Линквит Элинза® (Linkvit Elinza)

Действующее вещество: элинзанетант.

Каждая капсула содержит 60 мг элинзанетанта.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сорбитол (E 420) (см. раздел Особые указания).

Перечень вспомогательных веществ

Содержимое капсулы

all-rac-α-токоферол

каприлокапроил

макроголглицериды

глицерина монокаприлокапрат

глицерина моноолеат

полисорбат-80

Оболочка капсулы

железа оксид красный (Е 172)

Клинически значимого увеличения интервала QTc после однократного перорального приема элинзанетанта в дозах, в 5 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу, не наблюдалось.

У здоровых женщин в пременопаузе, получавших элинзанетант в течение 21 дня, были выявлены изменения концентрации половых гормонов в плазме (а именно, дозозависимое снижение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола и прогестерона) и удлинение менструального цикла. Наблюдаемые изменения концентрации женских половых гормонов соответствуют ожидаемым фармакологическим эффектам элинзанетанта, воздействующего на KND-нейроны гипоталамуса.

У женщин в постменопаузе, получавших элинзанетант, наблюдалось кратковременное снижение концентрации ЛГ. Значимых изменений концентраций эстрогена, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона в данной группе не отмечалось. Эти эффекты не имеют клинического значения.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВМС средней и тяжелой степени, связанных с менопаузой (OASIS 1-3)

Эффективность и безопасность препарата Линквит Элинза® для лечения ВМС средней и тяжелой степени, связанных с менопаузой, изучались в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях III фазы (OASIS 1, 2 и 3).

В исследованиях OASIS 1 и 2 796 женщин в постменопаузе были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали элинзанетант в дозе 120 мг или плацебо один раз в день перед сном в течение 12 недель, затем все женщины получали Линквит Элинза® в течение 14 недель, в общей сложности длительность исследования составила 26 недель. Женщины, у которых было не менее 50 эпизодов ВМС средней и тяжелой степени в неделю, в том числе ночные ВМС, были включены в исследования OASIS 1 и 2.

В исследовании OASIS 3 628 женщин в постменопаузе были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали элинзанетант в дозе 120 мг или плацебо один раз в сутки перед сном в течение 52 недель. Критерии включения не предусматривали наличия минимального количества ВМС.

В исследованиях OASIS 1 и 2 пациентки с демографическими данными, приведенными ниже, были равномерно распределены между группами. Средний возраст женщин в исследованиях составил 54,6 года (диапазон 40–65 лет). Большинство женщин были европеоидной расы (80,4 %), 17,1 % – негроидной расы или афроамериканками, 0,5 % – азиатками и 8,5 % – латиноамериканского происхождения. В исследование были включены женщины в постменопаузе со спонтанной аменореей продолжительностью ≥ 12 месяцев подряд (62,1 %), со спонтанной аменореей или перенесенной гистерэктомией продолжительностью ≥ 6 месяцев и концентрацией ФСГ > 40 МЕ/л (29,4 %), а также женщины, перенесшие одностороннюю или двустороннюю овариоэктомию (20,6 %). 31,4 % пациенток ранее получали МГТ.

Первичными конечными точками эффективности в исследованиях OASIS 1 и 2 были среднее изменение частоты ВМС средней и тяжелой степени от исходного уровня к 4-й и 12-й неделям, включая дневные и ночные приливы жара, измеренные с помощью ежедневного дневника приливов.

В исследованиях OASIS 1 и 2 в группах, получавших Линквит Элинза®, наблюдалось статистически значимое снижение частоты ВМС средней и тяжелой степени от исходного уровня к 4-й и 12-й неделе по сравнению с плацебо. Результаты изменения средней частоты ВМС средней и тяжелой степени за 24 часа в исследованиях ОASIS 1 и ОASIS 2 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Среднее изменение частоты ВМС средней и тяжелой степени от исходного уровня к 4 и 12 неделям (ОASIS 1 и 2)

