Лопинавир+Ритонавир (Lopinavir+Ritonavir)

ДАЛЬХИМФАРМ ОАО, Россия, Раствор для приема внутрь

Прозрачный раствор от светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета с характерным запахом.

Кормление грудью

Печеночная недостаточность

Беременность

ЖКТ

Заболевания печени

Заболевания ССС

Печеночная недостаточность

Пожилой возраст

Показатели крови

Информация о препарате Инструкции и формуляры

Общая информация

Устаревшее наименование

Владелец

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ ООО

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-007124

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Раствор для приема внутрь

Лекарственная форма ГРЛС

Раствор внутрь

Состав

1 мл раствора содержит:

Действующие вещества:

лопинавир

ритонавир

- 80 мг

- 20 мг

Вспомогательные вещества:

ацесульфам калия

ванилин

глицерол

лимонная кислота

левоментол

мяты перечной листьев масло

макрогола глицерилгидроксистеарат 40

натрия хлорид

натрия цитрата дигидрат

натрия сахаринат

повидон К-30

пропиленгликоль

сорбитол некристаллизующийся 70 %

этанол (спирт этиловый) 96 %

вода очищенная

- 4,1 мг

- 12,7 мг

- 59,6 мг

- 1,1 мг

- 0,5 мг

- 3,1 мг

- 10,2 мг

- 3,6 мг

- 2,0 мг

- 4,1 мг

- 30,5 мг

- 152,7 мг

- 208,3 мг

- 356,3 мг

- до 1 мл

Описание препарата

Фармако-терапевтическая группа

противовирусное [ВИЧ] средство

Входит в перечень

ЖНВЛП

Коды и индексы

АТХ код

J05AR10Лопинавир и ритонавир

МКБ-10 код

DrugBank ID

Фармакологическое действие

Механизм действия

Иммунологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и, тем самым, обеспечивает противовирусную активность препарата.

Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag- pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Влияние на ЭКГ

Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Проводилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное среднее отклонение (95 % верхняя доверительная граница) QTcF по сравнению с плацебо составляло 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и 800/200 мг 2 раза в сутки соответственно. Индуцированное удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс при применении высокой дозы лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в день) способствует удлинению интервала QT. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся в равновесном состоянии при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз в день или 2 раза в день. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано удлинения интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,6 до 24,4 мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады П или III степени.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали, соответственно, в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека средняя концентрация 50 % ингибирования (IC₅₀) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В отсутствие и в присутствии 50 % сыворотки крови человека средняя IC50 лопинавира против штаммов ВИЧ-1/ШВ в клетках МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствие 50 % сыворотки крови человека средняя IC₅₀лопинавира против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составляла 6,5 нМ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения лопинавиром/ритонавиром. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе.

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз.

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершенную супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на лопинавир/ритонавир и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительности к лопинавиру. Мутации V82A, 154V и M461 возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, 150V и V321 в сочетании с 147V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное повышение IC₅₀ в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 щтаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M461/L, F53L, 154L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Медиана ЕС₅₀ лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС₅₀ против диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и 147A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и полу чающих лечение лопинавиром/ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавирфитонавир, были выявлены мутации 147A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Выводы, оценивающие важность отдельных мутаций или мутационных образцов, будут дополнены дополнительной информацией. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы расшифровки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз.

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром, с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС₅₀ лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС₅₀ диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 96-кратного. После 48 недель лечения лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93 % (25/27), 73 % (11/15) и 25 % (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91 % (21/23), 71 % (15/21) и 33 % (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в ВИЧ протеазе, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопмнавир/ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир/ритонавир.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром/ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению лапинавира/ритонавира у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀ лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC₅₀от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8 соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции см. в инструкции по применению типранавира.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента СYР3А. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме крови у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали средние равновесные концентрации ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме крови составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже ЕС₅₀ ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56 % калорийности за счет жира) AUC и С_m_ах лопинавира увеличивались на 130 % и 56 % соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента СYР3А. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента СYР3А, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴C-лопинавиром), 89 % радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются моче и кале соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2 % и 19,8 %. После длительного применения менее 3 % дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м²два раза в день и 230/57,5 мг/м²два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м²два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м²два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, С_m_ах и C_min лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м²два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 31,1 мкг•ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг•ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно после применения 300/75 мг/м²два раза в день с невирапином (n=12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30 % увеличению AUC лопинавира и 20 % увеличению С_m_ах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 % по сравнению с 99,31 % соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Применение

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»),

Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и 60лее мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Непереносимость фруктозы.

Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Постнатальный возраст до 14 дней.

Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 1 8 лет).

Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента СYР3А цитохрома Р450. Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказано применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от СYР3А и повышение концентрации, в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, указанные в Таблице 1.

Таблица 1.

