Липлесс® Плюс (Lipless Plus)

Действующие вещества: бемпедоевая кислота + эзетимиб.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 180 мг бемпедоевой кислоты и 10 мг эзетимиба.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препа­рата: лактоза (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ

Гранулят 1

лактозы моногидрат,

целлюлоза микрокристаллическая, тип 102,

карбоксиметилкрахмал натрия,

гидроксипропилцеллюлоза,

магния стеарат,

кремния диоксид коллоидный.

Гранулят 2 лактозы моногидрат,

целлюлоза микрокристаллическая, тип 102,

натрия лаурилсульфат,

кроскармеллоза натрия,

повидон К-30,

магния стеарат.

Оболочка OPADRY II 85F48105 Белый:

поливиниловый спирт,

титана диоксид (Е171),

тальк,

макрогол.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На попереч­ном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Препарат содержит бемпедоевую кислоту и эзетимиб - 2 действующих вещества с взаимодо­полняющими механизмами гиполипидемического действия (снижающие содержание ХС-ЛПНП). Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП за счёт ингибирования синтеза ХС в печени и снижения всасывания ХС в кишечнике.

Бемпедоевая кислота

Бемпедоевая кислота является ингибитором аденозинтрифосфатцитратлиазы (АТФ-цитратли- азы), ингибирование АТФ-цитратлиазы приводит к снижению синтеза ХС в печени и уровня ХС- ЛПНП в крови за счёт усиления регуляции рецепторов липопротеидов низкой плотности. Кроме того, ингибирование АТФ-цитратлиазы приводит к сопутствующему подавлению синтеза жир­ных кислот в печени.

Эзетимиб

Эзетимиб снижает уровень ХС в крови, подавляя его всасывание в тонком кишечнике, что при­водит к снижению доставки ХС из кишечника в печень. Показано, что молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов, который участвует в поглощении ХС и фитостеролов кишечником (щёточная граница тонкой кишки).

Применение бемпедоевой кислоты и эзетимиба отдельно и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами снижает уровень ХС-ЛПНП и холестерина липопротеидов невысокой плотности (ХС- неЛПВП), аполипопротеина В (апо В) и общего холестерина (ОХС) у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.

Поскольку пациенты с сахарным диабетом подвержены повышенному риску развития атеро­склеротических сердечно-сосудистых заболеваний, в клинические испытания бемпедоевой кис­лоты были включены пациенты с сахарным диабетом. Среди подгруппы пациентов с сахарным диабетом наблюдались более низкие уровни HbAlc по сравнению с плацебо (в среднем на 0,2 %). У пациентов без сахарного диабета не наблюдалось различий в уровне HbAlc между бемпедоевой кислотой и плацебо, а также не было различий в частоте гипогликемии.

Электрофизиология сердца

Было проведено изучение влияния бемпедоевой кислоты на длительность интервала QT. В дозе 240 мг (в 1,3 раза превышающей утвержденную рекомендуемую дозу) бемпедоевая кислота не увеличивает интервал QT в клинически значимой степени.

Влияние эзетимиба или комбинации «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на интервал QT не оце­нивалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Показано, что эзетимиб в дозе 10 мг снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» была оценена в ходе анализа ре­зультатов лечения 301 пациентов (исследование 1002-053, CLEAR Combo). Исследование пред­ставляло собой многоцентровое рандомизированное двойное «слепое» исследование в парал­лельных группах продолжительностью 12 недель с участием пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском и гиперлипидемией. Пациенты, рандомизированные в соотношении 2:2:2:1, получали препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» перорально в дозе 180+10 мг/сутки (n=86), бемпедоевую кислоту 180 мг/сутки (n=88), эзетимиб 10 мг/сутки (n=86) или плацебо 1 раз в день (n=41) в качестве дополнения к максимально переносимой терапии статинами. Мак­симально переносимая терапия статинами могла включать схемы приёма статинов, отличные от ежедневных доз, или вообще без статинов. Пациенты были стратифицированы по сердечно­сосудистому риску и исходной интенсивности приёма статинов. Пациенты, получавшие симвастатин в дозе 40 мг/сутки или выше, были исключены из исследования.

Демографические показатели и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. В целом, средний возраст на момент начала лечения составлял 64 года (30-87 лет), 50 % были старше 65 лет, 50 % составляли женщины, 81 % - представители евро­пеоидной расы, 17 % - негроидной, 1 % - монголоидной и 1 % - другой расы). Средний ис­ходный уровень ХС-ЛПНП составил 149,7 мг/дл (3,9 ммоль/л). Большинство пациентов (94 %) завершили исследование.

Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» по сравнению с плацебо значительно снижал уровень ХС-ЛПНП, с исходного уровня к 12-й неделе на -38 %; 95 % ДИ: -46,5 %, -29,6 %; р <0,001. Макси­мальная выраженность снижения уровня ХС-ЛПНП наблюдалась уже на 4-й неделе, и эффектив­ность сохранялась на протяжении всего исследования. Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» также значительно снижал уровень ХС-неЛПВП, apo B и ОХС (см. таблицу 2).

Таблица 2. Влияние лечения препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» (исследование 1002­053, CLEAR Combo) на липиды у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гиперли­пидемией на фоне приёма статинов (среднее изменение в % от исходного уровня к 12-й неделе).

apo В=аполипопротеин B; HDL-C=холестерин липопротеидов высокой плотности, LDL С=холестерин липопроте­идов низкой плотности; LS=наименьшие квадраты; ОХС=общий уровень холестерина.

Статины общего назначения: аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин.

