляющих, соответственно, 16 % и 4 % от величины дозы мелоксикама) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует.

Элиминация

Выводится в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов. В неизмененном виде с калом выводится менее 5 % от величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде мелоксикам обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения (Т1/2) мелоксикама варьирует от 13 до 25 часов. Плазменный клиренс составляет в среднем 7-12 мл/мин после однократного приема мелоксикама.

Недостаточность функции печени

Недостаточность функции печени существенного влияния на фармакокинетику мелокси­кама не оказывает.

Недостаточность функции почек

Слабо выраженная почечная недостаточность существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Мелоксикам хуже связывается с белками плазмы у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При терминальной почечной недостаточности увеличение объема распределения может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих паци­ентов суточная доза не должна превышать 7,5 мг.

Лица пожилого возраста

Пожилые пациенты по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические показатели. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов. У женщин пожилого возраста более высокие значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и длинный Т1/2, по сравнению с молодыми пациентами обоих полов.

Режим дозирования

Остеоартрит с болевым синдромом

7,5 мг в сутки. При необходимости эта доза может быть увеличена до 15 мг в день.

Ревматоидный артрит

15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7,5 мг в день.

Анкилозирующий спондилит

15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7,5 мг в день.

Так как потенциальный риск нежелательных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения, следует применять максимально возможные низкие дозы и длительность приме­нения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза - 15 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7,5 мг в день.

Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций

У пациентов с повышенным риском нежелательных реакций (заболевания желудочно-ки­шечного тракта в анамнезе, наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний) ре­комендуется начинать лечение с дозы 7,5 мг в день (см. раздел 4.4).

Комбинированное применение

Не следует применять препарат одновременно с другими нестероидными противовоспали­тельными препаратами (НПВП).

Суммарная суточная доза мелоксикама, применяемого в виде разных лекарственных форм, не должна превышать 15 мг.

Дети

Препарат противопоказан детям до 12 лет вследствие невозможности подбора соответству­ющей дозировки для этой возрастной группы.

Максимальная доза у подростков (12-18 лет) составляет 0,25 мг/кг и не должна превышать 15 мг.

Способ применения

Внутрь.

Общую суточную дозу следует принимать в один прием, во время еды, запивая водой или другой жидкостью.

Препарат МЕЛОКСИНОРМ показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

- Симптоматическое лечение:

• остеоартрит (артроз, дегенеративные заболевания суставов), в том числе с болевым компонентом;
• ревматоидный артрит;
• анкилозирующий спондилит;
• другие воспалительные и дегенеративные заболевания костно-мышечной системы, такие как артропатии, дорсопатии (например, ишиас, боль внизу спины, плечевой периартрит и другие), сопровождающиеся болью.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам препарата.
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, ангионевротического отека или крапивницы, вызванных непе­реносимостью ацетилсалициловой кислоты или других НПВП из-за существующей вероят­ности перекрестной чувствительности (в том числе в анамнезе).
• Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или недавно перенесенные.
• Воспалительные заболевания кишечника - болезнь Крона или язвенный колит в ста­дии обострения.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ, клиренс креа­тинина менее 30 мл/мин, а также при подтвержденной гиперкалиемии), прогрессирующее заболевание почек.
• Активное желудочно-кишечное кровотечение, недавно перенесенные цереброваску­лярные кровотечения или установленный диагноз заболеваний свертывающей системы крови.
• Выраженная неконтролируемая сердечная недостаточность.
• Терапия периоперационных болей при проведении шунтирования коронарных арте­рий.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 12 лет.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени).
• Застойная сердечная недостаточность.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Цереброваскулярные заболевания.
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-60 мл/мин).
• Дислипидемия/гиперлипидемия.
• Сахарный диабет.
• Сопутствующая терапия следующими препаратами: пероральные глюкокортикосте­роиды, антикоагулянты (в том числе варфарин), антиагреганты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в том числе циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).
• Заболевания периферических артерий.
• Пожилой возраст.
• Длительное применение НПВП.
• Курение, частое употребление алкоголя.

Беременность

Применение препарата противопоказано во время беременности.

