Линезолид (Linezolid)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг, содержит:

действующее вещество: линезолид 200 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 20 мг, целлюлоза микрокристаллическая 39,2 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят) 14 мг, магния стеарат 2,8 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай ® II 85G58977 белый, в том числе: поливиниловый спирт, частично гидролизованный 3,08 мг, титана диоксид 1,41 мг, тальк 1,4 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,86 мг, лецитин 0,25 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 300 мг, содержит:

действующее вещество: линезолид 300,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 30 мг, целлюлоза микрокристаллическая 58,8 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят) 21 мг, магния стеарат 4,2 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай ® II 85G58977 белый, в том числе: поливиниловый спирт, частично гидролизованный 4,62 мг, титана диоксид 2,11 мг, тальк 2,1 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,3 мг, лецитин 0,37 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 400 мг, содержит:

действующее вещество: линезолид 400,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 40 мг, целлюлоза микрокристаллическая 78,4 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 8 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят) 28 мг, магния стеарат 5,6 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай ® II 85G58977 белый, в том числе: поливиниловый спирт, частично гидролизованный 6,16 мг, титана диоксид 2,82 мг, тальк 2,8 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,73 мг, лецитин 0,49 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 600 мг, содержит:

действующее вещество: линезолид 600,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 60 мг, целлюлоза микрокристаллическая 117,6 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 12 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят) 42 мг, магния стеарат 8,4 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай ® II 85G58977 белый, в том числе: поливиниловый спирт, частично гидролизованный 9,24 мг, титана диоксид 4,23 мг, тальк 4,2 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 2,6 мг, лецитин 0,73 мг.

Дозировка 200 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На срезе белого или белого с сероватым оттенком цвета.

Дозировка 300 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На срезе белого или белого с сероватым оттенком цвета.

Дозировка 400 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На срезе белого или белого с сероватым оттенком цвета.

Дозировка 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На срезе белого или белого с сероватым оттенком цвета.

Линезолид, синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классу противомикробных средств, оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Чувствительность

Резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия противомикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует.

Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и происходит с частотой менее 1 x 10^-9 - 1 x 10^-11.

Всасывание

После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно­-кишечного тракта (ЖКТ).

Максимальная концентрация линезолида в плазме крови (С_mах) составляет 21,2 мг/л, средний период времени до достижения С_mах линезолида в плазме крови (Тс_mах) - 2 ч, абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Равновесная концентрация линезолида в плазме крови достигается на 2 день приема.

Распределение

Объем распределения линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме.

Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличением дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако различия клиренса невелики и не влияют на кажущийся период полувыведения.

У пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени линезолид выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30-35%). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Линезолид в неизмененном виде практически не выводится кишечником.

Период полувыведения линезолида в среднем составляет 5-7 ч.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного введения 600 мг линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после применения 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, легкой или средней степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучена. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Пациенты женского пола

У женщин объем распределения линезолида несколько ниже, чем у мужчин; у них также на 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Концентрация препарата в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако, поскольку период полувыведения линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации препарата в крови женщин выше переносимого значения, так что коррекции дозы не требуется.

Дети

У подростков (12-17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12ч его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначении в той же дозе.

У детей до 12 лет применение линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежедневно позволяет достичь той же экспозиции, что и у взрослых при применении 600 мг линезолида 2 раза в день.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы);
• госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллиночувствительные и метициллинустойчивые штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes;
• инфекции, резистентные к ванкомицину, вызванные Enterococcus faecium, в том числе, сопровождающееся бактериемией;
• в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

При определении, является ли препарат Линезолид подходящим лечением, следует принимать во внимание результаты микробиологических исследований или информацию о распространении резистентности к антибактериальным препаратам среди грамположительных бактерий.

Линезолид не активен против инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами. При подозрении или подтверждении грамотрицательных патогенов должна быть начата специфическая терапия против грамотрицательных бактерий.

• Повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.
• Одновременное применение линезолида с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид), а также в течение 14 дней после окончания приема названных препаратов.
• При отсутствии мониторинга артериального давления и тщательного наблюдения за пациентами не следует назначать линезолид:
• Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, биполярным расстройством, шизоаффективным расстройством, острым состоянием спутанности сознания;
• Пациентам, получающим следующие препараты: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), до­фаминомиметики (например, дофамин); ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты серотониновых 5-НТ₁ рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.
• Детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы)
• Детский возраст до 18 лет по показанию: туберкулез легких, вызванный штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчиво­стью.
• Повышенная чувствительность к сое или арахису.

Пациенты с почечной недостаточностью

Вследствие неизученной клинической значимости двух первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, линезолид должен применяться с осторожностью у таких пациентов в случаях, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Также нет данных по применению линезолида у пациентов, находящихся на амбулаторном перитонеальном диализе или получающих другие альтернативные методы лечения почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные, рекомендующие использовать линезолид у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью только в случаях, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с системными инфекциями

Линезолид применяют с осторожностью у пациентов с системными инфекциями, представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

Одновременное применение с бупренорфином (отдельно или в комбинации с налоксоном) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому применение препарата Линезолид при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза от терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком кормящих женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при назначении препарата матери в период лактации.

Внутрь.

Препарат можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначили внутривенно (в/в), в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь, при этом подбор дозы не требуется, т. к. биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Продолжительность лечения зависят от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Взрослые

При туберкулезе легких, вызванном штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью - 600 мг 1 раз в сутки с длительностью терапии в интенсивной фазе 24 недели.

Взрослые и дети (12 лет и старше)

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы не требуется. В связи с тем, что до 30% линезолида удаляется при гемодиализе в течение 3 часов, линезолид должен приниматься после проведения диализ: пациентам, нуждающимся в нем.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы не требуется.

Дети

Дети старше 12 лет

Режим дозирования у детей с 12 до 18 лет соответствует режиму дозирования у взрослых.

Дети (от 3 до 12 лет)

Резюме профиля безопасности

Нежелательные явления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея, головная боль, тош­нота, рвота.

Резюме нежелательных реакций

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна - по имеющимся дан­ным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Взрослые пациенты

Инфекции и инвазии

часто - кандидоз (в том числе, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз), грибковые инфекции;

нечасто - вагинит;

редко - колит, вызванный применением антибиотиков (в том числе, псевдомембранозный колит)*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто - тромбоцитопения*, анемия*;

нечасто - панцитопения*, лейкопения*, нейтропения, эозинофилия;

редко - сидеробластная анемия*;

частота неизвестна - миелосупрессия*.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко - анафилаксия*.

Нарушения со стороны метаболизма и питания

нечасто - гипонатриемия;

редко - лактоацидоз*.

Психические нарушения

часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

часто - головная боль, головокружение;

нечасто - судороги*, периферическая нейропатия*, изменение вкусовых ощущений, гипестезия, парестезия;

частота неизвестна - серотониновый синдром.

Нарушения со стороны органа зрения

нечасто - нейропатия зрительного нерва*, затуманенное зрение*;

редко - появление дефектов полей зрения*;

частота неизвестна - неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение остроты зре­ния*, изменение цветового зрения*.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

нечасто - звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

нечасто - аритмия (тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов

часто - повышение артериального давления;

нечасто - транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Желудочно-кишечные нарушения

часто - рвота, диарея, тошнота, локализованная или генерализованная боль в области жи­вота, включая спазмы в животе, запор, диспепсия;

нечасто - спазмы в животе^#, вздутие живота, изменение цвета языка*, панкреатит, гастрит, сухость во рту, глоссит, жидкий стул, стоматит, прочие нарушения состояния языка;

редко - поверхностное изменение цвета зубов*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто - изменение результатов функциональных тестов печени, повышение активности ферментов печени (в том числе, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансфе­разы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ));

нечасто - повышение концентрации общего билирубина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто - зуд, сыпь*;

нечасто - буллезные поражения кожи, тяжелые кожные нежелательные реакции, ангио­невротический отек*, крапивница, дерматит, повышенная потливость;

редко- токсический эпидермальный некролиз*^§, синдром Стивенса-Джонсона*^§, васкулит при гиперчувствительности*, алопеция.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

редко - рабдомиолиз*^˄.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто - повышение концентрации мочевины в крови;

нечасто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме кро­ви, полиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто - нарушения со стороны влагалища и вульвы.

