Линезолид Канон (Linezolid Canon)

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: линезолид 2,00 мг;

вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат 50,24 мг, лимонная кислота безводная 0,85 мг, натрия цитрат 1,64 мг, лимонной кислоты раствор 50% до pH 4,4-5,2, вода для инъекций - до 1 мл.

Прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета.

Линезолид, синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классу противомикробных средств, оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолид селективно ингиби­рует синтез белка в бактериях посредством уникального механизма действия. За счет свя­зывания с бактериальными рибосомами (23S из субъединицы 50S) он предотвращает обра­зование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным ком­понентом процесса трансляции при синтезе белка.

Пограничные значения

Пограничные значения МИК, установленные Европейским комитетом по определению чув­ствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) для стафилококков и энтерококков, следу­ющие: чувствительные ≤ 4 мг/л и резистентные > 4 мг/л.

Для стрептококков (включая S. pneumoniae) пограничные значения составляют ≤ 2 мг/л для чувствительных и > 4 мг/л для резистентных микроорганизмов.

Пограничные значения МИК, не связанные с конкрет­ным видом микроорганизмов, составляют ≤ 2 мг/л для чувствительных и > 4 мг/л для рези­стентных. Пограничные значения, не связанные с конкретным видом микроорганизмов, определялись преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределений МИК конкретных видов. Они подлежат использованию только для микроорганизмов, которым не были присвоены специфические пограничные значения, но не для тех видов, для которых не рекомендовано проведение тестирования для определения чувствительно­сти.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от географического региона и во времени, и желательно иметь в распоряжении информацию о региональных особенностях избранных видов микроорганизмов, в частности, при лече­нии тяжелых инфекций. При необходимости следует получить заключение эксперта, если распространенность резистентных видов в регионе ставит под вопрос применимость сред­ства для лечения как минимум некоторых видов инфекций.

Препарат активен in vitro и in vivo

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecium (включая штаммы, резистентные к ванкомицину)

Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы)

Streptococcus pyogenes

Препарат активен in vitro

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecalis (включая штаммы, резистентные к ванкомицину)

Enterococcus faecium (штаммы, чувствительные к ванкомицину)

Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы)

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus spp. группы Viridans

Грамотрицательные аэробы

Pasteurella multocida

Резистентные к линезолиду микроорганизмы

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria spp.

Enterobacteriaceae spp.

Pseudomonas spp.

Резистентность

Перекрестная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия противомикробных препаратов других классов. Исследования in vitro с клиническими изолятами (включая меициллин-резистентные стафилококки, ванкомицин-резистентные энтерококки, а также пе­нициллин- и эритромицин-резистентные стрептококки), указывают на то, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, которые резистентны к одному или не­скольким другим классам антимикробных препаратов. Резистентность к линезолиду ассо­циирована с точечной мутацией 23 S рибосомальной РНК.

Как описано при применении других антибиотиков, применяемых у пациентов с трудноиз­лечимыми инфекциями и (или) на протяжении более длительных периодов времени, при применении линезолида наблюдалось внезапно возникающее снижение чувствительности возбудителей к препарату. Сообщалось о резистентности энтерококков, Staphylococcus aureus и коагулазоотрицательных стафилококков к линезолиду. Она обычно была ассоции­рована с более длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или не- дренированных абсцессов. При обнаружении резистентных к антибиотикам микроорганиз­мов в стационаре важно усилить меры инфекционного контроля.

Информация из клинических исследований

Исследования с участием пациентов детского возраста:

В открытом исследовании эффективность линезолида (10 мг/кг каждые 8 ч) сравнивали с эффективностью ванкомицина (10-15 мг/кг каждые 6-24 ч) при лечении инфекций, обу­словленных подозреваемыми или подтвержденными резистентными грамположительными патогенами (включая внутрибольничную пневмонию, осложненные инфекции кожи и под­кожной клетчатки, катетер-ассоциированную бактериемию, бактериемию неизвестного происхождения и другие инфекции) у детей с рождения и до 11 лет. Частоты клинического излечения в пригодной для клинической оценки популяции составляли 89,3% (134/150) и 84,5% (60/71) для линезолида и ванкомицина соответственно (95% ДИ: - 4,9, 14,6).

Препарат Линезолид Канон преимущественно содержит (s)-линезолид, который биологи­чески активен и метаболизируется с образованием неактивных производных.