Назначение бемпедоевой кислоты на фоне терапии эзетимибом

Исследование 1002-048 (CLEAR Tranquility) представляло собой многоцентровое, рандомизиро­ванное, двойное «слепое», плацебо-контролируемое 12-недельное исследование, в котором оце­нивалась эффективность бемпедоевой кислоты в сравнении с плацебо в снижении уровня ХС-ЛПНП при добавлении к эзетимибу у пациентов с повышенным уровнем ХС-ЛПНП, у которых в анамнезе была непереносимость статинов либо были неспособны переносить дозы статинов выше минимальной дозы. В исследование были включены 269 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1, которые получали либо бемпедоевую кислоту (n=181), либо плацебо (n=88) в качестве дополнения к эзетимибу по 10 мг ежедневно в течение 12 недель.

В целом, средний возраст на исходном этапе составлял 64 года (30-86 лет), 55 % были старше 65 лет, 61 % составляли женщины, 89 % - представители европеоидной расы, 8 % - негроид­ной, 2 % - монголоиднойя и 1 % - другой расы. Средний исходный уровень ХС-ЛПНП со­ставил 127,6 мг/дл (3,3 ммоль/л). На момент рандомизации 33 % пациентов, получавших бем­педоевую кислоту, по сравнению с 28 %, получавших плацебо, получали терапию статинами в дозах, меньших или равных самым низким утвержденным дозам.

Присоединение бемпедоевой кислоты к терапии эзетимибом по сравнению с терапией плацебо и эзетимибом значительно снижало уровень ХС-ЛПНП к 12-й неделе (р <0,001). Применение бемпедоевой кислоты на фоне терапии эзетимибом также значительно снижало уровень ХС-не ЛПВП, апо В и ОХС (см. таблицу 3).

Таблица 3. Влияние лечения бемпедоевой кислотой (исследование 1002-048, CLEAR Tranquil­ity) по сравнению с плацебо пациентов с непереносимостью статинов на фоне терапии эзетимибом (среднее процентное изменение от исходного уровня к 12-й неделе).

apo B=аполипопротеин B; HDL-C=холестерин липопротеидов высокой плотности; LDL C=холестерин липопроте­идов низкой плотности; LS=наименьшие квадраты; ОХC=общий уровень холестерина.

a. Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем было проанализировано с использованием кова­риационного анализа (ANCOVA) с учётом факторов лечения и рандомизации, а также исходного уровня липидов в качестве ковариаты.

Клиническая эффективность и безопасность в профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование 1002-043, CLEAR Outcomes - это многоцентровое, рандомизированное, двойное «слепое», плацебо-контролируемое исследование с оценкой событий у 13 9 70 взрослых пациен­тов с установленным диагнозом «атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание» (ССЗ) (70 %) или с высоким риском развития атеросклеротического ССЗ (30 %). У пациентов с уста­новленным диагнозом ССЗ в анамнезе была документированная ишемическая болезнь сердца, симптоматическое заболевание периферических артерий и/или атеросклеротическое заболева­ние сосудов головного мозга. Пациенты без установленных ССЗ считались относящимися к группе высокого риска ССЗ на основании соответствия хотя бы одному из следующих крите­риев:

1. сахарный диабет (типа 1 или типа 2) у женщин старше 65 лет или мужчин старше 60 лет,

или

1. оценка риска по Рейнольдсу >30 % или оценка риска по шкале SCORE >7,5 % в течение 10 лет,

или

1. оценка кальция в коронарных артериях >400 единиц Агатстона в любое время в течение года. прошлое.

Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения либо бемпедоевой кислоты в дозе 180 мг в день (n = 6992), либо плацебо (n = 6978) в качестве дополнения к другим методам снижения уровня липидов, которые могли включать очень низкие дозы стати- нов. В целом более 95 % пациентов наблюдались до конца исследования или до смерти, и менее 1 % выбыли из-под наблюдения. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,4 года. На момент начала исследования средний возраст участников составлял 65,5 лет, 48 % из них были женщинами, 91 % - представители европеоидной расы. Среди дополнительных характе­ристик на момент начала исследования были гипертония (85 %), сахарный диабет (46 %), пред­диабет (42 %), курение (22 %), СКФ <60 мл/мин на 1,73 м² (21 %) и средний индекс массы тела 29,9 кг/м². Средний исходный уровень холестерина ЛПНП составлял 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На исходном этапе 41 % пациентов принимали по крайней мере один препарат для снижения уровня липидов, включая эзетимиб (12 %) и очень низкие дозы статинов (23 %).

Бемпедоевая кислота достоверно снижала риск первичной составной конечной точки основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE-4), включающих сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или коронарную реваскуляриза­цию, на 13 % по сравнению с плацебо (отношение рисков: 0,87; 95 % ДИ: 0,79, 0,96; p = 0,0037); и риск ключевой вторичной составной конечной точки MACE-3. (сердечно-сосудистая смерт­ность, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инульт) была достоверно снижена на 15 % по сравнению с плацебо (отношение рисков: 0,85; 95 % ДИ: 0,76, 0,96; р = 0,0058). Первичный комбинированный конечный результат в целом был сопоставимым у всех предвари­тельно заданных подгрупп (исходный возраст, раса, этническая принадлежность, пол, значения исходные ХС-ЛПНП, применение статинов, применение эзетимиба и наличие диабета). Точечная оценка коэффициента риска MACE-4 составила 0,94 (95 % ДИ: 0,74, 1,20) в подгруппе пациентов, принимавших эзетимиб на исходном этапе. В ограниченной подгруппе пациентов, принимавших эзетимиб на начальном этапе и имевших высокий риск сердечно-сосудистых за­болеваний (n=335), снижение уровня ЛПНП составило -26,7 % (95 % ДИ: -30,9 %, -22,4 %), но оценить снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний не удалось.

