Мелофлекс Ромфарм (Meloflex Rompharm)

На 1 мл:

действующее вещество: мелоксикам - 10,00 мг;

вспомогательные вещества: меглюмин - 6,25 мг, гликофурфурол - 100,00 мг, полоксамер 188 - 50,00 мг, глицин - 5,00 мг, натрия хлорид - 3,50 мг, 1 М раствор натрия гидроксида - до pH = 8,6 - 9,0, вода для инъекций - до 1,00 мл.

Мелофлекс является нестероидным противовоспалительным препаратом, от­носится к производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалитель­ное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама со­стоит в его способности ингибировать синтез простагландинов - известных медиаторов воспаления.

In vivo мелоксикам ингибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках.

Эти различия связаны с более селективным ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1). Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтический эффект НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть причиной побочных действий со стороны желудка и почек.

Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro, так и in vivo. Селективная способность мелокси­кама ингибировать ЦОГ-2 показана при использовании в качестве тест- системы цельной крови человека in vitro. Установлено, что мелоксикам (в дозах 7,5 и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2, оказывая большее ингибиру­ющее влияние на продукцию простагландина Е₂, стимулируемую липополисахаридом (реакция, контролируемая ЦОГ-2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ-1). Эти эффекты зависели от величины дозы. В исследованиях ex vivo показано, что мелоксикам в рекомендуемых дозах (7,5 мг и 15 мг) не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты со стороны ЖКТ в целом возникали реже при приеме мелоксикама в дозах 7,5 м 15 мг, чем при приеме других НПВС, с которыми проводилось сравнение. Это различие в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ в основном связано с тем, что при при­еме мелоксикама реже наблюдались такие явления как диспепсия, рвота, тошнота, абдоминальные боли. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и зависела от величины дозы препарата.

Всасывание

Мелоксикам полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Относительная биодоступность по сравнению с биодоступностью при приеме внутрь составляет почти 100%. Поэтому при переходе с инъекционной на пе­роральные формы коррекции дозы не требуется. После введения 15 мг пре­парата внутримышечно максимальная концентрация в плазме составляет 1,6- 1,8 мкг/мл и достигается приблизительно через 60-96 минут.

Распределение

Мелоксикам очень хорошо связывается с белками плазмы, особенно с альбу­мином (99%). Проникает в синовиальную жидкость, концентрация в синови­альной жидкости составляет примерно 50% концентрации в плазме. Объем распределения (V_d) низкий, в среднем 11 л. Межиндивидуальные различия составляют 7-20%.

Метаболизм

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4-х фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5'-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов (составляющих, соответственно, 16% и 4% от величины дозы препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует.

Выведение

Выводится в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов. В неизменном виде с калом выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче в неизменном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения (Т1/2) мелоксикама составляет 13-25 часов.

Плазменный клиренс составляет в среднем 7-12 мл/мин после однократного применения. Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику в до­зах 7,5-15 мг при внутримышечном введении.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Недостаточность функции печени и/или почек

Недостаточность функции печени, а также слабо выраженная почечная недо­статочность существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Мелокси­кам хуже связывается с белками плазмы у пациентов с терминальной почеч­ной недостаточностью. При терминальной почечной недостаточности увели­чение объема распределения может привести к более высоким концентраци­ям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная доза не должна превышать 7,5 мг.

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические показатели. У пожилых пациентов средний плазмен­ный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов. У женщин пожилого возраста более высо­кое значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и длинный период полувыведения, по сравнению с молодыми пациентами обоих полов.

Стартовая терапия и краткосрочное симптоматическое лечение при:

• остеоартрите (артроз, дегенеративные заболевания суставов);
• ревматоидном артрите;
• анкилозирующем спондилите;
• других воспалительных и дегенеративных заболеваниях костно-мышечной системы, таких как артропатии, дорсопатии (например, ишиас, боль в нижней части спины, плечевой периартрит и другие), сопровождающихся болью.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата;
• гиперчувствительность (в том числе и к другим нестероидным противовос­палительным препаратам (НПВП), полное или неполное сочетание бронхи­альной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, ан­гионевротического отека или крапивницы, вызванных непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалитель­ных препаратов из-за существенной вероятности перекрестной чувствитель­ности (в том числе в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в ста­дии обострения или недавно перенесенные;
• воспалительные заболевания кишечника - болезнь Крона или язвенный ко­лит в стадии обострения;
• тяжелая печеночная и сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ: кли­ренс креатинина менее 30 мл/мин, а также при подтверждённой гиперкалие­мии);
• активное заболевание печени;
• активное желудочно-кишечное кровотечение, недавно перенесенные цереб­роваскулярные кровотечения или установленный диагноз заболеваний свер­тывающей системы крови;
• детский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• терапия периоперационных болей при проведении шунтирования коронар­ных артерий;
• сопутствующая терапия антикоагулянтами (в связи с риском образования внутримышечных гематом).

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе (наличие ин­фекции Helicobacter pylori)’,
• застойная сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-60 мл/мин);
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• цереброваскулярные заболевания;
• дислипидемия/гиперлипидемия;
• сахарный диабет;
• сопутствующая терапия следующими препаратами: антикоагулянты, перо­ральные глюкокортикостероиды, антиагреганты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
• заболевания периферических артерий;
• пожилой возраст;
• длительно применение НПВП;
• курение;
• частое употребление алкоголя.

Беременность

Применение препарат Мелофлекс Ромфарм противопоказано во время бере­менности.

Подавление синтеза простагландинов может оказывать нежелательное воз­действие на беременность и развитие плода.

Период грудного вскармливания

Известно, что НПВП проникают в грудное молоко, поэтому Мелофлекс Ром­фарм противопоказан в период грудного вскармливания. На время приема препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Как препарат, ингибирующий синтез циклооксигеназы/простагландина, ме­локсикам может влиять на фертильность, и поэтому не рекомендуется жен­щинам, планирующим беременность. Мелоксикам может приводить в за­держке овуляции. В связи с этим у женщин, имеющих проблемы с зачатием и проходящим обследование по поводу подобных проблем, рекомендуется от­мена приема препарата.

Внутримышечно.

Остеоартрит с болевым синдромом: 7,5 мг в сутки. При необходимости эта доза может быть увеличена до 15 мг в день.

Ревматоидный артрит: 15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта эта доза может быть снижена до 7,5 мг в день.

Анкилозирующий спондилит: 15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эф­фекта эта доза может быть снижена до 7,5 мг в день.

У пациентов с повышенным риском побочных реакций (заболевания желу­дочно-кишечного тракта в анамнезе, наличие факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний) рекомендуется начинать лечение с дозы 7,5 мг в день (см. Особые указания).

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на ге­модиализе, доза не должна превышать 7,5 мг в день.

Общие рекомендации

Так как потенциальный риск побочных реакций зависит от дозы и продолжи­тельности лечения следует использовать максимально возможные низкие до­зы и длительность применения. Максимальная рекомендуемая суточная доза - 15 мг.

Комбинированное применение

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП. Суммарная суточная доза мелоксикама, применяемого в виде разных лекарственных форм, не должна превышать 15 мг.

Внутримышечное введение препарата показано только в течение первых не­скольких дней терапии. В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных лекарственных форм.

Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг или 15 мг 1 раз в сутки, в зависимости от интенсивности болей и тяжести воспалительного процесса.

Препарат вводится посредством глубокой внутримышечной инъекции. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Учитывая возможную несовместимость, препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Ниже описаны побочные эффекты, связь которых с применением препарата расценивалась как возможная. Побочные эффекты, зарегистрированные при посмаркетинговом применении, связь которых с приемом препарата расце­нивалась как возможная, отмечены знаком *.

Частота нежелательных реакций определялась в соответствии с рекоменда­циями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (оценка на основе име­ющихся данных невозможна).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: анемия;

редко: лейкопения, тромбоцитопения, изменения числа клеток крови, вклю­чая изменение лейкоцитарной формулы.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - другие реакции гиперчувствительности немедленного типа*; частота неизвестна - анафилактический шок*, анафилактические реакции*.