Всасывание

Линезолид быстро и в больших количествах всасывается после приема внутрь. Максималь­ная концентрация в плазме достигается в течение 2 часов после приема дозы препарата.

Абсолютная биодоступность линезолида при приеме внутрь (пероральное применение и внутривенное введение в перекрестном исследовании) является полной (приблизительно 100%).

Пища незначительно влияет на всасывание, а всасывание при применении суспен­зии для приема внутрь такое же, как и при приеме таблеток, покрытых пленочной оболоч­кой.

С_mах и средняя минимальная концентрация C_min (среднее и [SD]) линезолида в плазме крови в равновесном состоянии после в/в введения дважды в день в дозе 600 мг равнялись 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л, соответственно.

Еще в одном исследовании после перорального приема дозы 600 мг два раза в сутки до достижения равновесного состояния определяли С_mах и C_min, и их значения составили 21,2 [5,8] мг/л и 6,15 [2,94] мг/л соответственно. Равновесная концентрация линезолида в крови достигалась на 2 день введения препарата.

Распределение

Объем распределения линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме.

Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида.

Концентрация линезолида определялась в различных жидкостях у ограниченного числа добровольцев в исследованиях после многократного приема препа­рата. Соотношение линезолида в слюне и поте относительно плазмы крови составляло 1,2 : 1,0 и 0,55 : 1,0 соответственно. Соотношение для жидкости эпителиальной выстилки и альвеолярных клеток легких составляло 4,5 : 1,0 и 0,15 : 1,0 для С_mах при измерении в рав­новесном состоянии соответственно.

В небольшом исследовании у пациентов с вентрику­лоперитонеальными шунтами и преимущественно невоспаленными мозговыми оболоч­ками соотношение линезолида в спинномозговой жидкости (СМЖ) и плазме крови при С_mах составляло 0,7 : 1,0 после многократного приема линезолида.

Метаболизм

Линезолид метаболизируется преимущественно путем окисления морфолинового кольца, что приводит, в основном, к образованию двух неактивных производных карбоновой кис­лоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицина (PNU-142586) является преобладающим метаболитом у человека, и полагают, что он обра­зуется в результате неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусной кис­лоты (PNU-142300) менее распространенный. Описаны другие менее значимые неактивные метаболиты.

Выведение

Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), амино­этоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30-35%). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%).

В неизменённом виде линезолид практически не выводится кишечником.

Период полувыведения линезолида в среднем составляет 5-7 ч.

Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличением дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако раз­личия клиренса невелики и не влияют на кажущийся период полувыведения.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приёма 600 мг препарата пациентами с тяжелой почечной недостаточ­ностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводи­лось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приема 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа у пациентов с тяжёлой почеч­ной недостаточностью оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой или средней степени тя­жести.

У 24 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, 21 из которых был на регулярном гемодиализе, пиковые концентрации в плазме крови двух основных метаболитов после не­скольких дней применения препарата были примерно в 10 раз выше, чем те, которые наблю­дались у пациентов с нормальной функцией почек. На пиковые уровни линезолида в плазме крови влияние не оказывалось.

Клиническая значимость этих наблюдений не была установлена, так как в настоящее время доступны ограниченные данные по безопасности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью лег­кой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакоки­нетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется.

Фармакокинетика ли­незолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печеночной недостаточ­ности.

Дети и подростки

У подростков (12-17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отли­чалась от фармакокинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 ч концентрация препарата будет такой же, как у взрослых при назна­чении той же дозы.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение линезолида в дозе 10 мг/кг ежедневно каждые 8 часов позволяет достичь той же экспозиции, что и у взрослых при применении 600 мг линезолида два раза в день.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида быстро нарастает в течение первой недели жизни (из расчёта на кг массы тела). Таким образом, новорожден­ные, которые получали 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, будут иметь наибольшую си­стемную экспозицию в первый день после рождения. Однако избыточного накопления пре­парата в первую неделю жизни при такой схеме назначения всё равно не произойдёт в связи с быстрым увеличением клиренса.

У пациентов детского возраста с вентрикулоперитонеальными шунтами, которые получали линезолид в дозе 10 мг/кг либо каждые 12 часов, либо каждые 8 часов, наблюдались вари­абельные концентрации линезолида в спинномозговой жидкости (СМЖ) после его одно­кратного или многократного введения. Терапевтические концентрации устойчиво не дости­гались и не поддерживались в СМЖ. Следовательно, применение линезолида для эмпири­ческого лечения пациентов детского возраста с инфекциями центральной нервной системы не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида суще­ственно не изменяется.