Влияние бемпедоевой кислоты на отдельные компоненты первичной конечной точки включало снижение риска нефатального инфаркта миокарда на 27 % и снижение риска коронарной ревас­куляризации на 19 % по сравнению с плацебо. Статистически значимой разницы в снижении риска нефатального инсульта и риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо не наблюдалось. Результаты первичной и ключевых вторичных точек эффективности представлены в таблице 4. Кривые Каплана-Мейера, отражающие совокупную частоту первичной конечной точки MACE-4 и вторичной конечной точки MACE-3, показаны на рисунках 1 и 2 ниже. Совокупная частота первичной конечной точки MACE-4 разделена на 6 месяцев.

Кроме того, разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении уровня холестерина ЛПНП с исходного уровня до 6-го месяца составила -20 % (95 % ДИ: -21 %, -19 %).

Таблица 4. Влияние бемпедоевой кислоты на основные сердечно-сосудистые события (исследо­вание 1002-043, CLEAR Outcomes)

CI = доверительный интервал; НД = недостоверно

a. Отношение рисков и соответствующий 95 % ДИ были основаны на модели пропорционального риска Кокса, подходящей к лечению в качестве объясняющей переменной.

b. Значение «р» было основано на логарифмическом тесте.

Абсорбция

Бемпедоевая кислота+эзетимиб

Биодоступность таблеток препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» была аналогичной по сравнению с биодоступностью отдельных таблеток при одновременном приёме. Значения Cmax для бемпедоевой кислоты и её активного метаболита (ESP 15228) были одинаковыми в разных лекарственных средствах, но значения Cmax эзетимиба и эзетимиба глюкуронида были прибли­зительно на 13 % и 22 % ниже, соответственно, для таблетки комбинированного препарата по сравнению с одновременным приёмом отдельных таблеток. Учитывая схожую суммарную сте­пень воздействия эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (измеряемую по AUC), снижение Cmax на 22 % вряд ли будет клинически значимым.

При одновременном применении эзетимиба с бемпедоевой кислотой не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Суммарное количество эзетимиба (эзетимиб и его глюкуронидная форма) и AUC и Cmax эзетимиб-глюкуронида увеличивались приблизительно в 1,6 и 1,8 раза, соответственно, когда однократная доза эзетимиба принималась с бемпедоевой кислотой в равновесном состоянии. Это увеличение, вероятно, связано с ингибированием ОАТР1В1 бемпедоевой кислотой, что приводит к снижению поглощения в печени и, как следствие, к снижению выведения эзетимиб-глюкуронида. Увеличение AUC и Cmax эзетимиба составило менее 20 %.

Бемпедоевая кислота

Фармакокинетические данные указывают на то, что бемпедоевая кислота при пероральном при­ёме всасывается со средним временем достижения Cmax 3,5 часа. Фармакокинетические пара­метры бемпедоевой кислоты представлены в виде среднего значения [стандартное отклонение (СО)], если не указано иное. Бемпедоевую кислоту можно рассматривать как пролекарство, ко­торое активируется внутриклеточно ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Равновесные значения Cmax и AUC после многократного введения дозы у пациентов с гиперхолестеринемией составили 24,8 (6,9) мкг/мл и 348 (120) мкг-ч/мл, соответственно. Равновесная фармакокинетика бемпедоевой кислоты, как правило, была линейной в диапазоне от 120 до 220 мг. Фармакокинетика бемпе­доевой кислоты не изменялась во времени после повторного приёма в рекомендованной дозе, и равновесный уровень бемпедоевой кислоты был достигнут через 7 дней. Средний коэффициент накопления бемпедоевой кислоты составил приблизительно 2,3.

Эзетимиб

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгируется с фармакологи­чески активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид). Средняя C max достигается в течение 1-2 часов для эзетимиб-глюкуронида и 4-12 часов для эзетимиба.

Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку соединение прак­тически нерастворимо в водных средах, пригодных для инъекций. Эзетимиб подвергается интен­сивной энтерогепатической циркуляции, могут наблюдаться множественные пики эзетимиба.

Влияние пищи

После приёма препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» во время завтрака с высоким содер­жанием жиров и калорий у здоровых добровольцев значения AUC бемпедоевой кислоты и эзети­миба были сопоставимы с показателями натощак. По сравнению с приёмом натощак, приём пищи приводил к снижению Cmax бемпедоевой кислоты и эзетимиба на 30 % и 12 %, соответственно. По сравнению с приёмом натощак, приём пищи приводил к снижению AUC и Cmax эзетимиб- глюкуронида на 12 % и 42 %, соответственно. Это влияние приёма пищи считается клинически незначимым.

Распределение

Бемпедоевая кислота

Видимый объём распределения бемпедоевой кислоты (коэффициент скорости) составил 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, её глюкуронида и её активного метаболита ESP 15228 с бел­ками плазмы составило 99,3 %, 98,8 % и 99,2 %, соответственно. Бемпедоевая кислота не про­никает в эритроциты.

Эзетимиб

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88 %-92 %, соответственно.

Биотрансформация

Бемпедоевая кислота

Исследования метаболического взаимодействия in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и глюкуронидные формы не метаболизируются ферментами ци­тохрома Р450, а также не ингибируют и не индуцируют их.

Основным путем выведения бемпедоевой кислоты является метаболизм с образованием ацилглюкуронида. Бемпедоевая кислота также обратимо превращается в печени в активный метаболит (ESP15228) с участием альдо-кеторедуктазы. Среднее соотношение AUC метаболита/исходного ле­карственного средства в плазме крови для ESP15228 после введения повторной дозы составило 18 % и оставалось постоянным с течением времени. Как бемпедоевая кислота, так и ESP15228 превра­щаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты in vitro с помощью UGT2B7. Бемпедоевая кис­лота, ESP15228 и их соответствующие конъюгированные формы были обнаружены в плазме, при­чем на долю бемпедоевой кислоты приходилась основная часть (46 %) - AUC 0-48ч, глюкуронид бемпедоевой кислоты был следующим по распространённости (30 %). ESP15228 и его глюкуронид составляли 10 % и 11 % от концентрации в плазме крови АUС0-48ч, соответственно.