Нарушения психики:

редко - изменение настроения*;

частота неизвестна - спутанность сознания*, дезориентация*.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль;

нечасто - головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны органов зрения, слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто - вертиго;

редко - конъюнктивит*, нарушения зрения, включая нечеткость зрения*, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: повышение артериального давления, ощущение «прилива» крови к лицу;

редко: сердцебиение.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

редко - бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой и другим НПВП.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

нечасто - скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение, гастрит*, стоматит, запор, вздутие живота, отрыжка*.

редко - гастродуоденальные язвы, колит, эзофагит;

очень редко - перфорация желудочно-кишечного тракта;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - транзиторные изменения показателей функции печени (например, повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина);

очень редко - гепатит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - ангионевротический отек*, кожный зуд, кожная сыпь;

редко - токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса- Джонсона*, крапивница;

очень редко: буллезный дерматит*, мультиформная эритема*; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - изменения показателей функции почек (повышение концентрации креатинина и/или мочевины в сыворотке крови), нарушение мочеиспускания, включая острую задержку мочи*;

очень редко: острая почечная недостаточность*.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

нечасто - поздняя овуляция*;

частота неизвестна - бесплодие у женщин*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто - боль и отек в месте введения;

нечасто - отеки.

Совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими кост­ный мозг (например, метотрексат) может спровоцировать цитопению.

Желудочно-кишечные кровотечения, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу.

Как и для других НПВП не исключают возможность появления интерстици­ального нефрита, гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.

Симптомы:

данных о случаях, связанных с передозировкой мелоксикама, накоплено не­достаточно. Вероятно, будут присутствовать симптомы, свойственные пере­дозировке НПВП в тяжелых случаях: сонливость, нарушение сознания, тош­нота, рвота, боль в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, изменение артериального давления, остановка дыхания, асистолия.

Лечение:

антидот неизвестен. В случае передозировки препарата следует применять симптоматическую терапию. Известно, что колестирамин ускоряет выведе­ние мелоксикама.

Другие ингибиторы синтеза простагландина, включая глюкокортико­стероиды и салицилаты - одновременный прием с мелоксикамом увеличи­вает риск образования язв в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия). Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется.

• Антикоагулянты для приема внутрь, гепарин для системного примене­ния, тромболитические средства — одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения. В случае одновременного применения необхо­дим тщательный контроль за свертывающей системой крови.
• Антитромбоцитарные препараты, ингибиторы обратного захвата се­ротонина - одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровоте­чения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одно­временного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.
• Препараты лития: НПВП повышают концентрацию лития в плазме кро­ви, посредством уменьшения выведения его почками. Одновременное при­менение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необ­ходимости одновременного применения рекомендуется тщательный кон­троль концентрации лития в плазме крови в течение всего курса применения препаратов лития.
• Метотрексат: НПВП снижают секрецию метотрексата почками, тем са­мым, повышают его концентрацию в плазме крови. Одновременное приме­нение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомен­дуется. В случае одновременного применения необходим тщательный кон­троль за функцией почек и формулой крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нару­шением функции почек.
• Контрацепция - есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных контрацептивных устройств, однако это не доказано.
• Диуретики - применение НПВП в случае обезвоживания пациентов сопро­вождается риском развития острой почечной недостаточности.
• Гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангио- тензинпревращающего фермента [АПФ], вазодилататоры, диуретики). НПВП снижают эффект гипотензивных средств, вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II, также как и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - при совместном применении с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что может привести к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нару­шением функции почек.
• Колестирамин, связывая мелоксикам в желудочно-кишечном тракте, при­водит к его более быстрому выведению.
• Пеметрексед - при одновременном применении мелоксикама и пеметрек- седа у пациентов с клиренсом креатинина от 45 до 79 мл/мин прием мелокси­кама следует прекратить за пять дней до начала приема пеметрекседа и воз­можно возобновить через 2 дня после окончания приема. Если существует необходимость в совместном применении мелоксикама и пеметрекседа, то пациенты должны находиться под тщательным контролем, особенно в отно­шении миелосупрессии и возникновении побочных явлений со стороны же­лудочно-кишечного тракта. У пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин прием мелоксикама совместно с пеметрекседом не рекомендуется.

НПВП, оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

При использовании совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной способностью ингибировать CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), таких как производные сульфонилмочевины или пробеницид, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия.