Грудное вскармливание

Известно, что НПВП проникают в грудное молоко, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение препарата может влиять на фертильность, поэтому не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. Мелоксикам может приводить к задержке овуляции. В связи с этим у женщин, имеющих проблемы с зачатием и проходящих обследование по поводу подобных проблем, рекомендуется отмена приема препарата.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия; редко - изменения числа клеток крови, включая изменения лейкоцитарной формулы, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - другие реакции гиперчувствительности немедленного типа; частота неизвестна - анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Психические нарушения: часто - изменение настроения; частота неизвестна - спутанность сознания, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, нарушения зрения, включая нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - повышение артериального давления, чувство «прилива» крови к лицу; редко - сердцебиение.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - повышение артериального давления (АД), чувство «прилива» крови к лицу.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто - скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение, гастрит, стоматит, запор, вздутие живота, отрыжка; редко - гастродуоденальные язвы, колит, эзофагит; очень редко - перфорация ЖКТ.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангиоотек, зуд, кожная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение мочеиспускания, включая острую задержку мочи; очень редко - острая почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - транзитные изменения показателей функции печени (повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина); изменения показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови).

Описание отдельных нежелательных реакций

Совместное применение с лекарственными препаратами, угнетающими костный мозг (метотрексат), может спровоцировать цитопению.

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу.

Как и для других НПВП не исключают возможность появления интерстициального нефрита, гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.

Симптомы

Данных о случаях, связанных с передозировкой препарата, накоплено недостаточно. Веро­ятно, будут присутствовать симптомы, свойственные передозировке НПВП, в тяжелых слу­чаях: сонливость, нарушения сознания, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно-ки­шечное кровотечение, острая почечная недостаточность, изменения артериального давле­ния, остановка дыхания, асистолия.

Лечение

Антидот неизвестен, в случаях передозировки препарата следует провести эвакуацию со­держимого желудка и общую поддерживающую терапию. Колестирамин ускоряет выведе­ние мелоксикама.

Другие ингибиторы синтеза простагландина, включая глюкокортикостероиды и салицилаты: одновременный прием с мелоксикамом увеличивает риск образования язв в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия). Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется.

Антикоагулянты для приема внутрь, гепарин для системного применения, тромболитические средства: одновременный прием с мелоксикамом повышает риск развития кровотечения. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Антитромбоцитарные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина: одновременный прием с мелоксикамом повышает риск развития кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Препараты лития: НПВП повышают уровень лития в плазме, посредством уменьшения выведения его почками. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется тщательный контроль за концентрацией лития в плазме крови в течение всего курса применения препаратов лития.

Метотрексат: НПВП снижают секрецию метотрексата почками, тем самым, повышая его концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за функцией почек и формулой крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При совместном применении мелоксикама и метотрексата в течение 3-х дней возрастает риск повышения токсичности последнего.

Контрацепция: есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных контрацептивных устройств, однако это не доказано.

Диуретики: применение НПВП в случае обезвоживания пациента сопровождается риском развития острой почечной недостаточности.

Антигипертензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вазодилататоры, диуретики): НПВП снижают эффект антигипертензивных препаратов вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.

Антагонисты ангиотензин II рецепторов, так же как и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при совместном назначении с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что тем самым, может привести к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Колестирамин: связывая мелоксикам в желудочно-кишечном тракте, приводит к его более быстрому выведению.

НПВП, оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

Пеметрексед: при одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина от 45 до 79 мл/мин прием мелоксикама следует прекратить за пять дней до начала приема пеметрекседа и возможно возобновить через 2 дня после окончания приема препарата. Если существует необходимость в совместном применении мелоксикама и пеметрекседа, то пациенты должны находиться под тщательным контролем, особенно в отношении миелосупрессии и возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин прием мелоксикама совместно с пеметрекседом не рекомендуется.

При использовании совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной способностью ингибировать CYP2C9 u/или CYP3A4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия.

При совместном применении с антидиабетическими средствами для приема внутрь (например, производными сульфонилмочевины, натеглинидом) возможны взаимодействия опосредованные CYP2C9, которые могут привести к увеличению концентрации как этих лекарственных средств, так и мелоксикама в крови.