Равновесные Cmax и AUC эквипотентного активного метаболита (ESP 15228) бемпедоевой кис­лоты у пациентов с гиперхолестеринемией составляли 3 (1,4) мкг/мл и 54,1 (26,4) мкг-ч/мл, со­ответственно. ESP15228, вероятно, внес незначительный вклад в общую клиническую активность бемпедоевой кислоты, что касается системного воздействия и фармакокинетических свойств.

Эзетимиб

В ходе доклинических исследований было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты ци­тохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными препаратами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1А2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой. Эзетимиб метаболизируется преимущественно в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидами (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метабо­лизм (реакция I фазы) наблюдался у всех обследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуро- нид являются основными лекарственными соединениями, обнаруживаемыми в плазме, и со­ставляют приблизительно 10-20 % и 80-90 % от общего количества в плазме, соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы с признаками значительной энтерогепатической циркуляции.

Элиминация

Бемпедоевая кислота

Равновесный клиренс бемпедоевой кислоты составил 12,1 мл/мин после приёма 1 раз в день; почечный клиренс неизмененной бемпедоевой кислоты составлял менее 2 % от общего кли­ренса. Средний (SD) период полувыведения бемпедоевой кислоты у человека составлял 19 (10) часов в равновесном состоянии.

После однократного перорального приёма 240 мг бемпедоевой кислоты в 1,3 раза превышающей утвержденную рекомендуемую дозу) 62,1 % от общей дозы бемпедоевая кислота и её метаболиты) выводились с мочой, главным образом в виде ацилглюкуронидного конъюгата бемпедоевой кислоты, 25,4 % выводились с калом. Менее 5 % бемпедоевой кислоты выводилось в неизмененном виде с калом и мочой.

Эзетимиб

После перорального приёма ¹⁴С-эзетимиба (20 мг) суммарное количество эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) составляло приблизительно 93 % от общей радиоактивности в плазме крови.

Приблизительно 78 % и 11 % введенной радиоактивности были обнаружены в кале и моче, соот­ветственно, в течение 10-дневного периода сбора. Через 48 часов не было обнаружено никаких уровней радиоактивности в плазме крови. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.

Почечная недостаточность

Бемпедоевая кислота

Фармакокинетику бемпедоевой кислоты оценивали в популяционном ПК-анализе, проведенном на основе объединенных данных всех клинических исследований (n=2261) для оценки функции почек по равновесной AUC бемпедоевой кислоты, и в фармакокинетическом исследовании одно­кратной дозы у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. По сравнению с па­циентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция бемпедоевой кислоты была выше у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью в 1,4 и 1,9 раза, соответственно (см. раздел 4.4.).

Имеется ограниченная информация о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью; в ис­следовании однократного приёма AUC бемпедоевой кислоты была увеличена в 2,4 раза у паци­ентов (n=5) с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) по срав­нению с пациентами с нормальной функцией почек. В клинические исследования препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» не включались пациенты с терминальной почечной недоста­точностью, находящихся на диализе (см. раздел 4.4.).

Эзетимиб

После однократного приёма эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с ТПН (n=8; среднее значение CrCl ≤30 мл/мин/1,73 м2), средняя СПК суммарного эзетимиба была увеличена примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми субъектами (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. У еще одного пациента, участвовавшего в этом исследовании (после трансплантации почки и получавшего несколько лекарственных средств, включая циклоспорин), суммарная экс­позиция эзетимиба была в 12 раз выше.

Печёночная недостаточность

Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» не рекомендуется назначать пациентам с наруше­нием функции печени средней и тяжёлой степени тяжести из-за возможного накопления эзетимиба.

Бемпедоевая кислота

Фармакокинетика бемпедоевой кислоты и её метаболита (ESP15228) была изучена у пациентов с нормальной функцией печени или нарушением функции печени лёгкой и умеренной степенью тяжести (по классификации Чайлд-Пью A или B) после однократного приёма (n=8 в группе). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени средние значения Cmax и AUC бемпедоевой кислоты были снижены на 11 % и 22 %, соответственно, у пациентов с лёгкой печё­ночной недостаточностью и на 14 % и 16 %, соответственно, у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Ожидается, что это не приведет к снижению эффективности.

Бемпедоевая кислота не изучалась у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс. С по классификации Чайлд-Пью).

Эзетимиб

После однократного приёма эзетимиба в дозе 10 мг средняя AUC суммарного количества эзетимиба была увеличена примерно в 1,7 раза у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами. В 14-дневном исследовании с многократным введением доз (10 мг/сутки) у пациентов с умеренной печёночной недостаточ­ностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя СПК суммарного эзетимиба была увеличена примерно в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми субъектами.

Лица пожилого возраста

Бемпедоевая кислота

Из 3621 пациента, получавшего бемпедоевую кислоту в плацебо-контролируемых исследова­ниях, 2098 (58 %) были старше 65 лет. Общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста не наблюдалось.

Возраст не влиял на фармакокинетику бемпедоевой кислоты.

Эзетимиб

В исследовании с многократным введением эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней, концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови была примерно в 2 раза выше у здо­ровых лиц старшего возраста (≥65 лет) по сравнению с более молодыми субъектами. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пациентов пожилого и молодого воз­раста, получавших эзетимиб.