Пациенты женского пола

У женщин объем распределения препарата несколько ниже, чем у мужчин, у них также на 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Концентрация препарата в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако, поскольку период полувыведения линезолида у мужчин и женщин суще­ственно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации препарата в крови женщин выше переносимого значения, так что коррекции дозы не требуется.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы);
• госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
• инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину Enterococcus faecium, в том числе, сопровождающиеся бактериемией.

При определении, является ли линезолид подходящим лечением, следует принимать во внимание результаты микробиологических исследований или информацию о распростра­ненности резистентности к антибактериальным препаратам среди грамположительных бак­терий.

Линезолид не активен против инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами. При подозрении или подтверждении грамотрицательных патогенов должна быть начата специ­фическая терапия против грамотрицательных микроорганизмов.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему примене­нию антибактериальных средств.

Гиперчувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Одновременный приём линезолида с препаратами, ингибирующими моноаминоксидазы (МАО) А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение 2 недель после прекращения приема названных препаратов.

При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга артериального дав­ления не следует назначать линезолид у пациентов со следующими основными клиниче­скими состояниями или на фоне одновременного применения следующих видов лекар­ственных препаратов:

• пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, карциноидным синдромом, тиреотоксикозом, биполярным расстройством, шизоаффектив­ным расстройством и острым состоянием спутанности сознания;
• пациентам, получающим следующие типы препаратов: ингибиторы обратного захвата серотонина (см. раздел «Особые указания»), трициклические антидепрессанты, агони­сты 5-НТ₁ рецепторов (триптаны), действующие напрямую или опосредованно симпа­томиметические средства (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфед­рин и фенилпропаноламин), вазопрессорные препараты (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические препараты (например, дофамин, добутамин), пети­дин или буспирон.

Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, и соответственно грудное вскармливание следует прекратить до применения препарата и на период его применения (см. раздел «При­менение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Линезолид следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и только в тех случаях, когда считается, что ожидаемая польза превос­ходит потенциальный риск.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные клинические данные, рекомендующие использовать линезолид у таких пациентов только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциаль­ный риск.

Пациенты с системными инфекциями

Линезолид должен использоваться с осторожностью у пациентов с системными инфекци­ями, представляющими риск для жизни такими как инфекции, связанные с венозными ка­тетерами в отделениях интенсивной терапии.

Одновременное применение с бупренорфином

Одновременное применение с бупренорфином (отдельно или в комбинации с налоксоном) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. разделы «Взаимодействие с дру­гими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении линезолида у беременных женщин. Иссле­дования на животных выявили репродуктивную токсичность. Линезолид не следует прини­мать во время беременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо, то есть только если предполагаемая польза от терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, поэтому при назначении препарата матери следует прекратить грудное вскармливание до и на протяжении всего применения препа­рата.

В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности.

Линезолид следует применять только в условиях стационара и после консультации с соответствующим специалистом, таким как микробиолог или специалист по инфекционным заболеваниям.

Препарат назначается в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30-120 минут.

Запрещается последовательно соединять инфузионные пакеты и добавлять другие препараты к раствору для инфузий. Если необходимо вводить линезолид с другими препаратами, то все лекарственные средства следует назначать по отдельности в соответ­ствии с рекомендуемыми дозами и путями введения. Аналогичным образом, если один и тот же внутривенный катетер используют для последовательной инфузии различных пре­паратов, то перед введением линезолида и после него катетер следует промыть совмести­мым раствором для инфузий.

Совместимые растворы для инфузий:

• 5% раствор декстрозы для инъекций,
• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций,
• раствор Рингера лактат для инъекций.

Линезолид для инъекций фармацевтически несовместим со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазин, диазепам, фенитоин, эритромицина лактобионат, ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол), цефтриаксон, пентамидина изетионат.