Пациенты, одновременно принимающие мелоксикам с препаратами сульфонилмочевины или натеглинида, должны тщательно контролировать уровень сахара в крови из-за возможности развития гипогликемии.

При одновременном приеме антацидов, циметидина, дигоксина и фуросемида значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта должны регулярно наблюдаться. При возникновении язвенного поражения желудочно-кишечного тракта или желудочно-ки­шечного кровотечения препарат необходимо отменить. Язвы желудочно-кишечного тракта, перфорация или кровотечения могут возникнуть в ходе лечения в любое время, как при наличии настораживающих симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при отсутствии этих признаков. Последствия данных ослож­нений в целом более серьезны у лиц пожилого возраста.

При применении НПВП могут развиваться такие серьезные реакции со стороны кожи, как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Поэтому следует уделять особое внимание пациентам, сообщающим о развитии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек, а также реакций повышен­ной чувствительности к препарату, особенно, если подобные реакции наблюдались в тече­ние предыдущих курсов лечения. Развитие подобных реакций наблюдается, как правило, в течение первого месяца лечения. В случае появления первых признаков кожной сыпи, из­менений слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности должен рас­сматриваться вопрос о прекращении применения препарата.

Препарат может повышать риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромбозов, ин­фаркта миокарда, приступа стенокардии, возможно со смертельным исходом. Такой риск повышается при длительном применении препарата, а также у пациентов с вышеуказанными заболеваниями в анамнезе и предрасположенных к таким заболеваниям.

НПВП ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Применение НПВП у пациентов со сниженным почечным кровотоком или уменьшенным объемом циркулирующей крови может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной недостаточности. После отмены НПВП функция почек обычно восстанавливается до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой реакции подвержены пожилые пациенты и пациенты, у которых отмечается дегидра­тация, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром или острые нарушения функции почек, пациенты, одновременно принимающие диуретические препараты, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензин II рецепторов, а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, которые ведут к гиповолемии. У та­ких пациентов в начале лечения следует тщательно контролировать диурез и функцию по­чек.

Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мочегонных средств. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недоста­точности или гипертензии. Поэтому необходим тщательный контроль состояния таких па­циентов, а также у них должна поддерживаться адекватная гидратация. До начала лечения необходимо исследование функции почек. В случае проведения комбинированной терапии следует также контролировать функцию почек.

При применении мелоксикама (так же, как и большинства других НПВП) возможно эпизо­дическое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови или других показателей функции печени. В большинстве случаев это повышение было небольшим и преходящим. Если выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, препарат необходимо отменить и проводить дальнейшее наблюдение за выявленными ла­бораторными изменениями.

Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелательные явления, в связи с чем, такие пациенты должны тщательно наблюдаться.

Подобно другим НПВП мелоксикам может маскировать симптомы основного инфекцион­ного заболевания.

Как препарат, ингибирующий синтез циклооксигеназы/простагландина, мелоксикам может оказывать влияние на фертильность, поэтому прием препарата не рекомендован женщинам, имеющим трудности с зачатием. В связи с этим у женщин, проходящих обследование по этому поводу, рекомендуется отмена препарата.

У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 25 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с циррозом печени (компенсированным) коррекции дозы не требуется.

Вспомогательные вещества

Препарат МЕЛОКСИНОРМ содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наслед­ственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Специальных клинических исследований влияния мелоксикама на способность управлять транспортными средствами и работы с механизмами не проводилось. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание воз­можность развития головокружения, сонливости, нарушения зрения или других нарушений со стороны центральной нервной системы. Пациентам следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и управлении механизмами.

6, 7, 10, 15, 20, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид­ной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 таблеток в банку полимерную из полипропилена или полиэтилена, укупоренную натягиваемой или навинчиваемой крышкой полимерной для ле­карственных средств из полипропилена или полиэтилена с контролем первого вскрытия или без контроля, с уплотняющим элементом или без него.

Дополнительно допускается использовать вату медицинскую гигроскопическую или амор­тизатор.

На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Каждую банку, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.