Пол и расовая принадлежность

Пол или расовая принадлежность не влияли на фармакокинетику бемпедоевой кислоты. Масса тела была статистически значимой ковариацией. Самый низкий квартиль массы тела (<73 кг) был связан с примерно на 30 % большей экспозицией. Увеличение экспозиции не было клини­чески значимым, и коррекция дозы в зависимости от массы тела не рекомендуется. Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови у женщин несколько выше (примерно на 20 %), чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у муж­чин и женщин, получавших эзетимиб.

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Препарат Липлесс Плюс показан к применению у взрослых пациентов с первичной гиперхоле­стеринемией (несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

• в комбинации с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы (статинами) или статинами, применяемыми совместно с другими гиполипидемическими препаратами у пациентов, не способных достичь целевого уровня холесте­рина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) с помощью максимально переноси­мой дозы статина (см. разделы 4.2., 4.3. и 4.4.);
• которые либо не переносят статины, либо имеют противопоказания к их назначению, и не могут достичь целевого уровня ХС-ЛПНП только с помощью эзетимиба;
• уже получающих препараты, содержащие бемпедоевую кислоту и эзетимиб (в качестве отдельных таблеток) в комбинации со статинами или без них.

Сердечно-сосудистые заболевания

Препарат Липлесс Плюс показан к применению у взрослых пациентов с установленными сер­дечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза или высокой вероятностью их развития для уменьшения сердечно-сосудистого риска за счёт снижения уровня ХС-ЛПНП (в качестве дополнения к коррекции других факторов риска):

• принимающих максимально переносимую дозу статинов и не достигающих целевого уровня ХС-ЛПНП с помощью дополнительного приёма эзетимиба;
• с непереносимостью статинов, либо которым статины противопоказаны, и которые не до­стигают целевого уровня ХС-ЛПНП на фоне текущей терапии;
• уже получающих лечение комбинацией бемпедоевой кислоты и эзетимиба в виде отдель­ных таблеток.

• Гиперчувствительность к бемпедоевой кислоте, эзетимибу или к любому из вспомогатель­ных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• одновременное применение с симвастатином в дозе >40 мг/сутки;
• пациентам с активными заболеваниями печени или необъяснимым стойким повышением уровня сывороточных трансаминаз при одновременном назначении препарата Липлесс Плюс и статинов;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

При назначении препарата Липлесс Плюс одновременно со статином необходимо следовать инструкции по медицинскому применению дополнительно назначенного препарата.

Беременность

Данные о его применении у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных, в которых применялась бемпедоевая кислота, показали репродуктивную токсич­ность. Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» противопоказано принимать во время бере­менности (см. раздел 4.3.).

Поскольку бемпедоевая кислота снижает синтез холестерина и, возможно, других производных холестерина, необходимых для нормального развития плода, препарат «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб» может нанести вред плоду при назначении его беременным женщинам. Приём этого препарата следует прекратить до зачатия или как только будет выявлена беременность (см. раздел 4.3.). Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел 4.4.).

Лактация

Неизвестно, выделяется ли бемпедоевая кислота/метаболиты или эзетимиб/их метаболиты с грудным молоком. Из-за возможности развития серьёзных побочных реакций у детей, находя­щихся на грудном вскармливании, женщинам, принимающим препарат «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб», следует воздержаться от грудного вскармливания. Препарат противопоказан во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на фертильность человека от­сутствуют. Согласно исследованиям на животных этот препарат не оказывает влияния на ре­продуктивную функцию или фертильность (см. раздел 5.3.).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Липлесс Плюс - 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 180 мг+10 мг, 1 раз в день.

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот

Приём препарата Липлесс Плюс следует осуществлять по крайней мере либо за 2 часа до, либо через 4 часа после введения секвестранта желчных кислот.

Сопутствующая терапия симвастатином

При одновременном применении препарата Липлесс Плюс с симвастатином следует назначать симвастатин в дозе не более 20 мг/сутки, пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (которые не достигли своих целей лечения при более низких дозах и когда ожидается, что польза перевесит потенциальные риски) - не более 40 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные по эффективности и безопасности препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (ТПН) - расчётная ско­рость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²). Применение бемпедоевой кислоты у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не изуча­лось (см. раздел 5.2.). При назначении препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» этим паци­ентам может потребоваться дополнительный мониторинг на предмет выявления побочных ре­акций (см. раздел 4.4.).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с лёгкой печёночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. В связи с неизвестными влиянием повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (группы В и С по классификации Чайлд-Пью) применение препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» таким пациентам не рекомендуется (см. раздел 5.2.).

Дети

Безопасность и эффективность препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь, независимо от приёма пищи. Таблетку препарата Липлесс Плюс следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, являются гиперурикемия (4,7 %) и запор (4,7 %).

В объединённых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением бемпедоевой кислоты большее количество пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (по сравне­нию с плацебо), прекратили лечение из-за мышечных спазмов (0,7 % против 0,3 %), диареи (0,5 % против <0,1 %), боли в конечностях (0,4 % против 0) и тошноты (0,3 % против 0,2 %), хотя различия между бемпедоевой кислотой и плацебо не были существенными. Профиль безопас­ности в исследовании сердечно-сосудистых заболеваний (CLEAR Outcomes) с применением бемпедоевой кислоты (n=13 965) соответствовал общему профилю безопасности, описанному в исследованиях первичной гиперлипидемии фазы III.

Серьёзными нежелательными реакциями, зарегистрированными при применении эзетимиба, были миопатия, рабдомиолиз, гепатит, реакции гиперчувствительности, анафилаксия, ангио­невротический отёк, многоформная эритема, желчнокаменная болезнь, холецистит, панкреатит и тромбоцитопения.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции (таблица 1) сгруппированы по системно-органным классам MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здраво­охранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций, выявленных при приёме препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» (а также дополнительные нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении бемпедоевой кислоты или эзетимиба).