Препарат Линезолид Канон в форме раствора для инфузий или таблеток, покрытых пленоч­ной оболочкой, может применяться в качестве начальной терапии.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначили парентерально, в дальнейшем можно перевести на лю­бую лекарственную форму препарата для приема внутрь, при этом подбор дозы не требу­ется, т. к. биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Рекомендуемая дозировка и продолжительность лечения для взрослых

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по дозам для раствора для инфузий и таблеток, покрытых пленочной обо­лочкой идентичны и представлены ниже:

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Тяжелая почечная недостаточность (т. е. клиренс креатинина (CLCR) < 30 мл/мин)

Коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции по­чек линезолид следует применять с особой осторожностью в связи с неизвестной клиниче­ской значимостью двух первичных метаболитов линезолида у которых имеется более вы­сокий уровень воздействия (до 10 раз), и применять только в том случае, если считается, что ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

В связи с тем, что 30% линезолида удаляется при гемодиализе в течение 3 часов, линезолид должен приниматься после проведения диализа пациентам, нуждающимся в нем.

Первичные метаболиты линезолида выводятся в некоторой степени гемодиализом, но кон­центрации этих метаболитов все еще значительно выше после диализа, чем те, которые наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек или легкой или умеренной почеч­ной недостаточностью.

Следовательно, линезолид следует применят с особой осторожностью у пациентов с тяже­лой почечной недостаточностью, которым проводится диализ, и только в тех случаях, когда считается, что ожидаемая польза превосходит потенциальный риск.

На сегодняшний день не имеется опыта применения линезолида у пациентов, которым про­водится постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) или которые полу­чают альтернативные виды лечения по поводу почечной недостаточности (помимо гемоди­ализа).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Дети старше 12 лет

Режим дозирования соответствует режиму дозирования у взрослых.

Дети (новорожденные* и дети до 11 лет)

* Новорожденные в возрасте менее 7 дней: у недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней (бе­ременность менее 34 недель) системный клиренс линезолида ниже, а значения увеличения площади под кри­вой «концентрация-время» (AUC) выше, чем у большинства новорожденных и детей. Этим новорожденным следует начинать лечение с режима дозирования 10 мг/кг каждые 12 часов. Можно рассмотреть возможность использования режима дозы 10 мг/кг каждые 8 часов у новорожденных с неоптимальным клиническим отве­том. Все новорожденные должны получать 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7 дней после рождения.

Только для однократного применения. Удалите наружную упаковку только если все готово к применению препарата, затем проверьте на наличие незначительных протечек путем сильного сжимания пакета. В случае протечек не используйте пакет, поскольку стериль­ность может быть нарушена. Необходимо выполнить визуальную проверку раствора перед применением, следует использовать только прозрачные растворы без механических вклю­чений. Не используйте пакеты в последовательных соединениях. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не подсоединяйте повторно частично использованные пакеты.

С микробиологической точки зрения, за исключением случаев, когда метод вскрытия пре­дупреждает риск микробиологического загрязнения, препарат следует использовать немед­ленно. Если он не был немедленно использован, ответственность за время и условия хране­ния до момента использования несет пользователь.

В таблице ниже представлен перечень нежелательных лекарственных реакций с частотой на основании данных по всем причинно-следственным связям из клинических исследова­ний, в которые было включено более 6000 взрослых пациентов, получавших рекомендован­ные дозы линезолида на протяжении периода до 28 дней. Наиболее часто сообщаемыми реакциями были диарея (8,9%), тошнота (6,9%), рвота (4,3%) и головная боль (4,2%).

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, связанными с лекарственным препаратом, которые привели к прекращению терапии, были головная боль, диарея, тош­нота и рвота. Около 3% пациентов прекратили терапию, так как они испытывали связанную с лекарственным препаратом нежелательную реакцию.

Дополнительные нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в ходе постре­гистрационного применения препарата, включены в таблицу.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице представлены нежелательные реакции по системно-органным классам (СОК) и частоте. Частота развития определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно):

* См. раздел «Особые указания».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

^# Частота развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) рассчитывается по принципу правила 3-х.

^† См. ниже.

^## Нежелательные реакции «спазмы в животе» определяются по классификации MedDRA как термин нижнего уровня, а не предпочтительный термин.

Описание отдельных нежелательных реакций

Следующие побочные эффекты при применении линезолида в редких случаях относились к категории серьезных: локализованная боль в области живота, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид применялся макси­мум 28 дней, только у 2% пациентов развивалась анемия. При применении незарегистри­рованного препарата в рамках программ раннего доступа для пациентов с жизнеугрожаю­щими инфекциями, у 2,5% (33/1326) пациентов, которые получали линезолид ≤ 28 дней, развивалась анемия, в то время как при применении линезолида больше 28 дней, анемия развивалась у 12,3% (53/430) пациентов.