Класс лекарственного препарата	Лекарственный препарат	Обоснование
Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата
Альфа₁- адреноблокаторы	Алфузозин	Повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Антиангинальные препараты	Ранолазин	Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Антиаритмические препараты	Амиодарон, дронедарон	Повышение концентрации амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Антибиотики	Фузидовая кислота	Повышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Противоопухолевые препараты	Венетоклакс	Повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
	Нератиниб	Повышение концентрации нератиниба в плазме. Увеличивается риск развития серьезных и/или опасных для жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Препараты для лечения подагры	Колхицин	Повышение концентрации колхицина в плазме. Возможность серьезных/ угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек / печеночной недостаточностью (см. раздел «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными с едствами».
Антигистаминные препараты	Астемизол, терфенадин	Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. Возрастает риск развития серьезных аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Антипсихотические препараты / нейролептики	Луразидон	Повышение концентрации луразидона в плазме может увеличить риск возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
	Пимозид	Повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений этого препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
	Кветиапин	Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием с кветиапином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Производные алкалоидов спорыньи	Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Повышение концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме может привести к острым токсическим эффектам, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Стимуляторы моторики ЖКТ	Цизаприд	Повышение концентрации цизаприда в плазме. Возрастает риск развития серьезных аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С	Элбасвир/ гразопревир	Увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
	Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир в комбинации с дасабувиром или без него	Повышение концентрации паритапревира в плазме и, таким образом, увеличение риска повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины)	Ловастатин, симвастатин	Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме может привести к повышению риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лека ственными с едствами».
Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов	Ломитапид	Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью СYР3А4. Ингибиторы СYР3А4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами СYРЗА4 противопоказано (см. инструкцию по применению ломитапида.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5)	Аванафил	Рост плазменной концентрации аванафила (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
	Силденафил	Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития побочных реакций силденафила (включая гипотензию и обмороки). Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
	Варденафил	Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Седативные / снотворные лекарственные препараты	Пероральные формы мидазолама, триазолама	Повышение концентрации мидазолама и триазолама в плазме при приеме внутрь. Возрастает риск повышенной сонливости и угнетения дыхания. Указания по парентеральному введению мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Препараты снижающие концентрацию лопинавира / ритонавира в плазме
Растительные лекарственные препараты	Зверобой продырявленный	Одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

Вирусный гепатит В и С.
Цирроз печени.
Повышение активности «печеночных» ферментов.
Панкреатит.
Гемофилия А и В.
Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
Алкоголизм.
Эпилепсия.
Черепно-мозговая травма.
Заболевания головного мозга.
Детский возраст (до 18 лет).
Пожилой возраст (старше 65 лет).
Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- аторвастатин;

- тадалафил (для лечения легочной гипертензии);

- риоцигуат;

- ворапаксар;

- фузидиевая кислота при костно-суставных инфекциях;

- салметерол;

- ривароксабан;

- рифампицин;

- флутиказон или другие глюкокортикоиды, которые метаболизируются СYР3А4 (такие как будесонид и триамцинолон);

- фосампренавир, фосампренавир/ритонавир;

- типранавир/ритонавир;

- кетоконазол (высокие дозы > 200 мг в день);

- итраконазол (высокие дозы > 200 мг в день);

- боцепревир;

- симепревир;

- телапревир;

- глекапревир/пибрентасвир; софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;

- апалутамид.

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

бедаквилин;
вориконазол;
ибрутиниб;
абемациклиб;
энкорафениб.

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

дигоксин;
бепридил;
лидокаин;
хинидин;
кларитромицин;
эритромицин;
хлорфенирамин;
афатиниб;
церитиниб;
фенитоин;
карбамазепин;
фенобарбитал;
тразодон;
мидазолам (для парентерального введения);
силденафил, тадалафил (для лечения эректильной дисфункции);
розувастатин;
бозентан.

Беременность и лактация

Беременность

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказан к применению во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах показали, что лопинавир выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко у человека. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Женщинам, инфицированным ВИЧ, следует избегать грудного вскармливания для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям.

Фертильность

Исследования на животных не показали влияния лопинавира/ритонавира на фертильность.

Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Инструкция по использованию

Побочные эффекты

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения, у взрослых и детей

Частота нежелательных реакций приведена с учетом всех зафиксированных нежелательных явлений умеренной и сильной интенсивности, независимо от индивидуальной оценки достоверности причинно-следственной связи. Нежелательные реакции приведены согласно системно-органным классам. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным, полученным в ходе постмаркетингового наблюдения).

Таблица 5. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения, у взрослых и детей

Системно-органный класс	Частота	Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Часто	Инфекции верхних дыхательных путей Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто Нечасто	Реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек Синдром восстановления иммунитета
Нарушения со стороны эндокринной системы	Нечасто	Гипогонадизм
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто Нечасто	Нарушения, связанные с повышением глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита Повышение массы тела, повышение аппетита
Нарушения психики	Часто Нечасто	Тревожность Необычные сновидения, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Часто Нечасто	Головная боль (в том числе мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Нарушение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Шум в ушах, вестибулярное головокружение
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана
Нарушения со стороны сосудов	Часто Нечасто	Артериальная гипертензия Тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Очень часто Часто Нечасто	Диарея, тошнота Панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, колит, боль в животе (верхних и нижних отделах), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе язвенная болезнь желудка и кишечника), дуоденит, гастрит, ректальное кровотечение, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, недержание кала, запор, сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Нечасто Частота неизвестна	Гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) Стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто Нечасто Частота неизвестна	Сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, в том числе экзема и себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд Алопеция, капиллярит, васкулит Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Часто Нечасто	Миалгия, скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, мышечная слабость, спазмы мышц Рабдомиолиз, остеонекроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Часто	Эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Слабость, включая астению

Передозировка

Симптомы

Имеются сообщения о случаях передозировки лопинавиром/ритонавиром в лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих симптомах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность. Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42,4 % (масс./об.) этанола и 15,3 % (масс./об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста.