^a Гиперурикемия включает гиперурикемию и повышенное содержание мочевой кислоты.

^b Повышенный функциональный тест печени включает в себя повышенный функциональный тест печени и не­нормальный функциональный тест печени.

^c Побочные реакции при одновременном применении эзетимиба со статинами.

^d Снижение массы тела наблюдалось только у пациентов с исходным индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², со средним снижением массы тела на -2,28 кг на 36-м месяце. Среднее снижение массы тела составило ≤0,5 кг у пациентов с исходным ИМТ от 25 до <30 кг/м². Бемпедоевая кислота не влияла на массу тела у паци­ентов с исходным ИМТ <25 кг/м².

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение концентрации мочевой кислоты

Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» повышает содержание мочевой кислоты в сыво­ротке крови, возможно, из-за ингибирования ОАТ2 почечных канальцев бемпедоевой кислотой (см. раздел 4.5.). К 12-й неделе приёма препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» среднее по­вышение уровня мочевой кислоты составило 0,6 мг/дл (35,7 мкмоль/л) по сравнению с исход­ным уровнем. Рост концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения ле­чения. Сообщений о подагре при приёме препарата не поступало. В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях бемпедоевой кислоты сообщалось о подагре у 1,4 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. В обеих группах лечения пациенты, сообщившие о подагре, с большей вероятностью имели в анамнезе подагру и/или исходные уровни мочевой кислоты выше ВГН (см. раздел 4.4.).

В исследовании CLEAR Outcomes у пациентов, принимавших бемпедоевую кислоту, через 3 месяца наблюдалось среднее повышение концентрации мочевой кислоты на 47,6 мкмоль/л (0,8 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем. Подагра также чаще отмечалась у пациентов, прини­мавших бемпедоевую кислоту (3,1 %), чем у пациентов, принимавших плацебо (2,1 %).

Влияние на концентрацию креатинина сыворотки крови и азота мочевины крови

Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» повышал уровень креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови (АМК). К 12-й неделе приёма препарата «бемпедоевая кислота+эзети­миб» среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составило 0,02 мг/мл (1,8 мкмоль/л), а АМК - 2,7 мг/мл (1 ммоль/л) по сравнению с исходным. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и АМК обычно происходило в течение первых 4 недель лечения, оставалось стабильным и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. Ана­логичное среднее повышение концентрации сывороточного креатинина (5,8 мкмоль/л (0,066 мг/дл)) и азота мочевины (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) наблюдалось при применении бемпедоевой кислоты в исследовании CLEAR Outcomes.

Наблюдаемое повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть связано с ингиби­рованием бемпедоевой кислотой ОАТ2-зависимой почечной канальцевой секреции креатинина (см. раздел 4.5.), что представляет собой взаимодействие лекарственного препарата с эндоген­ным субстратом и, по-видимому, не указывает на ухудшение функции почек. Этот эффект сле­дует учитывать при интерпретации изменений расчётного КК у пациентов, получающих тера­пию препаратом бемпедоевая кислота+эзетимиб, особенно у пациентов с заболеваниями или получающих лекарственные препараты, требующие мониторинга расчетного КК.

Повышение активности ферментов печени

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) ≥3 х ВГН было зареги­стрировано у 2,4 % пациентов, получавших препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб», по сравнению с отсутствием повышения АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших плацебо. В 4-х контролируемых клинических исследованиях бемпедоевой кислоты частота повышения (≥3хВГН) уровня «печёночных» трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) составила 0,7 % у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и 0,3 % - плацебо. В контролируемых клинических иссле­дованиях комбинации эзетимиба со статинами, частота последовательного повышения актив­ности «печёночных» трансаминаз (≥3 хВГН) составила 1,3 % у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статинами, и 0,4 % у пациентов, получавших только статины. Повышение актив­ности «печёночных» трансаминаз при приёме бемпедоевой кислоты или эзетимиба не было свя­зано с другими признаками дисфункции печени (см. раздел 4.4.).

В исследовании CLEAR Outcomes частота повышения активности «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН также наблюдалась чаще у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (1,6 %), чем у пациентов, получавших плацебо (1 %).

Снижение содержания гемоглобина

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях бемпедоевой кислоты наблюдалось снижение уровня гемоглобина (≥20 г/л) по сравнению с исходным уровнем у 4,6 % пациентов в группе бемпедоевой кислоты и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о сниже­нии уровня гемоглобина более чем на 50 г/л с одинаковой частотой в группах бемпедоевой кис­лоты и плацебо (0,2 % против 0,2 %, соответственно). Снижение уровня гемоглобина обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения. Среди пациентов, у которых уровень гемоглобина исходно был нормаль­ным, у 1,4 % в группе бемпедоевой кислоты и у 0,4 % в группе плацебо во время лечения гемо­глобин стал ниже нижней границы нормы. Анемия была отмечена у 2,5 % пациентов, получав­ших бемпедоевую кислоту, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes наблюдалось аналогичное снижение гемоглобина, а анемия также чаще отмечалась при приёме бемпедоевой кислоты.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с це­лью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых неже­лательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о не­желательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здраво охранения (Росздавнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон (справочная Росздравнадзора): +7 (800) 550-99-03.

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru, npr@roszdravnadzor.gov.ru.

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Бемпедоевая кислота

Дозы до 240 мг/сутки (в 1,3 раза превышающие утвержденную рекомендуемую дозу) вводились в ходе клинических испытаний без каких-либо проявлений токсичности, ограничивающей дозу. В исследованиях на животных не наблюдалось побочных эффектов при дозах, в 14 раз превы­шающих таковые у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту в дозе 180 мг 1 раз в день.