Соотношение случаев развития анемии, требующей переливания крови, составило 9% среди пациентов, получающих линезолид ≤ 28 дней (3/33), и 15% (8/53) в тех случаях, когда линезолид применяли более 28 дней.

Дети

Данные по безопасности, полученные в клинических исследованиях с участием более 500 пациентов детского возраста (с рождения до 17 лет), не указывают, что профиль безопасно­сти линезолида для детей отличается от профиля безопасности для взрослых.

Симптомы

О случаях передозировки линезолида не сообщалось. Однако представленная ниже инфор­мация может оказаться полезной.

Признаками токсичности у крыс после получения доз 3000 мг/кг/сутки линезолида были снижение активности и атаксия, тогда как собаки, получавшие препарат в дозе 2000 мг/кг/сутки, испытывали рвоту и тремор.

Лечение

Специфический антидот неизвестен.

Рекомендуется поддерживающие лечение (в том числе необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Приблизительно 30% дозы линезолида выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако не имеется никаких доступных данных относительно ускорения выведения линезолида при перитонеальном диализе или гемоперфузии. Два первичных ме­таболита линезолида также удаляются в некоторой степени при проведении гемодиализа.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы. Имеются очень ограниченные данные из исследований межлекарственного взаимодействия и в отно­шении безопасности линезолида при применении у пациентов, получающих сопутствую­щие лекарственные препараты, которые могли бы подвергнуть их риску, обусловленному ингибированием МАО. Следовательно, применение линезолида не рекомендовано в этих обстоятельствах, кроме случаев, когда возможно проведение тщательного наблюдения и мониторинга пациента, получающего препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Осо­бые указания»).

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливал по­вышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом.

Одновременное применение линезолида либо с псевдоэфедрином, либо с фенилпропаноламином приводило к повышению систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт. ст. в сравнении с повышением на 11-15 мм рт. ст. при примене­нии только линезолида, на 14-18 мм рт. ст. при применении либо только псевдоэфедрина, либо только фенилпропаноламина, и на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Подобные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились.

Рекомендовано проводить осторожное титрование доз лекарственных препаратов с вазопрессорным дей­ствием, включая дофаминергические лекарственные препараты, до достижения желаемого ответа при одновременном применении с линезолидом.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальное межлекарственное взаимодействие с декстрометорфаном было исследо­вано на здоровых добровольцах. Испытуемые принимали декстрометорфан (две дозы по 20 мг, принимаемые с интервалом 4 часа) с линезолидом или без него. Не наблюдалось ни­каких признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, делирий, возбуждение, тремор, покраснение, повышенное потоотделение и гиперпирексия) у здоровых лиц, полу­чавших линезолид и декстрометорфан.

Пострегистрационное применение препарата: было получено одно сообщение о пациенте, который испытывал эффекты, сходные с серотониновым синдромом, во время применения линезолида и декстрометорфана, которые разрешились при отмене обоих лекарственных препаратов.

В ходе клинического применения линезолида с серотонинергическими препаратами, в том числе антидепрессантами, такими как СИОЗС, и опиоидными препаратами, сообщалось о случаях серотонинового синдрома. Несмотря на то, что совместное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), ведение пациентов, для кото­рых лечение линезолидом и серотонинергическими препаратами является необходимым, описано в разделе «Особые указания».

Применение с продуктами питания, богатыми тирамином

Никаких значимых прессорных реакций не наблюдалось у лиц, получавших одновременно линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг. Это свидетельствует в пользу того, что необходимо лишь избегать употребления избыточного количества пищи и напитков с вы­соким содержанием тирамина (например, созревший сыр, экстракты дрожжей, недистилли­рованные алкогольные напитки и продукты из ферментированных соевых бобов, такие как соевый соус).

Лекарственные препараты, метаболизируемые системой цитохрома Р450

Линезолид не метаболизируется на определяемом уровне при участии системы ферментов цитохрома Р450 (CYP), и он не ингибирует какие-либо из клинически значимых изоформ CYP человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогичным образом, линезолид не инду­цирует изоферменты Р450 у крыс. Следовательно, не ожидается наличия каких-либо инду­цированных CYP450 межлекарственных взаимодействий с линезолидом.

