Лопинавир + Ритонавир (Lopinavir + Ritonavir)

1 мл содержит:

Действующие вещества: лопинавир - 80,0 мг; ритонавир - 20,0 мг.

Вспомогательные вещества: этанол (спирт этиловый) 95% - 356,3 мг; сироп высокофруктозный - 168,6 мг, пропиленгликоль - 152,7 мг, глицерол - 59,6 мг, повидон-К30 - 30,5 мг, ароматизатор Магнасвит-110(2Х) - 29,5 мг, ароматизатор ванильный - 12,7 мг, макрогола глицерилгидроксистеарат 40 - 10,2 мг, натрия сахаринат дигидрат - 4,1 мг, ацесульфам калия - 4,1 мг, натрия хлорид - 3,6 мг, мяты перечной листьев масло - 3,1 мг, натрия цитрат дигидрат - 2,0 мг, лимонная кислота - 1,1 мг, левоментол - 0,5 мг, вода очищенная - до 1 мл.

Прозрачная жидкость от светло-желтого или от светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета с характерным запахом.

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и, тем самым, обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Влияние на ЭКГ

Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Проводилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное среднее отклонение (95% верхняя доверительная граница) QTcF по сравнению с плацебо составляло 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и 800/200 мг 2 раза в сутки соответственно. Индуцированное удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс при применении высокой дозы лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в день) способствует удлинению интервала QT. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся в равновесном состоянии при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз в день или 2 раза в день. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано удлинения интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс. В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,6 до 24,4 мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали, соответственно, в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотке крови человека средняя концентрация 50% ингибирования (IC₅₀) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19нМ. В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека средняя IC₅₀ лопинавира против штаммов ВИЧ-1/IIIB в клетках МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствии 50% сыворотки крови человека средняя IC₅₀ лопинавира против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составляла 6,5 нМ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения лопинавиром/ритонавиром. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на лопинавир/ритонавир и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, 154V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трёх/четырёхкратное повышение концентрации IC₅₀ в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Медиана ЕС₅₀ лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС₅₀ против диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90.

Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром/ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Выводы, оценивающие важность отдельных мутаций или мутационных образцов, будут дополнены дополнительной информацией. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки расшифровки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС₅₀ лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС₅₀ диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 96-кратного. После 48 недель лечения лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в ВИЧ протеазе, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир/ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир/ритонавир.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром/ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению лопинавира/ритонавира у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀ лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса.

Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Абсорбция

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и С_mах лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа₁-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Элиминация

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки.

Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30% увеличению AUC лопинавира и 20% увеличению С_mах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени.

Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31%, соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м² два раза в день и 230/57,5 мг/м² два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина).

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, С_mах, и С_min лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина (n = 12) составляли 72,6 ± 31,1 мкг ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг ч/мл, 10,0 ±3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после применения 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином (n = 12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

• Гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
• Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
• Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
• Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
• Постнатальный возраст до 14 дней.
• Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель.
• Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).
• Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказано применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, указанные в Таблице 1.

Таблица 1.

- Вирусный гепатит В и С.

- Цирроз печени.

- Повышение активности «печеночных» ферментов.

- Панкреатит.

- Гемофилия А и В.

- Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

- Алкоголизм.

- Эпилепсия.

- Черепно-мозговая травма.

- Заболевания головного мозга.

- Детский возраст (до 18 лет).

- Пожилой возраст (старше 65 лет).

- Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

- Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»):

• аторвастатин;
• тадалафил (для лечения легочной гипертензии);
• риоцигуат;
• ворапаксар;
• фузидиевая кислота при костно-суставных инфекциях;
• салметерол;
• ривароксабан;
• рифампицин;
• флутиказон или другие глюкокортикоиды, которые метаболизируются CYP3А4 (такие как будесонид и триамцинолон);
• фосампренавир, фосампренавир/ритонавир;
• типранавир/ритонавир;
• кетоконазол (высокие дозы > 200 мг в день);
• итраконазол (высокие дозы > 200 мг в день);
• боцепревир;
• симепревир;
• телапревир;
• глекапревир/пибрентасвир;
• софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;
• апалутамид.

- Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»):

• бедаквилин;
• вориконазол;
• ибрутиниб;
• абемациклиб;
• энкорафениб.

- Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»):

• дигоксин;
• бепридил;
• лидокаин;
• хинидин;
• кларитромицин;
• эритромицин;
• хлорфенирамин;
• афатиниб;
• церитиниб;
• фенитоин;
• карбамазепин;
• фенобарбитал;
• тразодон;
• мидазолам (для парентерального введения);
• силденафил, тадалафил (для лечения эректильной дисфункции);
• розувастатин;
• бозентан.

Беременность

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказан к применению во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах показали, что лопинавир выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко у человека.

Женщинам, инфицированным ВИЧ, следует избегать грудного вскармливания для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям.

Исследования на животных не показали влияния лопинавира/ритонавира на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Внутрь.

Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не рекомендуется применять с зондами из полиуретана из-за возможной несовместимости.

Взрослые

Препарат применяется в дозе:

• 400/100 мг (5 мл раствора) два раза в день или
• 800/200 мг (10 мл раствора) один раз в день у пациентов с менее, чем тремя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы (см. раздел «Противопоказания»), Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому его применение в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC лопинавира примерно на 30%, однако не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническое значение. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Препарат Лопинавир + Ритонавир не должен назначаться данным пациентам.