Показатель	OASIS 1		OASIS 2		Объединенные исследования (OASIS 1 и OASIS 2)
	Линквит Элинза® 120 мг (N=199)	Плацебо (N=197)	Линквит Элинза® 120 мг (N=200)	Плацебо (N=200)	Линквит Элинза® 120 мг (N=399)	Плацебо (N=397)
За 24 часа
Исходный уровень
Среднее (SD)	13.38 (6.57)	14.26 (13.94)	14.66 (11.08)	16.16 (11.15)	14.02 (9.12)	15.22 (12.63)
Изменение от исходного уровня к 4-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-7.60 (0.43)	-4.31 (0.43)	-8.58 (0.49)	-5.54 (0.49)	-8.05 (0.34)	-4.94 (0.34)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-3.29 (0.61)		-3.04 (0.69)		-3.11 (0.48)
95 % ДИ	-4.47, -2.10		-4.40, -1.68		-4.06, -2.16
p-значение a	< 0.0001		< 0.0001		< 0.0001 b
Изменение от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-8.66 (0.58)	-5.44 (0.59)	-9.72 (0.50)	-6.48 (0.49)	-9.16 (0.39)	-5.97 (0.39)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-3.22 (0.81)		-3.24 (0.69)		-3.19 (0.54)
95 % ДИ	-4.81, -1.63		-4.60, -1.88		-4.26, -2.13
p-значение a	< 0.0001		< 0.0001		< 0.0001 b

^а одностороннее p-значение

^b номинальное р-значение

ДИ = Доверительный интервал, Среднее по МНК = среднее значение, полученное методом наименьших квадратов, SD = стандартное отклонение, SE = стандартная ошибка

* одностороннее p-значение

** вторичные конечные точки

Результаты по снижению частоты и тяжести приливов средней и тяжелой степени были схожими в разных подгруппах пациенток в зависимости от расы, этнической принадлежности, индекса массы тела (ИМТ) и статуса курильщика. В исследованиях OASIS 1 и 2 у женщин, получавших Линквит Элинза®, были продемонстрированы статистически значимые результаты по сравнению с плацебо для ключевых вторичных конечных точек:

• снижение частоты ВМС средней и тяжелой степени в период от исходного уровня к 1-й неделе;
• снижение тяжести ВМС средней и тяжелой степени в период от исходного уровня к 4-й и 12-й неделям;
• улучшение общего Т-балла по шкале PROMIS SD SF 8b (нарушения сна) в период от исходного уровня к 12-й неделе;
• улучшение общего балла по опроснику MENQOL (качество жизни, связанное с менопаузой) в период от исходного уровня к 12-й неделе

Результаты исследований OASIS 1 и 2 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Ключевые вторичные конечные точки (OASIS 1 и OASIS 2)