Общие нарушения и реакции в месте введения

часто - лихорадка, локализованная боль;

нечасто - озноб, утомляемость, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные

часто - отклонение о нормы показателей функции печени, повышение количества нейтрофилов, эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или числа эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов, повышение активно­сти лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, липазы, амилазы, повышение концентрации глюкозы не натощак, снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция, повышение или снижение калия или гидрокарбонатов;

нечасто - отклонение о нормы гематологических показателей, повышение содержания натрия или кальция в плазме крови, снижение концентрации глюкозы не натощак, повы­шение или снижение хлоридов крови, повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

^§ Частота нежелательных явлений, представленная оценочной верхней границей 95% до­верительного интервала, рассчитанной с использованием «Правила 3».

^# Нежелательные реакции «спазмы в животе» определяются по классификации MedDRA как термин нижнего уровня, а не предпочтительный термин.

^˄ См. раздел 4.4.

Следующие побочные эффекты при применении линезолида в редких случаях относились к категории серьезных: локализованная боль в области живота, транзиторная ишемиче­ская атака, артериальная гипертензия.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид применялся макси­мум 28 дней, только у 2% пациентов развивалась анемия. При применении незарегистри­рованного препарата в рамках программ раннего доступа для пациентов с жизнеугрожа­ющими инфекциями, у 2,5% (33/1326) пациентов, которые получали линезолид ≤ 28 дней, развивалась анемия, в то время как при применении линезолида больше 28 дней, анемия развивалась у 12,3% (53/430) пациентов.

Соотношение случаев развития анемии, требующей переливания крови, составило 9% среди пациентов, получающих линезолид ≤ 28 дней (3/33) и 15% (8/53) в тех случаях, ко­гда линезолид применяли более 28 дней.

В ходе проведения Многоцентрового, проспективного, рандомизированного двойного слепого, плацебо контролируемого исследования по оценке эффективности и переносимо­сти режима химиотерапии, включающего препарат линезолида, у пациентов с туберкуле­зом легких с множественной лекарственной устойчивостью М. tuberculosis, были выявле­ны нежелательные реакции:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

частота неизвестна - анемия, эозинофилия.

Эндокринные нарушения

частота неизвестна - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона [ТТГ].

Психические нарушения

частота неизвестна - бессонница, пароксизмальное тревожное расстройство, плаксивость, тревога, расстройство эмоций и поведения.

Нарушения со столоны нервной системы

частота неизвестна - головная боль, судороги, тремор рук, чувство онемения в конечно­сти, невралгия тройничного нерва, генерализованный судорожный припадок, потеря со­знания.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

частота неизвестна - снижение слуха, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

частота неизвестна - синусовая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, снижение сег­мента ST на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частота неизвестна - кашель с мокротой, катаральный ринофарингит.

Желудочно-кишечные нарушения

частота неизвестна - боль в эпигастрии, диспепсические явления, тошнота, рвота, эрозив­ный гастрит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

частота неизвестна - повышение активности ферментов печени, гепатотоксичность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

частота неизвестна - зуд кожных покровов, медикаментозное акне.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

частота неизвестна - артралгия, боль в сухожилиях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

частота неизвестна - гиперурикемия, нефротоксичность.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

частота неизвестна - галакторея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

частота неизвестна - отвращение к пище, потеря аппетита, фебрильная температура, по­краснение по ходу подкожных вен.

Лабораторные и инструментальные данные

частота неизвестна - снижение концентрации калия в плазме крови.

Дети

Данные по безопасности, полученные в клинических исследованиях с участием более 500 пациентов детского возраста (с рождения до 17 лет), не указывают, что профиль безопас­ности линезолида для детей отличается от профиля безопасности для взрослых.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется со­общать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, строение 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР)

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Адрес в интернете: www.roszdravnadzor.gov.ru.

О случаях передозировки линезолида не сообщалось.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Нет данных относительно ускорения выведения линезолида при перитонеальном диализе или гемоперфузии. Примерно 30% выводится в течение 3 часов при гемодиализе.