Эзетимиб

В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сутки 15 здоровым пациен­там в течение 14 дней или 40 мг/сутки 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в те­чение 56 дней не приводило к увеличению частоты нежелательных явлений. У животных ника­кой токсичности не наблюдалось после однократного приёма эзетимиба внутрь в дозах 5 г/кг у крыс и мышей и 3 г/кг у собак.

Лечение

В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и при необхо­димости принимать поддерживающие меры.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом «бемпедоевая кислота+эзетимиб» не проводилось.

Лекарственные взаимодействия, выявленные в исследованиях бемпедоевой кислоты или эзетимиба, определяют взаимодействия, которые могут возникнуть с препаратом «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб» .

Влияние других лекарственных препаратов на компоненты препарата «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб»

Фибраты

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало суммар­ную концентрацию эзетимиба (эзетимиб+эзетимиба глюкуронид - примерно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно).

Фенофибрат может увеличивать выведение холестерина с желчью и привести к развитию желч­нокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал содержа­ние холестерина в желчи желчного пузыря (см. раздел 5.3.). Нельзя исключать литогенный риск, связанный с терапевтическим применением препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб». При подозрении на желчнокаменную болезнь пациентам, получающим препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» и фенофибрат, показано исследование желчного пузыря, также следует рас­смотреть целесообразность проведения альтернативной гиполипидемической терапии (см. раздел 4.4.).

Циклоспорин

У 8 пациентов после трансплантации почки и клиренсом креатинина (КК) >50 мл/мин, получав­ших стабильную дозу циклоспорина, однократный приём эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению средней площади под кривой «концентрация - время» (AUC) в 3,4 раза (2,3-7,9 раз) суммарного эзетимиба по сравнению со здоровой контрольной популяцией, получавшей в другом исследовании только эзетимиб (n=17).

В другом исследовании пациент с трансплантированной почкой и ТПН, получавший циклоспо­рин и множество других лекарственных препаратов, продемонстрировал в 12 раз большую экс­позицию суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой, получавшей только эзетимиб.

В 2-хпериодном перекрёстном исследовании у 12 здоровых испытуемых ежедневное примене­ние эзетимиба в дозе 20 мг в течение 8 дней с однократным приёмом циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (-10 % - +51 %) по сравнению с однократным приёмом циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день. Контролируемое исследование влияния одновременного применения эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантацией почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на фоне циклоспорина, у данных па­циентов следует контролировать концентрацию циклоспорина (см. раздел 4.4.).

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина снижало AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб+эзетимиба глюкуронид) примерно на 55 %. В результате этого взаимодействия может наблюдаться постепенное снижение уровня ХС-ЛПНП после добавления препарата «бемпедо­евая кислота+эзетимиб» к колестирамину (см. раздел 4.2.).

Лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортером

Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также её активный метаболит и глюкуронидная форма не являются субстратами транспортеров лекарственных препаратов, за исключением глюкуронида бемпедоевой кислоты, который явля­ется субстратом OAT3.

Пробенецид

Пробенецид, ингибитор конъюгации глюкуронидов был изучен для оценки потенциального влияния последних на фармакокинетику бемпедоевой кислоты. Приём 180 мг бемпедоевой кис­лоты в сочетании с пробенецидом в равновесном состоянии приводил к увеличению AUC бем­педоевой кислоты в 1,7 раза и увеличению AUC активного метаболита бемпедоевой кислоты (ESP 15228) в 1,9 раза, что клинически незначимо и не влияет на режим дозирования.

Влияние компонентов препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на другие препараты

Статины

Фармакокинетические взаимодействия бемпедоевой кислоты (в дозе 180 мг/сутки) с симвастатином (40 мг/сутки), а также с аторвастатином (80 мг/сутки), правастатином (80 мг/сутки) и розувастатином (40 мг/сутки) оценивались в клинических исследованиях. Приём однократной дозы симвастатина в дозе 40 мг в сочетании со стабильной дозой бемпедоевой кислоты в дозе 180 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2 раза. При одновре­менном применении с бемпедоевой кислотой в дозе 180 мг наблюдалось повышение AUC аторвастатина, правастатина и розувастатина (вводимых в виде разовых доз) и/или их основных метаболитов в 1,4-1,5 раза. Более высокие показатели наблюдались при одновременном приме­нении этих статинов с супратерапевтической дозой бемпедоевой кислоты 240 мг (см. раздел 4.4.).

При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не наблюдалось клинически значимых фар­макокинетических взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортером

Бемпедоевая кислота и её глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение препарата «бемпедоевая кислота+эзети­миб» с лекарственными препаратами, которые являются субстратами OATP1B1 или OATP1B3 (например, бозентан, фимасартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир и ста­тины, такие как аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и симвастатин), может привести к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови.

Бемпедоевая кислота ингибирует OAT2 in vitro, что может объяснять незначительное повыше­ние уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови (см. раздел 4.8.). Ингибирование OAT2 бемпедоевой кислотой также может потенциально повышать концентрацию в плазме ле­карственных препаратов, являющихся субстратами OAT2. Бемпедоевая кислота также может слабо ингибировать OAT3 в клинически значимых концентрациях.

Антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказало существенного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время у 12 здоровых взрослых мужчин. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о повышении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении препарата «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб» к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флуиндиону следует соответствующим образом контролировать МНО (см. раздел 4.4.).

Другие изученные взаимодействия

Бемпедоевая кислота не оказывала влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов норэтиндрон/этинилэстрадиол. В клинических исследованиях взаимодействия эзетимиб не ока­зывал влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела. Бемпедоевая кислота не оказывала влияния на фармакокинетику или фармакодинамику метформина.