Показатель	OASIS 1		OASIS 2		Объединенные исследования (OASIS 1 and OASIS 2)
	Линквит Элинза® 120 мг (N=199)	Плацебо (N=197)	Линквит Элинза® 120 мг (N=200)	Плацебо (N=200)	Линквит Элинза® 120 мг (N=399)	Плацебо (N=397)
За 24 часа
Частота ВМС -исходный уровень
Среднее (SD)	13.38 (6.57)	14.26 (13.94)	14.66 (11.08)	16.16 (11.15)	14.02 (9.12)	15.22 (12.63)
Частота ВМС - изменение от исходного уровня к 1-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-5.13 (0.33)	-2.68 (0.33)	-4.93 (0.39)	-3.28 (0.39)	-5.01 (0.26)	-2.98 (0.26)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-2.45 (0.46)		-1.66 (0.55)		-2.03 (0.37)
95 % ДИ	-3.36, -1.55		-2.73, -0.58		-2.75, -1.31
p-значение a	< 0.0001		0.0013		< 0.0001 b
Тяжесть ВМС -исходный уровень
Среднее (SD) c	2.56 (0.22)	2.53 (0.23)	2.53 (0.24)	2.54 (0.24)	2.54 (0.23)	2.53 (0.24)
Тяжесть ВМС – изменение от исходного уровня к 4-й неделе
Среднее по МНК (SE) c	-0.55 (0.04)	-0.17 (0.05)	-0.56 (0.05)	-0.30 (0.05)	-0.55 (0.03)	-0.24 (0.03)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-0.38 (0.06)		-0.25 (0.07)		-0.32 (0.05)
95 % ДИ	-0.51, -0.26		-0.39, -0.11		-0.41, -0.22
p-значение a	< 0.0001		0.0002		< 0.0001 b
Тяжесть ВМС – изменение от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE) c	-0.80 (0.06)	-0.33 (0.06)	-0.71 (0.07)	-0.41 (0.06)	-0.80 (0.04)	-0.37 (0.05)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-0.47 (0.08)		-0.38 (0.09)		-0.42 (0.06)
95 % ДИ	-0.64, -0.31		-0.56, -0.20		-0.55, -0.30
p-значение a	< 0.0001		< 0.0001		< 0.0001 b
За 7 дней
PROMIS SD SF 8b total T-score – исходный уровень
Среднее (SD)	61.0 (7.7)	60.2 (7.2)	61.7 (6.2)	60.7 (7.2)	61.4 (7.0)	60.5 (7.2)
PROMIS SD SF 8b total T-score – изменение от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-10.41 (0.60)	-4.83 (0.62)	-10.28 (0.54)	-5.97 (0.53)	-10.33 (0.40)	-5.39 (0.41)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-5.58 (0.82)		-4.32 (0.74)		-4.94 (0.55)
95 % ДИ	-7.18, -3.98		-5.77, -2.86		-6.02, -3.85
p-значение a	< 0.0001		< 0.0001		< 0.0001 b
MENQOL total score – исходный уровень
Среднее (SD)	4.56 (1.27)	4.49 (1.31)	4.48 (1.14)	4.49 (1.17)	4.52 (1.20)	4.49 (1.24)
MENQOL total score – изменение от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-1.36 (0.08)	-0.94 (0.08)	-1.29 (0.09)	-1.00 (0.08)	-1.32 (0.06)	-0.96 (0.06)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-0.42 (0.11)		-0.30 (0.12)		-0.36 (0.08)
95 % ДИ	-0.64, -0.20		-0.53, -0.07		-0.52, -0.20
p-значение a	< 0.0001		0.0059		< 0.0001 b

^a одностороннее p-значение (α=0.025)

^b номинальное p-значение

^c оценивалось по шкале от 1 (легкая степень) до 3 (тяжелая степень); данные post-hoc анализа с использованием категорий «средняя» и «тяжелая» степень ВМС

ДИ = Доверительный интервал, Среднее по МНК = среднее значение, полученное методом наименьших квадратов, MENQOL = шкала для оценки качества жизни, связанного с менопаузой, PROMIS SD SF 8b = система для сообщений пациентов о нарушениях сна, SD = стандартное отклонение, SE = стандартная ошибка

Лечение ВМС средней и тяжелой степени, вызванных адъювантной гормональной терапией (OASIS 4)

Эффективность и безопасность препарата Линквит Элинза® для лечения ВМС средней и тяжелой степени, вызванных адъювантной гормональной терапией, были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы (OASIS 4) у женщин с гормонозависимым раком молочной железы или высоким риском его развития. Всего 474 женщины были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали элинзанетант в дозе 120 мг или плацебо один раз в сутки перед сном в течение 12 недель, затем все пациентки получали Линквит Элинза® в течение 40 недель, в общей сложности исследование продолжалось до 52 недель. Из них 473 женщины имели в анамнезе рак молочной железы, а у одной женщины был высокий риск развития этого заболевания. В исследование OASIS 4 были включены женщины, у которых было не менее 35 эпизодов ВМС средней и тяжелой степени в неделю, в том числе ночные эпизоды. Все женщины одновременно получали адъювантную гормональную терапию тамоксифеном (55,4 %) или ингибиторами ароматазы (44,6 %, например анастрозолом), как с использованием аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), так и без них.