Лечение

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного препарата может быть полезно применение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако, в случае передозировки препаратом Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

Взаимодействия

Рассчитать риски фармакотерапии

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента СYР3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом СYР3А (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом СYР3А и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента СYР3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент СYР3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент СYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2Е1, СYР2В6 или СYР1А2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Препарат содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами Р450 изоформы СYР3А in vitro. Совместное назначение препарата Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых СYР3А, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления. Лопинавир/ритонавир не ингибирует CYP2D6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2Е1, СYР2В6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Противопоказания»). Исследования в естественных условиях выявили способность препарата запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома Р450 (включая СYР2С9 и СYР2С19) и путем глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания».

Известные и предполагаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными лекарственными препаратами и лекарственными препаратами других групп перечислены в Таблице 6.

Взаимодействия между препаратом Лопинавир + Ритонавир и одновременно принимаемыми лекарственными препаратами представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; раз в день как «РД», дважды в день как «ДД» и три раза в день как «ТД»).

Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира / ритонавира (т. е. 400/100 мг 2 раза в день).

Таблица 6. Данные о лекарственных взаимодействиях.

Фармакотерапевтическая группа одновременно принимаемого препарата		Влияние на концентрации препаратов Среднее геометрическое изменение (%) AUC, там С_max, С_min Механизм взаимодействия	Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир + Ритонавир
Антиретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин, ламивудин		Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Абакавир, зидовудин		Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронидации, вызванной лопинавиром/ритонавиром.	Клиническая значимость снижения концентрации абакавира и зидовудина неизвестна.
Тенофовир, 300 мг РД		Тенофовир: AUC: ↑ 32 % С_max: ↔ С_min: ↑ 51 % Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется. Более высокая концентрация тенофовира может способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз, 600 мг РД	Лопинавир: AUC: ↓ 20 % С_max: ↓ 13 % С_min: ↓ 42 %		Дозу препарата Лопинавир + Ритонавир следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в день при одновременном приеме с эфавирензом.
Эфавиренз, 600 мг РД (лопинавир/ ритонавир 500/125 мг ДД)	Лопинавир: ↔ (соответствует дозе 400/100 мг ДД, принимаемой отдельно)
Невирапин, 200 мг ДД	Лопинавир: AUC: ↓ 27 % С_max: ↓ 19 % С_min: ↓ 51 %		Дозу препарата Лопинавир + Ритонавир следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в день при одновременном приеме с невирапином.
Этравирин (лопинавир / ритонавир таблетки 400/100 мг ДД)	Этравирин: AUC: ↓ 35 % С_min: ↓ 45 % С_max: ↓ 30 % Лопинавир: AUC: ↔ С_min: ↓ 20 % С_max: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A)		Коррекция дозы не требуется.
Рилпивирин (лопинавир/ритонавир в капсулах 400/100 мг ДД)	Рилпивирин: AUC: ↑ 52 % С_min: ↑ 74 % С_max: ↑ 29 % Лопинавир: AUC: ↔ С_min: ↓ 11 % С_max: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A)		Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рилпивирином вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок	Маравирок: AUC: ↑ 295 % С_max: ↑ 97 % ввиду ингибирования СYР3А лопинавиром/ритонавиром.		Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в день во время одновременного приема с препаратом Лопинавир + Ритонавир в дозировке 400/100 мг 2 раза в день.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир	Ралтегравир: AUC: ↔ С_max: ↔ С₁₂: ↓ 30 % Лопинавир: ↔		Коррекция дозы не требуется.
Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными руководствами совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.
Фосампренавир / ритонавир (700/100 мг ДД) (лопинавир/ритонавир 400/100 мг ДД) или фосампренавир (1400 мг ДД) (лопинавир/ ритонавир 533/133 мг ДД)	Фосампренавир: концентрация ампренавира значительно снижается.		Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг ДД) и лопинавира/ритонавира (533/133 мг ДД) у пациентов, получающих лечение ингибиторами протеазы, приводит к высокому риску развития нежелательных явлений со стороны желудочно- кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной терапии без увеличения вирусологической эффективности в сравнении со стандартными дозами фосампренавира / ритонавира, Одновременное применение данных двух препаратов не рекомендуется.
Индинавир, 600 мг ДД	Индинавир: AUC: ↔ С_min: ↑ в 3,5 раза С_m_ах: ↓ (по отношению к индинавиру 800 мг ТД в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (по отношению к полученным ранее данным)		Соответствующие дозы для данной комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены.
Саквинавир 1000 мг ДД	Саквинавир: ↔		Коррекция дозы не требуется.
Типранавир / ритонавир (500/100 мг ДД)	Лопинавир: AUC: ↓ 55 % С_min: ↓ 70 % С_m_ах: ↓ 47%		Одновременное применение данных двух препаратов не рекомендуется.
Препараты, снижающие кислотность
Омепразол (40 мг РД)	Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔		Коррекция дозы не требуется.
Ранитидин (150 мг однократно)	Ранитидин: ↔		Коррекция дозы не требуется.
Альфа-адреноблокаторы
Алфузозин	Алфузозин: в связи со способностью лопинавира / ритонавира ингибировать СYР3А ожидается повышение концентрации алфузозина.		Совместное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т.ч. артериальной гипотензии.
Анальгетики
Фентанил	Фентанил: увеличение риска побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром/ритонавиром.		При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир + Ритонавир рекомендован тщательный мониторинг нежелательных явлений (особенно угнетения дыхания и седации).