Рифампицин

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучалось у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которые получали линезолид по 600 мг два раза в сутки на протяжении 2,5 дней без рифампицина и с рифампицином в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 8 дней. Рифампицин снижал С_mах и AUC линезолида в среднем на 21% [90% ДИ, 15, 27] и в среднем на 32% [90% ДИ, 27, 37] соответственно. Механизм этого взаимодействия и его клиническая значимость неизвестны.

Варфарин

Когда варфарин добавляли к терапии линезолидом в равновесном состоянии, имело место снижение на 10% среднего максимального значения МИО при одновременном применении и снижение на 5% AUC МИО. Имеется недостаточно данных, полученных у пациентов, которые получали варфарин и линезолид, чтобы оценить клиническую значимость этих ре­зультатов, если таковая имеется.

При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакоки­нетики линезолида не отмечалось.

Линезолид следует с осторожностью применять одновременно с бупренорфином (отдельно или в комбинации с налоксоном), так как повышается риск развития серотонинового син­дрома, представляющего потенциальную угрозу для жизни (см. раздел «Особые указания»).

Миелосупрессия

У некоторых пациентов, принимающих линезолид, может развиться миелосупрессия (с ане­мией, лейкопенией, панцитопенией и тромбоцитопенией продолжительности терапии. В случаях, в которых исход известен, при отмене линезолида измененные ге­матологические показатели повышались до уровней, предшествующих лечению. Риск этих эффектов, по-видимому, связан с продолжительностью лечения.

Пожилые пациенты, кото­рые получают лечение линезолидом, могут иметь более высокий риск развития дискразии крови, чем более молодые пациенты.

Тромбоцитопения может чаще возникать у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от применения у пациента гемодиализа, и у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. В связи с этим в процессе лечения необходимо проводить мониторинг показателей крови у пациентов, ко­торые: в анамнезе имеют анемию, гранулоцитопению или тромбоцитопению; получают со­путствующие лекарственные препараты, которые могут снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количе­ство тромбоцитов или их функцию; имеют тяжелую почечную недостаточность или уме­ренную или тяжелую печеночную недостаточность; получают терапию на протяжении бо­лее 10-14 дней. Линезолид у таких пациентов применяется только в том случае, когда воз­можен тщательный мониторинг гемоглобина, количества форменных элементов крови и тромбоцитов.

Если во время терапии линезолидом развивается выраженная миелосупрессия, лечение должно быть прекращено, если только продолжение терапии не считается абсолютно необ­ходимым. В этом случае необходим интенсивный мониторинг показателей крови и соот­ветствующее лечение. Кроме того, рекомендуется, чтобы анализ крови (в том числе, опре­деление гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов (с расчетом лейкоцитарной формулы)) проводился еженедельно у пациентов, получающих линезолид независимо от показателей исходного анализа крови.

Более высокая частота развития тяжелой анемии отмечена у пациентов, получавших лине­золид больше максимально рекомендованной продолжительности в 28 дней. Этим пациен­там чаще требовалось переливание крови. О случаях анемии, в которых требовалось прове­дение переливания крови, также сообщалось в пострегистрационном периоде. В большин­стве случаев длительность лечения линезолидом превышала 28 дней.

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В тех слу­чаях, когда было известно время возникновения, большинство пациентов получали тера­пию линезолидом на протяжении периода более 28 дней. У большинства пациентов прояв­ления были полностью или частично обратимы после прекращения лечения линезолидом с/без специфического лечения анемии.

Диспропорция смертности в клиническом исследовании у пациентов с катетерассоциированными грамположительными инфекциями крови

В открытом исследовании среди тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетерассоциированными инфекциями было отмечено превышение смертности у пациентов, получавших линезолид, по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин [78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)]. Основным фактором, оказываю­щим влияние на уровень смертности, был статус грамположительной инфекции в исходный момент времени. Показатель летальности был схож среди пациентов, инфекции у которых были вызваны только грамположительными микроорганизмами (отношение шансов 0,96; 95% доверительный интервал: 0,58-1,59), но был значительно выше (р=0,0162) в группе линезолида, когда обнаруживались и другие микроорганизмы, или их не удавалось обнару­жить на начальном этапе (отношение шансов 2,48; 95% доверительный интервал: 1.38­4.46).

Наибольший дисбаланс отмечен во время лечения и в течение 7 дней после окончания антибиотикотерапии. В ходе исследования в группе линезолида больше пациентов приоб­ретали грамотрицательные микроорганизмы и впоследствии погибали от инфекции, вы­званной грамотрицательными микроорганизмами, или полимикробных инфекций.