Пациентки с демографическими данными, приведенными ниже, были равномерно распределены между группами. Средний возраст женщин составил 51 год (диапазон 28–70 лет); 18 женщин (3,8 %) были в возрасте 65 лет и старше. Большинство женщин были европеоидной расы (88,2 %), 1,5 % – негроидной расы или афроамериканками, 0,4 % – азиатками и 2,5 % – латиноамериканского происхождения. В исследование были включены женщины, перенесшие ранее гистерэктомию (12,4 %) или одно-/двустороннюю овариоэктомию (12,2 %).

Из 474 женщин 321 (67,7 %) была отнесена к категории женщин с отсутствием репродуктивного потенциала, а 153 (32,3 %) – к категории женщин с репродуктивным потенциалом. От женщин, отнесенных к категории с репродуктивным потенциалом, требовалось использование высокоэффективного метода контрацепции.

Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение частоты ВМС средней и тяжелой степени от исходного уровня к 4-й и 12-й неделям, включая ночные ВМС, измеренные с помощью ежедневного дневника приливов.

В группе, получавшей Линквит Элинза®, было отмечено статистически и клинически значимое снижение частоты ВМС средней и тяжелой степени от исходного уровня к 4-й и 12-й неделям по сравнению с плацебо, причем этот эффект сохранялся вплоть до 50-й недели. Результаты изменения средней частоты ВМС средней и тяжелой степени в течение 24 часов в исследовании OASIS 4 приведены в таблице 4.

Таблица 4. Среднее изменение частоты ВМС средней и тяжелой степени от исходного уровня к 4-й и 12-й неделям (OASIS 4)

Показатель	OASIS 4
	Линквит Элинза®120 мг (N=316)	Плацебо (N=158)
За 24 часа
Исходный уровень
Среднее (SD)	11.41 (6.89)	11.52 (6.43)
Изменение от исходного уровня к 4-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-6.47 (0.26)	-2.99 (0.36)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-3.48 (0.44)
95 % ДИ	-4.35, -2.61
p-значение a	< 0.0001
Изменение от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-7.53 (0.25)	-4.16 (0.35)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-3.38 (0.43)
95 % ДИ	-4.21, -2.54
p-значение a	< 0.0001

^а одностороннее p-значение

ДИ = Доверительный интервал, Среднее по МНК = среднее значение, полученное методом наименьших квадратов, SD = стандартное отклонение, SE = стандартная ошибка

В исследовании OASIS 4 у женщин, получавших Линквит Элинза®, были получены статистически значимые результаты по сравнению с плацебо в отношении ключевых вторичных конечных точек:

• улучшение общего Т-балла по шкале PROMIS SD SF 8b (нарушения сна) от исходного уровня к 12-й неделе;
• улучшение общего балла по опроснику MENQOL (качество жизни, связанное с менопаузой) от исходного уровня к 12-й неделе.

Полученные в исследовании OASIS 4 результаты сопоставимы с данными, продемонстрированными у пациенток с ВМС средней и тяжелой степени, связанными с менопаузой (исследования OASIS 1 и 2). Результаты по ключевым вторичным конечным точкам исследования OASIS 4 представлены в таблице 5.

Таблица 5. Ключевые вторичные конечные точки (OASIS 4)

Показатель	OASIS 4
	Линквит Элинза® 120 мг (N=316)	Плацебо (N=158)
За 7 дней
PROMIS SD SF 8b общий T-балл – исходный уровень
Среднее (SD)	60.60 (6.33)	60.74 (6.80)
PROMIS SD SF 8b общий T-балл – изменения от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-10.06 (0.41)	-3.94 (0.57)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-6.12 (0.70)
95 % ДИ	-7.49, -4.75
p-значение a	< 0.0001
MENQOL общий балл – исходный уровень
Mean (SD)	4.82 (1.17)	4.77 (1.25)
MENQOL общий балл – изменения от исходного уровня к 12-й неделе
Среднее по МНК (SE)	-1.23 (0.06)	-0.55 (0.08)
Среднее по МНК, разница с плацебо (SE)	-0.68 (0.10)
95 % ДИ	-0.88, -0.48
p-значение a	< 0.0001