В исследованиях клинического взаимодействия эзетимиб не оказывал влияния на фармакоки­нетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама при од­новременном применении.

Несовместимость

Не применимо.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, это позволит быстро вывить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. По­рядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

Потенциальный риск развития миопатии при одновременном применении статинов

Бемпедоевая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови (см. раздел 4.5.), иногда вызывающих миопатию. В редких случаях миопатия, возникающая на фоне приёма статинов, может принимать форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по от­ношению к миоглобинурии, или без неё, и может привести к летальному исходу. В постмарке­тинговом опыте применения эзетимиба сообщалось об очень редких случаях миопатии и раб- домиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины од­новременно с эзетимибом.

Пациенты, получающие препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» в качестве дополнительной терапии к статинам, должны находиться под наблюдением на предмет выявления побочных ре­акций, связанных с применением высоких доз статинов. Все пациенты, получающие препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» в дополнение к статинам, должны быть проинформированы о потенциально повышенном риске развития миопатии и должны незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если такие симптомы возникают во время лечения препаратом «бемпедоевая кислота+эзетимиб» и статинами, сле­дует рассмотреть возможность снижения максимальной дозы статина или прекращения приёма препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» и начала проведения альтернативной гиполипидемической терапии при тщательном мониторинге уровня липидов и нежелательных реакций. Если миопатия подтверждается повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) >10 х верхняя граница нормы (ВГН), следует немедленно прекратить приём препарата «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб» и любых других лекарственных средств.

На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг и бемпедоевой кислотой редко сообщались случаи возникновения миозита с уровнем КФК >10 х ВГН. Дозы симвастатина выше 40 мг не следует применять вместе с препаратом «бемпедоевая кислота+эзетимиб» (см. разделы 4.2. и 4.3.).

Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови

Бемпедоевая кислота может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови из-за ингибирования транспортёра органических анионов (ОАТ) почечных канальцев, а также вызывать/усугублять гиперурикемию и ускорять развитие подагры у пациентов с подагрой в анамнезе или предрасположенных к подагре (см. раздел 4.8.). Лечение препаратом «бемпедоевая кислота+эзетимиб» следует прекратить при появлении гиперурикемии, сопровождающейся симптомами подагры.

Повышение активности ферментов печени

В ходе клинических испытаний сообщалось о повышении активности печёночных ферментов при применении бемпедоевой кислоты - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) - более чем в 3 раза. Эти повышения были бессимптомными, не сопро­вождались повышением уровня билирубина ≥2 х ВГН или холестазом и возвращались к исход­ному уровню при продолжении лечения или после прекращения терапии. В контролируемых исследованиях совместного применения у пациентов, получавших эзетимиб со статинами, наблюдалось последовательное повышение активности трансаминаз (≥3 х ВГН). В начале тера­пии следует провести функциональные пробы печени. Лечение препаратом «бемпедоевая кислота+эзетимиб» следует прекратить, если сохраняется повышение активности трансаминаз >3 X ВГН (см. разделы 4.3. и 4.8.).

Фибраты

Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого вместе с фибратами, не установлены.

При подозрении на желчнокаменную болезнь пациентам, получающим препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» и фенофибрат, показано исследование желчного пузыря и прекращение этой терапии (см. разделы 4.5. и 4.8.).

Циклоспорин

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» на фоне приёма циклоспорина. У данной категории пациентов следует контролировать концен­трацию циклоспорина (см. раздел 4.5.).

Антикоагулянты

При добавлении препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флуиндиону следует соответствующим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел 4.5.).

Контрацепция

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения. Пациенткам, в том случае если они планируют беременность, рекомендовано пре­кратить приём препарата «бемпедоевая кислота+эзетимиб» до момента отмены мер контрацеп­ции.

Пациенток, принимающих пероральные контрацептивы на основе эстрогенов, следует предупре­дить о возможной потере эффективности из-за диареи и/или рвоты. Пациенткам следует рекомен­довать немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение, если они планируют беременность или забеременели (см. раздел 4.6.).

Пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний

Доказана эффективность фиксированной комбинации бемпедоевой кислоты с эзетимибом (в от­ношении гиполипидемического эффекта) у пациентов с высоким риском развития сердечно­сосудистых заболеваний, при применении монотерапии эзетимиба снижения сердечно-сосуди­стого риска не отмечено (см. раздел 5.1.).

Почечная недостаточность

Опыт применения бемпедоевой кислоты у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нахо­дящихся на диализе (см. раздел 5.2.), ограничен. У этих пациентов может потребоваться допол­нительный мониторинг нежелательных реакций при применении препарата «бемпедоевая кис­лота+эзетимиб» .

Печёночная недостаточность

В связи с неизвестным влиянием повышенного содержания эзетимиба в организме, отмечающе­гося у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью (классы В и С по Чайлд-Пью), препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» не рекомендуется применять у таких па­циентов (см. раздел 5.2.).

Вспомогательные вещества

Препарат Липлесс Плюс содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Препарат «бемпедоевая кислота+эзетимиб» оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. При управлении транспортными сред­ствами или работе с механизмами следует учитывать, что при приёме бемпедоевой кислоты и эзетимиба сообщалось о головокружении (см. раздел 4.8.).

По 28, 30 или 90 таблеток в банку полимерную из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) для лекарственных средств с завинчивающейся или защёлкивающейся крышкой из полиэтилена низ­кой плотности (ПЭНП), содержащей влагопоглотитель, или с крышкой без влагопоглотителя с влагопоглотителем в пакете. Допускается использование крышки с контролем первого вскрытия и с защитой от вскрытия детьми.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печат­ной лакированной.

По 1 или 3 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном по­рядке.

2 года.