Антиангиналъные препараты
Ранолазин	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентрации ранолазина.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Антиаритмические препараты
Амиодарон, дронедарон	Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных реакций.
Дигоксин	Дигоксин: концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р-гликопротеина.		В случае одновременного применения препарата Лопинавир + Ритонавир и дигоксина требуется соблюдать осторожность, а также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина. Особое внимание следует уделять при назначении препарата Лопинавир + Ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин	Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром.		Требуется соблюдать осторожность, по возможности, рекомендуется мониторинг концентрации препарата.
Антибиотики
Кларитромицин	Кларитромицин: ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингиби- рованием СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом Лопинавир + Ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб (ритонавир 200 мг ДД)	Афатиниб: AUC: ↑ С_m_ах: ↑ степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с выраженным ингибирующим влиянием лопинавира / ритонавира на BCRP (белок резистентности рака молочной железы/ ABCG2) и Р-гликопротеин.		Следует проявлять осторожность при назначении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир + Ритонавир. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по применению для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.
Церитиниб	При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингиби ощего действия лопинавира / ритонавира на СYР3А и Р-гликопротеин.		При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир + Ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.
Большинство ингибиторов тирозинкиназы: дасатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин	Большинство ингибиторов тирозинкиназы: дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин: риск более тяжелых нежелательных явлений в связи с более высокими концентрациями в сыворотке ввиду ингибирования СYР3А лопинавиром/ ритонавиром.		Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.
Ибрутиниб	При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на СYР3А.		При применении ибрутиниба одновременно с препаратом Лопинавир + Ритонавир может возрастать концентрация ибрутиниба в сыворотке и, как следствие, повышается вероятность развития токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и препарата Лопинавир + Ритонавир (см. раздел «С осторожностью»). Если польза для пациента превышает риск и требуется совместное применение с препаратом Лопинавир + Ритонавир, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и осуществлять контроль за проявлениями токсичности пациентов.
Венетоклакс	Ввиду ингибирования СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на СYР3А и, как следствие, повышается вероятность развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами СYР3А см. инструкцию по применению для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.
Абемациклиб	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрации абемациклиба в сыворотке могут возрастать.		Следует избегать одновременного применения абемациклиба и препарата Лопинавир + Ритонавир. В случае, если совместного применения данных препаратов избежать не удается, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с инструкцией по применению данного препарата. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба.
Нератиниб	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.		Одновременное применение нератиниба и препарата Лопинавир + Ритонавир противопоказано по причине риска развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности см. раздел «Противопоказания».
Энкорафениб	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрации в сыворотке могут возрастать.		Одновременное применение энкорафениба и препарата Лопинавир + Ритонавир может увеличить системное воздействие энкорафениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и препарата Лопинавир + Ритонавир. В случае если польза от применения препарата превышает потенциальный риск и препарат Лопинавир + Ритонавир должен быть назначен, следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет развития нежелательных явлений.
Ивосидениб	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрации в сыворотке могут возрастать.		Одновременное применение ивосидениба и препарата Лопинавир + Ритонавир может увеличить системное воздействие ивосидениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала Т.
Апалутамид	Поскольку апалутамид является умеренным! сильным индуктором СYР3А4, это может привести к снижению системного воздействия лопинавира / ритонавира. Концентрации апалутамида в сыворотке могут возрастать в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Снижение системного воздействия препарата Лопинавир + Ритонавир может привести к потере вирусологической реакции. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Лопинавир + Ритонавир может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из-за более высокой концентрации апалутамида. Одновременное применение апалутамида и препарата Лопинавир + Ритонавир не рекомендовано (см. раздел «С осторожностью») и инструкцию по применению на апалутамид.
Антикоагулянты
Варфарин	Варфарин: одновременное применение может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией СYР2С9 лопинавиром / ритонавиром.		Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан (ритонавир 600 мг ДД)	Ривароксабан: AUC: ↑ 153 % стах: ↑ 55 % В связи с ингибированием СYР3А и Р-гликопротеина лопинавиром / ритонавиром.		Одновременное применение ривароксабана и препарата Лопинавир + Ритонавир может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир + Ритонавир.
Ворапаксар	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать		Одновременное применение ворапаксара и препарата Лопинавир + Ритонавир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для ворапаксара).
Противосудорожные препараты