^a одностороннее p-значение (α=0.025)

CI = Доверительный интервал, Среднее по МНК = среднее значение, полученное методом наименьших квадратов, MENQOL = шкала для оценки качества жизни, связанного с менопаузой, PROMIS SD SF 8b = система для сообщений пациентов о нарушениях сна, SD = стандартное отклонение, SE = стандартная ошибка

Безопасность для эндометрия

Безопасность препарата Линквит Элинза® в отношении эндометрия оценивалась преимущественно в ходе клинического исследования OASIS 3 с помощью трансвагинального ультразвукового исследования и анализа 142 образцов биопсии эндометрия, полученных к 52 неделе лечения препаратом. Трансвагинальное ультразвуковое исследование не выявило увеличения толщины эндометрия. По результатам биопсии эндометрия не было выявлено случаев гиперплазии или злокачественных новообразований эндометрия.

Безопасность для молочных желез

В ходе клинического исследования OASIS 4 (период наблюдения до 52-й недели) частота рецидивов рака молочной железы составила 0,4 % у пациенток, принимавших тамоксифен, и 1,9 % у пациенток, принимавших ингибиторы ароматазы; для сравнения: по опубликованным литературным данным эти показатели составляют 3,4 % и 2,1 % соответственно.

Безопасность для костной ткани

В исследовании OASIS 3 безопасность препарата Линквит Элинза® для костной ткани оценивалась у 343 из 628 женщин путем измерения минеральной плотности костной ткани (МПКТ). После 52 недель лечения наблюдаемое среднее процентное изменение МПКТ по сравнению с исходным уровнем при приеме препарата Линквит Элинза® было сопоставимо с таковым при приеме плацебо и соответствовало ожидаемым возрастным изменениям за год.

При применении капсул Линквит Элинза® наблюдается пропорционально дозе увеличение Cmax в диапазоне доз от 25 до 600 мг. Показатель AUC увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 до 120 мг и более чем пропорционально дозе – в диапазоне доз от 160 до 600 мг.

Равновесная концентрация элинзанетанта в плазме крови достигается через 5-7 дней после ежедневного приема препарата, при этом его накопление незначительно (менее чем в 2 раза).

Элинзанетант практически не растворим в воде и слабо растворим в кислой среде.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность элинзанетанта составляет 52 %. Прием 120 мг элинзанетанта во время еды снижает Cmax на 60–70 %, а AUC(0-24) на 20–40 %, однако влияние на AUC в целом не наблюдалось. Время достижения максимального времени (tmax) смещалось с 1–1,5 ч (натощак) до 3–4 ч (после приема пищи). Не ожидается, что влияние приема пищи будет иметь клиническое значение для эффективности, поэтому препарат Линквит Элинза® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел Способ применения и дозы).

Распределение

Элинзанетант характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (> 99 %), при этом данный показатель подвержен суточным колебаниям. Соотношение содержания препарата в крови и плазме составляет от 0,6 до 0,7. Средний объем распределения элинзанетанта после внутривенного введения в равновесном состоянии (Vss) составляет 137 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение. Воздействие элинзанетанта на мозг человека было показано в клинических исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Биотрансформация

Элинзанетант в основном метаболизируется посредством CYP3A4 с образованием трех активных метаболитов (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). В меньшей степени метаболизм элинзанетанта осуществляется при участии CYP3A5 и ферментов семейства UGT. Активные метаболиты обладают сходной активностью в отношении рецепторов NK-1 и NK-3 человека при сравнении с элинзанетантом и обеспечивают менее 50 % фармакологического эффекта. Соотношение этих метаболитов и исходного вещества в плазме крови составляет приблизительно 0,39.