Дети

Наиболее точным методом является расчет дозы препарата на основании площади поверхности тела (ППТ). Врач должен рассчитать точную дозу препарата в миллиграммах для каждого пациента и определить соответствующий объем раствора.

Общее количество этилового спирта и пропиленгликоля от всех лекарственных средств, которые применяются в период терапии должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности данных вспомогательных веществ.

Детям от 14 дней жизни должно быть уделено особое внимание (во избежание токсических эффектов этанола и пропиленгликоля).

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет противопоказано.

Дети от 14 дней до 6 месяцев

Не следует назначать в сочетании с эфавирензом или невирапином.

Таблица 2. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от массы тела и площади поверхности тела у детей от 14 дней до 6 месяцев

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √ Рост (см) х Масса тела (кг) / 3600

Далее необходимо рассчитать дозу препарата Лопинавир + Ритонавир на основании ППТ:

Доза лопинавира (мг) = ППТ пациента (м²) х доза лопинавира (мг/м²)**

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир раствор для приема внутрь, основанная на массе тела, рассчитывается по следующей формуле:

Доза лопинавира (мг) = масса тела (кг) х доза лопинавира (мг/кг)**

** доза лопинавира, основанная на данных из Таблицы.

Объем раствора (мл) рассчитывают по следующей формуле:

Объем раствора препарата (мл) = доза лопинавира (мг): 80 (мг/мл)

Дети от 6 месяцев до 18 лет

Без совместного применения с эфавирензом или невирапином: доза составляет 300/75 мг/м² два раза в сутки во время еды до максимальной суточной дозы 400/100 мг два раза в сутки. Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, то доза препарата для пациентов с массой тела менее 15 кг составляет 12/3 мг/кг два раза в сутки; для пациентов более 15 кг до 40 кг - 10/2,5 мг/кг два раза в сутки.

Таблица 3. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от массы тела у детей от 6 месяцев до 18 лет

* режим дозирование по массе тела, основан на ограниченных данных

** объем (мл) раствора для приема внутрь представляет собой среднюю дозу для указанного диапазона веса пациентов

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир, рассчитанная на основании ППТ составляет 230/57,5 мг/м².

Таблица 4. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от ППТ у детей от 6 месяцев до 18 лет

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √ Рост (см) х Масса тела (кг) / 3600

Дети в возрасте от 14 дней и преждевременно рожденные дети

Препарат Лопинавир + Ритонавир для приема внутрь противопоказано применять у новорожденных до достижения гестационного возраста (включает период с первого дня последнего менструального цикла матери до рождения, а также период, прошедший после рождения) - 42 недели - и до достижения постнатального возраста - не менее 14 дней.

Сопутствующая терапия

Эфавиренз, невирапин

Дозы 230/57,5 мг/м² может быть недостаточно у некоторых детей при совместном применении с невирапином, эфавирензом. Для таких пациентов необходимо увеличение дозы препарата до 300/75 мг/м². Рекомендуемая доза не должна превышать 533/133 мг (6,5 мл) два раза в сутки.

Взрослые

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, принимающих комбинацию лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия.

Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи удлинения интервала PR в ходе лечения (см. раздел «Особые указания»).

Резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций приведена с учетом всех зафиксированных нежелательных реакций умеренной и сильной интенсивности, независимо от индивидуальной оценки достоверности причинно-следственной связи.

Нежелательные реакции приведены согласно системно-органным классам. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей;

Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек;

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Эндокринные нарушения

Нечасто: гипогонадизм.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: нарушения, связанный с повышением глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита;

Нечасто: повышение массы тела, повышение аппетита.

Психические нарушения

Часто: тревожность;

Нечасто: необычные сновидения, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль (в том числе мигрень), бессонница, нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение;

Нечасто: агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия;

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота;

Часто: панкреатит, рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота;

Нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе язвенная болезнь желудка и кишечника), ректальное кровотечение, сухость во рту, недержание кала.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), желтуха, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, в том числе экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд;

Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит;

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Часто: миалгия, скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, мышечная слабость, спазмы мышц;

Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: снижение клиренса креатинина, гематурия, нефрит;

Частота неизвестна: нефролитиаз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость, включая астению.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством Р450 3А, например, будесонида.

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с НИОТ.

Метаболические показатели

Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), время начала которых, однако, более вариабельно - заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Пострегистрационный опыт применения

Дети

У детей в возрасте 14 дней и старше профиль безопасности идентичен профилю безопасности у взрослых.

Симптомы

Имеются сообщения о случаях передозировки лопинавиром + ритонавиром в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Сообщалось о следующих эффектах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность.

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42,4% (об./об.) этанола и 15,3% (масс./об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение

Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного препарата может быть полезно применение активированного угля.

Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако, в случае передозировки препаратом Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться.

При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3А и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир + Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами Р450 изоформы CYP3A in vitro. Совместное назначение препарата Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления.

Лопинавир + Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Противопоказания»), Исследования в естественных условиях выявили способность препарата Лопинавир + Ритонавир запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания».

Известные и предполагаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными лекарственными препаратами и лекарственными препаратами других групп перечислены в Таблице 5.

Взаимодействия между препаратом Лопинавир + Ритонавир и одновременно принимаемыми лекарственными препаратами представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как ««↔»; раз в день как «РД», дважды в день как «ДД» и три раза в день как «ТД»),

Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг 2 раза в день).

Таблица 5. Данные о лекарственных взаимодействиях