Фенитоин	Фенитоин: равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции СYР2С9 и CYP2C19 при действии лопинавира / ритонавира. Лопинавир: концентрация снижалась в связи с индукцией СYР3А фенитоином.		Следует с осторожностью назначать фенитоин в сочетании с препаратом Лопинавир + Ритонавир. Необходимо контролировать уровень фенитоина при одновременном применении с препаратом Лопинавир + Ритонавир. При одновременном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир + Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.
Карбамазепин и фенобарбитал	Карбамазепин: в связи с ингибированием СYРЗА лопинавиром/ ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Лопинавир: в связи с индукцией СYР3А карбамазепином и фенобарбиталом концентрация может снижаться.		Следует с осторожностью назначать карбамазепин или фенобарбитал в сочетании с препаратом Лопинавир + Ритонавир. Следует контролировать уровни карбамазепина или фенобарбитала при одновременном применении с препаратом Лопинавир + Ритонавир. При одновременном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир + Ритонавир, Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.
Ламотриджин и вальпроат	Ламотриджин: AUC: ↓50 % С_m_ах: ↓ 46 % C_min: ↓ 56 % в связи с индукцией глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Вальпроат: ↓		Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Лопинавир + Ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим прием препарата Лопинавир + Ритонавир во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного назначения препарата Лопинавир + Ритонавир или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лопинавир + Ритонавир, в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение двух недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир + Ритонавир, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. У пациентов. принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир и начавших прием ламотриджина: не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.
Антидепрессанты и анксиолитики
Тразодон однократно (ритонавир, 200 мг ДД)	Тразодон: AUC: ↑ в 2,4 раза На фоне одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, гипотензии и обмороков.		Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Лопинавир + Ритонавир сходное увеличение экспозиции тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол и итраконазол	Кетоконазол, итраконазол: в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.		Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг в день).
Вориконазол	Вориконазол: концентрация может снижаться.		Следует избегать совместного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг ДД), содержащегося в препарате Лопинавир + Ритонавир, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.
Противоподагрические препараты
Колхицин однократно (ритонавир 200 мг ДД)	Колхицин: AUС: ↑ в 3 раза С_m_ах: ↑ в 1,8 раза в связи с ингибированием Р- гликопротеина и/или СYР3А4 ритонавиром.		Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и колхицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в связи с потенциальным увеличением ассоциированных с колхицином серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить его, если требуется терапия препаратом Лопинавир + Ритонавир. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол Терфенадин	В связи с ингибированием СYРЗА лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этих препаратов см. раздел «Противопоказания».
Антибактериальные препараты
Фузидовая кислота	Фузидовая кислота: в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация может возрастать.		Совместное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности, таких как рабдомиолиз (см. раздел «Противопоказания»). При применении в случае костно-суставных инфекций, где одновременное применения препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью исключения мышечных нежелательных явлений см. раздел «Особые указания».
Антимикобактериальные препараты
Бедаквилин (однократная доза) (лопинавир/ ритонавир 400/100 мг ДД, многократная доза)	Бедаквилин: AUC: ↑ 22 % С_m_ах: ↔ Более выраженное влияние на плазменную концентрацию бедаквилина при длительном одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром. Ингибирование СYР3А4 вероятно под воздействием лопинавира / ритонавира.		В связи с риском возникновения связанных с бедаквилином нежелательных явлений следует избегать одновременного применения бедаквилина и препарата Лопинавир + Ритонавир. Если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина и препарата Лопинавир + Ритонавир. Рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для бедаквилина.
Деламанид (100 мг ДД) (лопинавир/ритонавир 400/100 мг ДД)	Деламанид: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30 % Более выраженное влияние на плазменную концентрацию DM-6705 при длительном одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром.		В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала (ФТС, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир + Ритонавир рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению для деламанида).
Рифабутин, 150 мг РД	Рифабутин (исходный лекарственный препарат и его активный метаболит 25-O-дезацил): AUС: ↑ в 5,7 раза С_m_ах: ↑ в 3,5 раза		При назначении с препаратом Лопинавир + Ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными реакциями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной AUС рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир + Ритонавир коррекция дозы не требуется.
Рифампицин	Лопинавир: значительное снижение концентрации лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией СYР3А рифампицином.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентрации лопинавира может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Лопинавир + Ритонавир до 400/400 мг (т.е. препарат Лопинавир + Ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в день позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на СYР3А4. Однако такая корректировка дозы может сопровождаться повышением уровней АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно. Если одновременное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир + Ритонавир 400/400 мг 2 раза в день может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге и контроле безопасности. Доза препарата Лопинавир + Ритонавир может быть повышена только после начала применения и рифампицина см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Антипсихотические препараты