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически значимых изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4); он не влияет на фармако­кинетику препаратов, метаболизирующихся посредством изоферментов системы цито­хрома Р450. Таким образом, не ожидается СУР450-индуцированного взаимодействия при введении линезолида.

При одновременном применении линезолида и (S)-варфарина, ко­торый в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2C9, фармакокинети­ка варфарина не менялась. Такие препараты, как варфарин и фенитоин, являющиеся суб­стратами изофермента CYP2C9, можно применять одновременно с линезолидом без кор­рекции дозы.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псев­доэфедрина и фенилпропаноламина. В связи с этим рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

В клинических исследованиях не отмечалось развития серотонинового синдрома у паци­ентов, получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами. Однако было несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения ли­незолида и антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (см. разделы 4.3 и 4.4).

При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакокине­тики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение максимальной концентрации (С_mах) и AUC линезолида на 21% и 32%, соответственно.

Линезолид следует с осторожностью применять одновременно с бупренорфином (отдель­но ил ив комбинации с налоксоном), так как повышается риск развития серотонинового синдрома, представляющего потенциальную угрозу для жизни (см. раздел «Особые указа­ния»).

Смертность у пациентов с катетер-ассоциированными инфекциями

В открытом исследовании среди тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер- ассоциированными инфекциями было отмечено превышение смертности у пациентов, получавших линезолид, по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин [78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)].

Основным фактором, оказывающим влияние на уровень смертности, был статус грамположительной инфекции в исходный момент времени. Показатель летальности был схож среди пациентов, инфекции у которых были вызваны только грамположительными микроорганизмами (отношение шансов 0,96; 95% доверительный интервал: 0,58-1,59), но был значительно выше (р=0,0162) в группе линезолида, когда обнаруживались и другие микроорганизмы, или их не удавалось обнаружить на начальном этапе (отношение шансов 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38-4,46).

Наибольший дисбаланс отмечен во время лечения и в течение 7 дней после окончания антибиотикотерапии. В ходе исследования в группе линезолида больше пациентов приобретали грамотрицательные микроорганизмы и впоследствии погибали от инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, или полимикробных инфекций. Таким образом, в случае осложненных инфекций кожи и мягких тканей линезолид следует использовать у пациентов с известной или возможной ко-инфекцией грамотрицательными микроорганизмами, только если нет альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Показания к применению»). В этих случаях показано одновременно дополнительное применение препаратов, действующих на грамотрицательную микрофлору.

Миелосупрессия

У некоторых пациентов, принимающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и панцитопенией), зависящая от продолжительности терапии. У пожилых пациентов также повышен риск развития данного состояния.

Тромбоцитопения чаще возникала у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от применения у пациента гемодиализа. В связи с этим в процессе лечения необходимо проводить мониторинг показателей крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих гемоглобин или количество тромбоцитов и/или их функциональные свойства, с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов, принимающих линезолид более 2 недель. Линезолид у таких пациентов применяется только в том случае, когда возможен тщательный мониторинг гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Если во время терапии линезолидом развивается выраженная миелосупрессия, лечение должно быть прекращено, если только продолжение терапии не считается абсолютно необходимым. В этом случае необходим интенсивный мониторинг показателей крови и соответствующее лечение.

Кроме того, рекомендуется, чтобы анализ крови (в том числе, определение гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов (с расчетом лейкоцитарной формулы)) проводился еженедельно у пациентов, получающих линезолид независимо от показателей исходного анализа крови. Более высокая частота развития тяжелой анемии отмечена у пациентов, получавших линезолид больше максимально рекомендованной продолжительности в 28 дней. Этим пациентам чаще требовалось переливание крови.

Случаи сидеробластной анемии были зарегистрированы в пострегистрационном периоде. В большинстве случаев длительность терапии линезолидом превышала 28 дней. У большинства пациентов проявления были полностью или частично обратимы после прекращения лечения линезолидом с/без специфического лечения анемии.

Антибиотик-ассоциированная диарея и колит

У пациентов, принимающих антибактериальные препараты, включая линезолид, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести. О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая линезолид. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых.

Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колэктомия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврите зрительного нерва, которые иногда прогрессируют до потери зрения, у пациентов, который получали лечение линезолидом; эти сообщения имели место, в первую очередь, у пациентов, получавших лечение на протяжении периодов времени, которые были больше максимальной рекомендованной продолжительности лечения, составляющей 28 дней.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 28 дней), а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами зрительных нарушений, независимо от продолжительности терапии.

В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов. Риск развития нейропатии выше, если линезолид применяется у пациентов, которые используют в настоящее время или которые недавно принимали антимикобактериальные препараты для лечения туберкулеза.

Лактоацидоз

В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида возникает повторная тошнота или рвота, боль в животе, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение концентрации гидрокарбонат-анионов, требуют тщательного наблюдения со стороны врача.

Митохондриальная дисфункция

Нежелательные реакции, такие как, лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая или зрительного нерва), могут быть связаны со свойством линезолида ингибировать синтез митохондриальных белков. Эти эффекты являются более распространенными, когда препарат используется больше, чем 28 дней.

Судороги

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. У пациентов необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих эпизодов судорог.

Ингибиторы МАО

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО; однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессантный эффект. Имеются очень ограниченные данные из исследований лекарственных взаимодействий и в отношении безопасности линезолида при его применении у пациентов с основными заболеваниями и/или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут подвергнуть их риску, обусловленному ингибированием МАО.

Следовательно, применение линезолида не рекомендуется в этих обстоятельствах, кроме случаев, когда возможно проведение тщательного наблюдения за пациентом, получающим препарат (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Серотониновый синдром

Сообщалось о спонтанных случаях развития серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При необходимости применения препарата в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома «отмены».

Одновременное применение линезолида и бупренорфина (одновременно или в комбинации с налоксоном) также может привести к развитию серотонинового синдрома.

Если такое одновременное применение является клинически обоснованным, следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациентов, особенно в начале лечения и при повышениях дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствам»).

Гипонатриемия

У некоторых пациентов, получавших линезолид, наблюдались гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ). Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших линезолид одновременно с инсулином или гипогликемическими препаратами. Хотя причинно-следственная связь между приемом линезолида и развитием гипогликемии не установлена, пациентов с сахарным диабетом необходимо предупреждать о возможности развития гипогликемии.

В случае возникновения гипогликемии необходима коррекция дозы инсулина/гипогликемических препаратов или отмена линезолида.

Применение с продуктами питания, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать отказаться от приема больших количеств пищи, имеющей избыточное содержание тирамина (такой, как зрелый сыр, экстракты дрожжей, продукты из ферментированных соевых бобов, например, соевый соус, нефильтрованное пиво, красное вино, копченое мясо).

Суперинфекция

Клинических исследований, изучавших влияние линезолида на нормальную микрофлору организма человека, не проводилось.

Применение антибактериальных препаратов иногда может приводить к усиленному росту невосприимчивых к нему микроорганизмов. В клинических исследованиях было показано, что примерно у 3% пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, развивался кандидоз, ассоциированный с приемом антибиотиков. При возникновении суперинфекции на фоне приема линезолида следует принимать соответствующие меры медицинского характера.

Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при использовании линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида (см. раздел «Побочное действие»). Если наблюдаются признаки или симптомы рабдомиолиза, применение линезолида следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность применения линезолида длительностью более 28 дней не установлены. В контролируемых клинических исследованиях не принимали участия пациенты с синдромом «диабетической стопы», пролежнями или ишемическими нарушениями, тяжелыми ожогами или гангренозными поражениями. Таким образом, опыт применения линезолида в терапии этих состояний ограничен

Препарат Линезолид оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупреждать о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с барьерной горловиной из полипропилена или полиэтилена в комплекте с крышкой полимерной с контролем первого вскрытия, или в банку полимерную из полипропилена или полиэтилена в комплекте с крышкой полимерной с контролем первого вскрытия и амортизатором, или в банку полимерную из полипропилена или полиэтилена с винтовой горловиной и крышкой полимерной навинчиваемой.

На банки наклеивают этикетки самоклеящиеся.

Каждую банку или 1, 2, 3, 5, 6, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из кар-тона для потребительской тары марки хромовый или хром-эрзац, или картона марки хром-эрзац макулатурного, или другого картона аналогичного качества.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.