При совместном применении с антидиабетическими средствами для приема внутрь (например, производными сульфонилмочевины, натеглинидом) воз­можны взаимодействия, опосредованные CYP2C9, которые могут привести к увеличению концентрации как этих лекарственных средств, так и мелокси­кама в крови. Пациенты, одновременно принимающие мелоксикам с препа­ратами сульфонилмочевины или натегленида, должны тщательно контроли­ровать уровень сахара в крови из-за возможности развития гипогликемии.

При одновременном применении с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта должны регулярно наблюдаться. При возникновении язвенного поражения желудочно- кишечного тракта или желудочно-кишечного кровотечения препарат необхо­димо отменить.

Язвы желудочно-кишечного тракта, перфорация или кровотечения могут возникать в ходе применения НПВП в любое время, как при наличии насто­раживающих симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при их отсутствии. Последствия данных осложнений в целом более серьезны у лиц пожилого возраста.

При применении мелоксикама могут развиваться такие серьезные реакции со стороны кожи, как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермиальный некролиз.

Поэтому следует уделять особое внимание пациентам, сообщающим о разви­тии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек, а также реакций повышенной чувствительности к препарату, особенно, если подоб­ные реакции наблюдались в течение предыдущих курсов лечения. Развитие подобных реакций наблюдается, как правило, в течение первого месяца лече­ния. В случае появления первых признаков кожной сыпи, изменений слизи­стых оболочек или других признаков гиперчувствительности должен рас­сматриваться вопрос о прекращении применении препарата.

Описаны случаи при приеме НПВП повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромбозов, инфаркта миокарда, приступа стенокардии, возможно со смертельных исходом. Такой риск повышается при длительном применении препарата, а также у пациентов с вышеуказанными заболевани­ями в анамнезе и предрасположенных к таким заболеваниям.

НПВП ингибирует в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Применение НПВП у пациентов со сни­женным почечным кровотоком или уменьшенным объемом циркулирующей крови может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной не­достаточности. После отмены НПВП функция почек обычно восстанавлива­ется до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой реак­ции подвержены пожилые пациенты; пациенты, у которых отмечается дегид­ратация, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротиче­ский синдром или острые нарушения функции почек; пациенты, одновре­менно принимающие диуретические средства, ингибиторы АПФ, антагони­сты рецепторов ангиотензина II; а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, которые ведут к гиповолемии. У таких паци­ентов в начале терапии следует тщательно контролировать диурез и функцию почек.

Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мо­чегонных средств. В результате этого у предложенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недостаточности или артериальной гипертен­зии. Поэтому необходим тщательный контроль состояния таких пациентов, а также у них должна поддерживаться адекватная гидратация. До начала лече­ния необходимо исследование функции почек. В случае проведения комби­нированной терапии следует также контролировать функцию почек.

При применении мелоксикама (так же, как и большинства других НПВП) возможно эпизодическое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови или других показателей функции печени. В большинстве случаев это повышение было небольшим и преходящим. Если выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, препарат следует отменить и проводить наблюдение за выявленными лабораторными измене­ниями.

Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелатель­ные явления, в связи с чем, такие пациенты должны тщательно наблюдаться. Подобно другим НПВП, мелоксикам может маскировать симптомы основно­го инфекционного заболевания.

Как препарат, ингибирующий синтез циклооксигеназы/простагландина, ме­локсикам может оказывать влияние на фертильность, а поэтому не рекомен­дуется женщинам, имеющим трудности с зачатием. В связи с этим у женщин, проходящих обследование по этому поводу, рекомендуется отмена препара­та.

У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 25 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с циррозом печени (компенсированным) коррекции дозы не требуется.

Специальных клинических исследований влияния мелоксикама на способ­ность управлять автомобилем и механизмами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения, сонливость, нарушения зрения или других нарушений со стороны центральной нервной системы. В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при управ­лении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасны­ми видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 1,5 мл препарата в бесцветные ампулы из стекла гидролитического класса I с кольцом для излома. На каждую ампулу наклеивают этикетку.

По 3 или 5 ампул помещают в контурные ячейковые упаковки.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

4 года.

Не использовать по истечении срока годности!