Луразидон	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентрации луразидона.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пимозид	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентрации пимозида.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата (см. раздел «Противопоказания».
Кветиапин	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентрации кветиапина.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.
Бензодиазепины
Мидазолам	Мидазолам для приема внутрь: AUС: ↑ в 13 раз Мидазолам, парентеральное применение: AUC: ↑ в 4 раза ввиду ингибирования СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказано принимать одновременно с мидазоламом для приема внутрь (см. раздел «Противопоказания»), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Парентеральное введение мидазолама одновременно с препаратом Лопинавир + Ритонавир следует проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего медицинского контроля в случае развития угнетения дыхания и/или длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.
Агонисты бета₂-адренорецепторов (длительного действия)
Салметерол	Салметерол: в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация может увеличиться		Одновременное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию. В связи с этим одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и салметерола не рекомендуется см. раздел «Особые указания».
Блокаторы кальциевых каналов
Фелодипин, нифедипин и никардипин	Фелодипин, нифедипин и никардипин: в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация может увеличиться.		При одновременном применении данных лекарственных препаратов с препаратом Лопинавир + Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
Глюкокортикостероиды
Дексаметазон	Лопинавир: в связи с индукцией СYР3А дексаметазоном концентрация может снижаться.		При одновременном применении данного лекарственного препарата с препаратом Лопинавир + Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности.
Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении	Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день: концентрация в плазме ↑ уровень кортизола ↓ 86 %		Более сильное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»), включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир и флутиказона пропионат интраназально или в виде ингаляций; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся по пути Р450 3А, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и данных глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом СYР3А4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)
Аванафил (ритонавир, 600 мг ДД)	Аванафил: AUC: ↑ в 13 раз в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Одновременное применение аванафила и препарата Лопинавир + Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Тадалафил	Тадалафил: AUC: ↑ в 2 раза в связи с ингибированием СYР3А4 лопинавиром / ритонавиром.		Для лечения легочной гипертензии: одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и силденафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной . дисфункции: при применении силденафила или тадалафила у пациентов, получающих лечение препаратом Лопинавир + Ритонавир, следует соблюдать особую осторожность и тщательно контролировать нежелательные явления, такие как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел «С осторожностью»). При одновременном применении с препаратом Лопинавир + Ритонавир дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.
Силденафил	Силденафил: AUC: т в 11 раз в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонави ом.
Варденафил	Варденафил: МС: Т в 49 раз в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонави ом.		Одновременное применение варденафила и препарата Лопинавир + Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Производные алкалоидов спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может увеличиваться.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и производных алкалоидов спорыньи противопоказано, так как может привести к острому отравлению спорыньей, включая вазоспазм и ишемию см. раздел «Противопоказания».
Стимуляторы моторики ЖКТ
Цизаприд	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация в сыворотке может увеличиваться.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир е цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата (см. раздел «Противопоказания» .
Антагонисты рецепторов ГнРГ
Элаголикс	Элаголикс является слабым/умеренным индуктором СYР3А, который может уменьшать системное воздействие лопинавира/ритонавира,		Одновременное применение элаголикса с препаратом Лопинавир + Ритонавир может увеличить концентрацию элаголикса путем ингибирования ОАТР, СYР3А и Р- гликопротеина. Известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса суицидальные мысли и повышение уровня печеночной трансаминазы. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором СYР3А, который может уменьшать системное воздействие лопинавира / ритонавира. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами СYР3А4.
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС
Элбасвир / гразопревир (50/200 мг РД)	Элбасвир: AUC: ↑ в 2,71 раза С_m_ах: ↑ в 1,87 раза С₂₄: ↑ в 3,58 раза Гразопревир: AUC: ↑ в 11,86 С_m_ах: ↑ В 6,31 раза С₂₄: ↑ в 20,70 раза (комбинации механизмов, включая ингибирование СYР3А) Лопинавир : ↔		Одновременное применение элбасвира / гразопревира с препаратом Лопинавир + Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг рд + 400 мг ДД) Лопинавир/ритонавир 400/100 мг ДД	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раза С_m_ах: ↑ в 2,04 раза С_ост: ↑ в 2,36 раза (ингибирование СYР3А/ эффлюксных переносчиков) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔		Одновременное применение противопоказано. Лопинавир / ритонавир 800/200 мг РД также применялись с омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект от ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при назначении лопинавира / ритонавира 400/100 мг ДД (см. раздел «Противопоказания»).
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (25/150/100 мг РД) Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг ДД	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: ↔ AUC: ↑ в 6,10 раза С_m_ах: ↑ в 4,76 раза С_ост: ↑ в 12,33 раза (ингибирование СYР3А/ эффлюксных переносчиков) Лопинавир: ↔