Таким образом, в случае осложненных инфекций кожи и мягких тканей линезолид следует приме­нять у пациентов с известной или возможной ко-инфекцией грамотрицательными микроор­ганизмами, только если нет альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Показания к применению»). В этих случаях показано одновременно дополнительное применение препа­ратов, действующих на грамотрицательную микрофлору.

Пациенты с системными инфекциями

Линезолид должен использоваться с осторожностью у пациентов с системными инфекци­ями, представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венозными ка­тетерами в отделениях интенсивной терапии.

Антибиотик-ассоциированная диарея и колит

Сообщалось об антибиотик-ассоциированной диарее и антибиотик-ассоциированном ко­лите, включая псевдомембранозный колит и диарею, связанную с Clostridium difficile, в связи с применением практически всех антибактериальных препаратов, включая линезо­лид.

Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до летальных колитов. Следовательно, важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых во время или после применения ли­незолида развивается тяжелая диарея. В случае подозрения на антибиотик-ассоциирован- ную диарею или антибиотик-ассоциированный колит или при подтверждении этого диа­гноза следует прекратить проводимое лечение антибактериальными средствами, в том числе линезолидом, и немедленно начать надлежащие лечебные мероприятия. Нельзя при­менять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Лактоацидоз

В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациентам, у которых на фоне приема линезолида развиваются признаки и симптомы метаболического ацидоза, включая повторную тошноту или рвоту, боль в животе, снижение концентрации гидрокарбонат-анионов или гипервентиляция, необходимо немедленно оказать медицинскую по­мощь. Если развивается лактоацидоз, пользу от продолжения применения линезолида сле­дует сопоставить с потенциальными рисками.

Митохондриальная дисфункция

Линезолид ингибирует синтез белка митохондрий. Побочные эффекты, такие как лактоаци­доз, анемия и нейропатия (периферическая или зрительного нерва), могут возникнуть в ре­зультате этого торможения; эти эффекты являются более распространенными, когда препа­рат применяется больше, чем 28 дней.

Серотониновый синдром

Сообщалось о спонтанных случаях развития серотонинового синдрома, связанного с одно­временным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антиде­прессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и опиоиды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следова­тельно, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов проти­вопоказано (см. раздел «Противопоказания»), кроме случаев, когда применение линезолида на фоне сопутствующего применения серотонинергических препаратов является крайне не­обходимым.

При необходимости применения препарата в сочетании с селективными инги­биторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с це­лью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение ко­гнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных признаков или симптомов следует отменить один или оба при­нимаемых препарата.

При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома «отмены».

Одновременное применение линезолида и бупренорфина (отдельно или в комбинации с налоксоном) также может привести к развитию серотонинового синдрома. Если такое сов­местное лечение является клинически обоснованным, следует обеспечить тщательный кон­троль за состоянием пациентов, особенно в начале лечения и при повышениях дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида (см. раздел «Побочное действие»). Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с предрасполага­ющими факторами к рабдомиолизу. Если наблюдаются признаки или симптомы рабдомио­лиза, прием линезолида следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)

У некоторых пациентов, получавших линезолид, наблюдались гипонатриемия и/или СНСАГ. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у по­жилых людей, у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут сни­зить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид) и у других пациентов с риском гипонатриемии.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и не­врите зрительного нерва, которые иногда прогрессируют до потери зрения, у пациентов, которые получали лечение линезолидом; эти сообщения имели место, в первую очередь, у пациентов, получавших лечение на протяжении периодов времени, которые были больше максимальной рекомендованной продолжительности лечения, составляющей 28 дней.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомен­дуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить монито­ринг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длитель­ного времени (более 28 дней).

В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, следует оценить соотношение польза/риск продолжения терапии линезолидом у этих пациентов. Риск развития нейропатии выше, если линезолид применяется у пациентов, которые при­нимают в настоящее время или которые недавно принимали антимикобактериальные пре­параты для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. У пациентов необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих эпи­зодов судорог.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО; однако в дозах, приме­няемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессантный эффект. Име­ются очень ограниченные данные из исследований лекарственных взаимодействий и в от­ношении безопасности линезолида при применении у пациентов с основными заболевани­ями и/или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут под­вергнуть их риску, обусловленному ингибированием МАО. Следовательно, применение ли­незолида не рекомендуется в этих обстоятельствах, кроме случаев, когда возможно прове­дение тщательного наблюдения и мониторинга пациента, получающего препарат (см. раз­делы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при применении линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших линезолид одновременно с инсулином или гипогликемическими препаратами. Хотя причинно-следственная связь между приемом линезолида и развитием гипогликемии не установлена, пациентов с сахарным диабетом необходимо предупреждать о возможно­сти развития гипогликемии. В случае возникновения гипогликемии необходима коррекция дозы инсулина/гипогликемических препаратов или отмены линезолида.