Элиминация

Элинзанетант выводится из организма преимущественно путем метаболизма. Клиренс элинзанетанта после однократного внутривенного введения составляет 8,77 л/ч. После перорального приема элинзанетанта примерно 90 % дозы выводилось с калом (в основном в виде метаболитов) и менее 1 % – с мочой. Период полувыведения элинзанетанта у женщин с ВМС составляет приблизительно 45 часов после многократного применения и от 11,2 до 33,8 часов – у здоровых добровольцев после однократного применения.

Транспортные белки

В исследованиях in vitro было показано, что элинзанетант является субстратом транспортного белка P-гликопротеина (P-gp). Клинически значимого взаимодействия с ингибиторами и индукторами P-gp не ожидается, что обусловлено высокой проницаемостью элинзанетата через биологические мембраны и тем, что его выведение осуществляется преимущественно путем метаболизма.

Особые группы пациенток

Печеночная недостаточность

В ходе клинического фармакокинетического исследования после многократного приема элинзанетанта в дозе 120 мг у пациенток с хронической печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью (легкие нарушения функции печени) средняя Cmax элинзанетанта увеличилась в 1,2 раза, а AUC(0–24) – в 1,5 раза по сравнению с пациентками с нормальной функцией печени. У пациенток с хронической печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью (умеренные нарушения функции печени) средние значения Cmax и AUC(0–24) элинзанетанта увеличивались в 2,3 раза. Применение элинзанетанта не изучалось у пациенток с хронической печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью (тяжелые нарушения функции печени).

Почечная недостаточность

В ходе клинического фармакокинетического исследования после однократного приема 120 мг элинзанетанта у пациенток с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м²) средняя Cmax элинзанетанта в несвязанном состоянии увеличилась в 2,3 раза, а AUC в несвязанном состоянии – в 2,2 раза. У пациенток с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) средние значения Cmax и AUC в несвязанном состоянии увеличивались в 1,9 раза. Применение элинзанетанта не изучалось у пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности (РСКФ <15 мл/мин/1,73 м²).

Возраст, раса и масса тела

Клинически значимых различий во влиянии возраста (от 22 до 75 лет), расы (европеоидная, негроидная/афроамериканцы, азиатская) на фармакокинетику элинзанетанта не наблюдалось.

Потенциал ингибирования и индукции ферментов и транспортеров

Исследования in vitro показали, что при достижении максимальных концентраций в кишечнике элинзанетант выступает в качестве ингибитора CYP3A4, а также транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). При максимальных концентрациях в воротной вене элинзанетант ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. При максимальных системных концентрациях элинзанетант является прямым ингибитором CYP3A4 (в том числе ингибитором, действие которого зависит от времени), а также ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B3 и MATE1. В клинически значимых концентрациях элинзанетант не проявляет свойств индуктора, опосредованного через рецепторы AhR, CAR или PXR.

Были проведены клинические исследования для оценки способности элинзанетанта ингибировать изофермент CYP3A4 (при однократном и многократном применении элинзанетанта), а также транспортеры P-gp (субстрат – дабигатрана этексилат) и BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 (субстрат – розувастатин). Элинзанетант является слабым ингибитором CYP3A4 при использовании мидазолама в качестве маркерного субстрата (отмечалось увеличение Cmax в 1,1–1,5 раза и AUC в 1,4–1,8 раза). Элинзанетант не влиял на фармакокинетику дабигатрана этексилата, использовавшегося в качестве маркерного субстрата P-gp. При этом элинзанетант повышал показатели фармакокинетики розувастатина (субстрата BCRP, OATP1B1 и OATP1B3) в 1,2–1,3 раза.

Специальных клинических исследований лекарственного взаимодействия с участием переносчика MATE1 не проводилось. Однако в клиническом исследовании при применении доз элинзанетанта, превышающих терапевтические (600 мг), не было выявлено влияния на клиренс креатинина. В целом это свидетельствует о том, что потенциал взаимодействия, наблюдаемый in vitro, не имеет клинического значения.

В исследовании OASIS 4 проводился отбор отдельных образцов крови для определения концентраций тамоксифена и его метаболитов (N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена). При совместном применении с элинзанетантом не было выявлено влияния на равновесные концентрации тамоксифена и его метаболитов в плазме крови.