Глекапревир/ пибрентасвир	В связи с ингибированием СYР3А лопинавиром/ ритонавиром концентрация в сыворотке может увеличиваться.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и глекапрепревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира.
Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир	Концентрации софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке могут увеличиваться вследствие ингибирования Р- гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 лопинавиром/ ритонавиром. Тем не менее, только увеличение воздействия воксилапревира считается клинически значимым.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира не рекомендуется из-за возможного усиления токсичности.
Ингибиторы протеазы НСИ
Боцепревир 800 мг ТД	Боцепревир: AUC: ↓ 45 % С_m_ах: ↓ 50 % С_min: ↓ 57 % Лопинавир: AUC: ↓ 34 % С_m_ах: ↓ 30 %		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и боцепревира не рекомендуется.
Симепревир 200 мг РД (ритонавир 100 мг ДД)	Симепревир: AUC: ↑ в 7,2 раза С_m_ах: ↑ в 4,7 раза С_min: ↑ в 14,4 раза		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и симепревира не рекомендуется.
Телапревир 750 мг ТД	Телапревир: AUC: ↓ 54 % С_m_ах: ↓ 53 % С_min: ↓ 52 % Лопинавир: ↔		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и телапревира не рекомендуется.
Растительные лекарственные препараты
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Лопинавир: в связи с индукцией СYР3А препаратами, содержащими зверобой, концентрация в плазме может снижаться.		Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать одновременно с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить их прием и, по возможности, проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозы препарата Лопинавир + Ритонавир, Данное индуцирующее действие может сохраняться на протяжении как минимум 2 недель после прекращения лечения растительными препаратами, содержащими зверобой (см. раздел «Противопоказания»). Таким образом, прием препарата Лопинавир + Ритонавир можно начать через 2 недели после прекращения приема препарата зверобоя.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус	Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром концентрация может возрастать		Рекомендуется более тщательный терапевтический контроль концентрации до тех пор, пока уровень данных препаратов в плазме не стабилизируется.
Ингибиторы киназы
Фостаматиниб	Увеличение концентрации метаболита фостаматиниба R406.		Одновременное применение фостаматиниба и препарата Лопинавир + Ритонавир может увеличить системное воздействие метаболита остаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения.
Препараты, снижающие уровень липидов
Ловастатин и симвастатин	Ловастатин, симвастатин: выраженное повышение концентраций ввиду ингибирования СYР3А лопинавиром / ритонавиром		Поскольку повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано применение препарата Лопинавир + Ритонавир в комбинации с данными препаратами (см. раздел «Противопоказания».
Аторвастатин	Аторвастатин: AUC: ↑ в 5,9 раза С_m_ах: ↑ в 4,7 раза в связи с ингибированием СYР3А лопинавиром / ритонавиром.		Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. Если применение аторвастатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы препарата при тщательном контроле безопасности (см. раздел «Особые указания».
Розувастатин, 20 мг РД	Розувастатин: AUC: ↑ в 2 раза С_m_ах: ↑ в 5 раз Хотя розувастатин в наименьшей степени метаболизируется СYР3А4, наблюдалось повышение концентрации в плазме. Механизм взаимодействия может являться результатом ингибирования транспорта белков.		Следует проявлять осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина при одновременном применении с препаратом Лопинавир + Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).
Флувастатин или правастатин	Флувастатин, правастатин: клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется СYР450. Флувастатин частично метаболизируется СYР2С9.		Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Ломитапид	Ингибиторы СYР3А4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают конценацию примерно в 27 раз. Вследствие ингибирования СYРЗА лопинавиром / ритонавиром концентрации ломитапида могут увеличиваться.		Одновременное применение ломитапида с препаратом Лопинавир + Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению на ломитапид).
Опиоиды
Бупренорфин, 16 мг РД	Бупренорфин: ↔		Коррекция дозы не требуется.
Метадон	Метадон: ↓		Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол	Этинилэстрадиол: ↓		В случае одновременного применения препарата Лопинавир + Ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, препарат для приема внутрь или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
Препараты для лечения никотиновой зависимости
Бупропион	Бупропион и его активный метаболит гидроксибупропион: AUC и С_m_ах: ↓ ~ 50 %. Такой эффект может быть вызван усилением метаболизма бупропиона.		Если одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с бупропионом неизбежно, оно должно осуществляться под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.
Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов
Левотироксин	В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавирсодержащих препаратов и левотироксина.		Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином, как минимум, в течение первого месяца после начала и/или окончания терапии препаратом Лопинавир + Ритонавир
Сосудорасширяющие препараты
Бозентан	Лопинавир / ритонавир: в связи с индукцией СYР3А4 бозентаном возможно снижение концентрации лопинавира / ритонавира в плазме. Бозентан: AUC: ↑ в 5 раз С_m_ах: ↑ в 6 раз Сначала увеличение С_min бозентана: ↑ примерно в 48 раз. В связи с ингибированием СYР3А4 лопинавиром / ритонавиром.		Следует проявлять осторожность при применении препарата Лопинавир + Ритонавир с бозентаном. При применении препарата Логинавир + Ритонавир одновременно с бозентаном следует контролировать эффективность ВИЧ-терапии и вести наблюдение за пациентами на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели одновременного применения препаратов.
Риоцигуат	При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на СYР3А и Р-гликопротеин.		Одновременное применение риоцигуата с препаратом Лопинавир + Ритонавир не рекомендуется (см. инструкцию по применению риоцигуата).
Другие лекарственные препараты
На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Лопинавир + Ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Особые указания