Применение с продуктами питания, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать отказаться от приема больших количеств пищи, содер­жащей тирамин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Суперинфекция

Клинических исследований, изучавших эффект применения линезолида на нормальную микрофлору организма человека, не проводилось.

Применение антибактериальных препаратов иногда может приводить к усиленному росту невосприимчивых к нему микроорганизмов. Например, примерно у 3% пациентов, полу­чавших рекомендованные дозы линезолида, развивался кандидоз, ассоциированный с при­емом антибиотиков. При возникновении суперинфекции на фоне приема линезолида сле­дует принимать соответствующие меры медицинского характера.

Снижение фертильности

Линезолид обратимо снижал фертильность и вызвал отклонения от нормы в морфологии спермы у взрослых самцов крыс при уровнях воздействия, которые приблизительно равны уровням, ожидаемым у человека; возможные эффекты линезолида на репродуктивную си­стему мужчин неизвестны.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность применения линезолида длительностью более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических исследованиях не принимали участия пациенты с синдро­мом «диабетической стопы», пролежнями или ишемическими нарушениями, тяжелыми ожогами или гангренозными поражениями. Таким образом, опыт применения линезолида в терапии этих состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит декстрозу. Каждый мл раствора содержит 45,7 мг (т. е. 4,57 г/100 мл, 9,14 г/200 мл и 13,7 г /300 мл) декстрозы, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом. Пациентам с редко встречающейся глюкозо-галактозной мальабсорбцией не сле­дует принимать этот препарат.

Препарат содержит натрий. Каждый мл раствора содержит 0,3 8 мг (3 8 мг/100 мл, 76 мг/200 мл и 114 мг/300 мл) натрия (основной компонент пищевой/столовой соли). Это эквива­лентно 0,02% от рекомендуемого для взрослого человека максимального ежедневного по­ступления соли с пищей. Содержание натрия следует принимать во внимание у пациентов, находящихся на диете со сниженным содержанием натрия.

Линезолид Канон в форме раствора для инфузий может дополнительно применяться с рас­творами, содержащими натрий (см. раздел «Способ применения и дозы»), и это следует учитывать в отношении общего содержания натрия во всех растворах, которые будут вво­диться пациенту.

Линезолид оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными сред­ствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупреждать о возможности раз­вития головокружения или симптомов нарушения зрения (как описано в разделах «Особые указания» и «Побочное действие»). Рекомендуется воздержаться от управления автотранс­портными средствами и работы с механизмами в случае возникновении любого из этих симптомов.

Первичная упаковка:

По 100 мл, 200 мл или 300 мл в контейнер полимерный из полипропилена типа I-1 с одной трубкой из полипропилена и стопором из поликарбоната с резиновой пробкой и алюмини­евой обкаткой или в контейнер полимерный из полипропилена для инфузионных растворов однократного применения типа КП-1Т с одной трубкой из полипропилена и портом из по­ликарбоната с колпачком из полипропилена и пробкой резиновой.

Вторичная упаковка:

Упаковка в индивидуальный пакет: каждый контейнер полимерный вместе с инструкцией по применению помещают в пакет, изготовленный из материала упаковочного комбиниро­ванного на основе алюминиевой фольги (полиэтилентерефталат/фольга/ пленка полиэтиле­новая полиолефиновая) или в пакет из комбинированного материала (полиэтилентерефталат/фольга/пленка полиэтиленовая низкого давления).

Упаковка в пачку: каждый контейнер полимерный вместе с инструкцией по применению помещают в пакет, изготовленный из материала упаковочного комбинированного на основе алюминиевой фольги (полиэтилентерефталат/фольга/ пленка; полиэтиленовая полиолефи­новая) или в пакет из комбинированного материала (полиэтилентерефталат/фольга/ пленка полиэтиленовая низкого давления).

По 10 пакетов помещают в пачку из картона гофрированного.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

После вскрытия контейнера содержимое следует использовать немедленно.