Дети

Безопасность и эффективность элинзанетанта у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не изучены.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, фототоксичности, генотоксичности и потенциала злоупотребления, особый вред для человека не выявлен.

Системная токсичность

Исследования токсичности повторных доз были проведены на крысах и яванских макаках. У самок крыс при ежедневном применении элинзанетанта в течение 4 недель в дозах, в 40 раз превышающих AUC(0–24) терапевтическую дозу для человека, наблюдались муцификация эпителия влагалища, атрофия матки и персистирование желтого тела. В одном 13-недельном исследовании у крыс, получавших препарат два раза в день, ежедневное введение элинзанетанта в дозах, соответствующих 4-кратному (у самцов) или 7-кратному (у самок) превышению значения AUC(0-24) терапевтической дозы для человека, приводило к непроизвольным сокращениям мышц, начиная с 24-го дня у 10 из 88 животных, у которых позже, начиная с 34-го дня, также начались судороги. В том же исследовании при ежедневном применении элинзанетанта в дозах, равных или превышающих в 16 раз показатель AUC(0–24) терапевтической дозы для человека, наблюдались дегенерация и некроз скелетных мышц. Судороги также наблюдались в ходе 2-летнего исследования на крысах при приеме доз, равных или превышающих в 20 раз AUC(0–24) терапевтической дозы для человека.

У яванских макак при ежедневном применении элинзанетанта дважды в сутки в течение 39 недель в дозах, равных или превышающих 60 мг/кг/сут, наблюдалось снижение циклической активности яичников. В том же исследовании при приеме элинзанетанта в дозах 80 мг/кг/сут, наблюдалась диарея. Диарея не наблюдалась при более низкой дозе, равной 60 мг/кг/сут, несмотря на увеличение системного воздействия в 1,8 раза.

Эмбриотоксичность, тератогенность, репродуктивная токсичность

В исследованиях по изучению влияния элинзанетанта на развитие эмбриона плода у крыс и кроликов не было выявлено признаков эмбриофетальной токсичности в дозах, обеспечивающих экспозицию, соответствующую 16-кратному и 1-кратному превышению значения показателя AUC(0-24) терапевтической дозы для человека соответственно.

В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития самок крыс при приеме дозы, соответствующей 16-кратному превышению AUC(0-24) терапевтической дозы для человека, наблюдалось увеличение процента потери эмбрионов до имплантации и после имплантации, что приводило к уменьшению размера выводка и снижению массы тела плода. Эти эффекты не наблюдались после приема препарата в дозе, соответствующей 4-кратному превышению значения AUC (0–24) терапевтической дозы для человека.

Нет данных о влиянии элинзанетанта на фертильность человека.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза препарата Линквит Элинза® составляет 120 мг (две капсулы по 60 мг) внутрь один раз в день перед сном.

Пользу от симптоматического лечения следует оценивать периодически (например, в ходе плановых осмотров и/или динамического наблюдения в связи с онкологическим заболеванием), поскольку потребность в лечении может варьироваться у разных пациенток или меняться со временем.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) (≥ 5%) при применении элинзанетанта:

• при ВМС, связанных с менопаузой: головная боль (7,8 %) и усталость (5,0 %);
• при ВМС, вызванных адъювантной гормональной терапией: усталость (14,2 %), сонливость (9,5 %), диарея (7,1 %), депрессия (6,2 %) и спазмы мышц (5,2 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Линквит Элинза® основан на данных пациенток, которые получили не менее одной дозы элинзанетанта 120 мг:

• 1113 пациенток с ВМС, связанными с менопаузой, которые прошли лечение в трех клинических исследованиях III фазы (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) и в одном исследовании II фазы (SWITCH 1);
• 465 пациенток с ВМС, вызванными адъювантной гормональной терапией, которые прошли лечение в рамках отдельного клинического исследования III фазы (OASIS 4).