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Лопинавир + Ритонавир не была установлена у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям инструкций по применению соответствующих препаратов.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения.

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения концентрации билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер.

До начала лечения лопинавиром/ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения.

Нарушение функции почек

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно применяли фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат Лопинавир + Ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита.

Выраженное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.

Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение активности липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, а в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир + Ритонавир следует приостановить (см. раздел «Побочное действие»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, диссеминированные и (или) локализованные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pnewnocystis jiroveci. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.

Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, аутоимунный гепатит). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения.

Удлинение интервала PR

Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых добровольцев. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2-ой и 3-ей степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими органическими заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Лопинавир + Ритонавир следует назначать с осторожностью.

Масса тела и показатели обмена веществ

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента СYР3А цитохрома Р450. Вероятнее всего, препарат Лопинавир + Ритонавир повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно СYР3А. Повышение концентрации одновременно назначаемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Мощные ингибиторы СYР3А4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с бедаквилином. Таким образом, применение бедаквилина одновременно с лопинави ром/ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром/ритонавиром, Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и инструкцию по применению для бедаквилина).

Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами СYР3А (такими как лопинавир/ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QТс. В связи с этим, при одновременном применении деламанида и лопинавира/ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и инструкцию по применению для деламанида).

Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы СYР3А, такие как ритонавир. Применение препарата Лопинавир + Ритонавир одновременно с колхицином, пациентам с нарушением функции почек или печени, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прием препарата Лопинавир + Ритонавир в сочетании со следующими лекарственными препаратами:

Тадалафил: не рекомендуется назначать для лечения легочной артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Риоцигуат: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Ворапаксар: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Фузидовая кислота: не рекомендуется назначать при инфекционных заболеваниях костей и суставов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Салметерол: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Ривароксабан: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Лопинавир + Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир + Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Следует проявлять осторожность и назначать более низкие дозы при одновременном применении препарата Лопинавир + Ритонавир и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется назначать правастатин или флувастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Лопинавир + Ритонавир может сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствнными средствами»). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное примение силденафила с препаратом Лопинавир + Ритонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата Лопинавир + Ритонавир и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QТ таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности, прием препарата Лопинавир + Ритонавир может привести к увеличению концентрации одновременно принимаемых препаратов и увеличению частоты развития нежелательных реакций со стороны сердца, вызванных применением этих препаратов. В доклинических исследованиях препарата Лопинавир + Ритонавир сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Лопинавир + Ритонавир не может быть полностью исклочено (см. раздел «Побочное действие»).

Совместное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир + Ритонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира/ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир + Ритонавир, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с флутика зоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются СYР3А, такими как будесонид, триамцинолон, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Другое

Препарат Лопинавир + Ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии во время антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами, У пациентов, принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир, по-прежнему, могут развиться инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42,4 % масс./об.).

Упаковка

По 60 мл раствора во флаконы стеклянные из коричневого стекла, укупоренные крышками винтовыми полипропиленовыми с контролем первого вскрытия или крышками винтовыми полипропиленовыми с контролем первого вскрытия с системой «нажать-повернуть».

По 5 флаконов вместе с инструкцией по применению и 5 шприцев-дозаторов помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Рекомендуется хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8⁰С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

Утилизация

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Регистрационные данные

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-007124

Дата регистрации

2021-06-24

Дата переоформления

Статус регистрации

Действующий

Дата окончания действия

2025-12-31

Дата аннулирования

Дата обновления информации

2023-03-18

Доза для детей от 6 месяцев до 18 лет рассчитанная на основании массы тела*
Масса тела (кг)	Доза препарата, принимаемая два раза в сутки) (мг/кг)	Объем препарата, принимаемый два раза в сутки,** мл
7 до < 15 кг 7 до 10 кг > 10 до < 15 кг	12/3 мг/кг	1,25 мл 1,75 мл
≥ 15 до 40 кг 15 до 20 кг > 20 до 25 кг > 25 до 30 кг > 30 до 35 кг > 35 до 40 кг	10/2,5 мг/кг	2,25 мл 2,75 мл 3,50 мл 4,00 мл 4,75 мл
≥ 40 кг	См. дозы для взрослых

ППТ (м²)	230/57,5 мг/м²два раза в сутки
0,25	0,7 мл (57,5/14,4 мг)
0,40	1,2 мл (96/24 мг)
0,50	1,4 мл (115/28,8 мг)
0,75	2,2 мл (172,5/43,1мг)
0,80	2,3 мл (184/46 мг)
1,00	2,9 мл (230/57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5/71,9 мг)
1,3	3,7 мл (299/74,8 мг)
1,4	4,0 мл (322/80,5 мг)
1,5	4,3 мл (345/86,3 мг)
1,7	5 мл (402,5/100,6 мг)

Лопинавир+Ритонавир (Lopinavir+Ritonavir)

Общая информация

Устаревшее наименование

Владелец

Номер регистрационного удостоверения РФ

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Лекарственная форма ГРЛС

Состав

Описание препарата

Фармако-терапевтическая группа

Входит в перечень

Коды и индексы

АТХ код

МКБ-10 код

DrugBank ID

Фармакологическое действие

Механизм действия

Иммунологические свойства

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Применение

Рекомендации по применению

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Фертильность

Инструкция по использованию

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействия

Особые указания

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Упаковка

Условия хранения

Условия транспортирования

Утилизация

Срок годности

Условия отпуска

Регистрационные данные

Номер регистрационного удостоверения РФ

Дата регистрации

Дата переоформления

Статус регистрации

Производитель

Владелец

Представительство

Дата окончания действия

Дата аннулирования

Дата обновления информации