НЛР, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Линквит Элинза®, представлены в таблице 1 в соответствии с частотой возникновения. Для определения частоты используются следующие понятия:

очень часто (≥1/10),

часто (≥1/100, но <1/10),

нечасто (≥1/1000, но <1/100),

редко (≥1/10000, но <1/1000),

очень редко (<1/10000),

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Системно-органный класс	Частота	ВМС, связанные с менопаузой	ВМС, вызванные адъювантной гормональной терапией
Психические нарушения	Часто		Депрессия, депрессивное настроение
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головокружение, головная боль, сонливость	Головокружение, сонливость, вертиго
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Боль в животе, диарея	Диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто		Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)*
	Нечасто	Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)* Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)*	Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Сыпь	Алопеция
	Нечасто	Реакции фоточувствительности*	Реакции фоточувствительности*
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани	Часто	Спазмы мышц	Спазмы мышц
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто		Усталость
	Часто	Усталость

*см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции фоточувствительности

Согласно объединенным данным по безопасности за период до 52 недель, реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 0,4 % пациенток, получавших элинзанетант, и у 0,1 % пациенток, получавших плацебо.

В исследовании OASIS 4 (период до 52 недель) реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 0,9 % пациенток, получавших элинзанетант, и у 0,6 % пациенток, получавших плацебо.

Повышение активности АЛТ и АСТ

Согласно объединенным данным по безопасности за период до 52 недель, повышение активности АЛТ было зарегистрировано у 0,6 % пациенток, получавших элинзанетант, и у 0,5 % пациенток, получавших плацебо. Повышение активности АСТ было зарегистрировано у 0,4 % пациенток, получавших элинзанетант, и у 0,5 % пациенток, получавших плацебо.

В исследовании OASIS 4 (период до 52 недель) повышение активности АЛТ было зарегистрировано у 1,1 % пациенток, получавших элинзанетант, и у 0,6 % пациенток, получавших плацебо. Повышение активности АСТ было зарегистрировано у 0,6 % пациенток, получавших элинзанетант, и не было зарегистрировано ни у одной пациентки, получавшей плацебо.

Симптомы

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев изучалось применение препарата Линквит Элинза® в однократных дозах до 600 мг. Нежелательные реакции при приеме более высоких доз были сопоставимы с реакциями, которые наблюдались при приеме терапевтической дозы, но возникали несколько чаще и с умеренно более высокой интенсивностью. Безопасность и переносимость многократных доз элинзанетанта до 240 мг один раз в сутки в течение 5 дней были сопоставимы с таковыми при приеме рекомендуемой суточной дозы 120 мг.

Лечение

В случае передозировки необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, возможно назначение поддерживающего симптоматического лечения в зависимости от жалоб и клинических проявлений. Специфического антидота нет.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Линквит Элинза®

Элинзанетант метаболизируется с помощью изоформы 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина (P-gp).

Ингибиторы CYP3A4 (вещества, увеличивающие экспозицию элинзанетанта)

Одновременное применение нескольких ежедневных доз итраконазола (200 мг), сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp, и элинзанетанта в дозе 120 мг приводило к увеличению максимальной концентрации (Cmax) примерно в 3,3 раза и площади под фармакокинетической кривой (AUC) элинзанетанта в 4,6-6,3 раза.

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK-моделирование) показало, что после одновременного применения элинзанетанта в дозе 120 мг и умеренного ингибитора CYP3A4 эритромицина отмечалось увеличение AUC в 3,0 раза и Cmax элинзанетанта в 2,0 раза. PBPK-моделирование показало, что после одновременного применения элинзанетанта в дозе 60 мг и умеренного ингибитора CYP3A4 эритромицина отмечалось увеличение AUC в 1,4 раза и отсутствие изменений Cmax по сравнению с приемом элинзанетанта в дозе 120 мг в качестве монотерапии. PBPK-моделирование после одновременного применения элинзанетанта в дозе 120 мг и слабого ингибитора CYP3A4 циметидина показало увеличение AUC в 1,5 раза и Cmax элинзанетанта в 1,3 раза.