Лакосамид-СЗ (Lacosamide-SZ)

Действующее вещество: лакосамид.

Лакосамид-СЗ, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг лакосамида.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: кармуазин (Е 122) (см. раздел 4.4.).

Лакосамид-СЗ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг лакосамида.

Лакосамид-СЗ, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг лакосамида.

Лакосамид-СЗ, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг лакосамида.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: краситель солнечный закат желтый Е 110 (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ

Лакосамид-СЗ, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

гипролоза низкозамещенная (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая 102

гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая силикатированная

кросповидон

магния стеарат

Оболочка таблетки

гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

полисорбат-80 (твин-80)

тальк

титана диоксид Е 171

алюминиевый лак на основе красителя азорубин (кармуазин) Е 122

краситель железа оксид красный Е 172

Лакосамид-СЗ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

гипролоза низкозамещенная (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая 102

гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая силикатированная

кросповидон

магния стеарат

Оболочка таблетки

гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

полисорбат-80 (твин-80)

тальк

титана диоксид Е 171

краситель железа оксид желтый Е 172

краситель железа оксид красный Е 172

Лакосамид-СЗ, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

гипролоза низкозамещенная (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая 102

гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая силикатированная

кросповидон

магния стеарат

Оболочка таблетки

гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

полисорбат-80 (твин-80)

тальк

титана диоксид Е 171

краситель железа оксид желтый Е 172

краситель железа оксид красный Е 172

Лакосамид-СЗ, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

гипролоза низкозамещенная (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая 102

гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

целлюлоза микрокристаллическая силикатированная

кросповидон

магния стеарат

Оболочка таблетки

гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

полисорбат-80 (твин-80)

тальк

титана диоксид Е 171

краситель железа оксид красный Е 172

алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый Е 110.

Лакосамид-СЗ, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядра таблеток белого или почти белого цвета.

Лакосамид-СЗ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядра таблеток белого или почти белого цвета.

Лакосамид-СЗ, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядра таблеток белого или почти белого цвета.

Лакосамид-СЗ, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядра таблеток белого или почти белого цвета.

Активное вещество - лакосамид R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) является функционализированной аминокислотой. Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro лакосамид избирательно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что ведет к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.

Лакосамид предотвращал развитие приступов на большом количестве моделей животных парциальной и первично генерализованной эпилепсии, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.

Клиническая эффективность и безопасность (парциальные приступы)

Монотерапия

Эффективность лакосамида в качестве монотерапии была доказана в двойном слепом исследовании эффективности по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), проводившемся в параллельных группах с участием 886 пациентов 16 лет или старше с ново- или ранее диагностированной эпилепсией. В исследовании принимали участие пациенты с неспровоцированными парциальными судорожными приступами с или без вторичной генерализации. Пациенты были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1, получавшие, соответственно, карбамазепин и лакосамид (в лекарственной форме таблетки). Дозы подбирались в зависимости от ответа на терапию и находились в пределах 400-1200 мг/сут для карбамазепина и 200-600 мг для лакосамида. Продолжительность терапии составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.

Ожидаемый 6-месячный период без приступов был достигнут у 89,8 % пациентов, получавших терапию лакосамидом, и 91,1 % в группе карбамазепина (использован метод анализа выживаемости Каплана-Мейера). Скорректированная абсолютная разница между группами была - 1,3 % (95 % доверительный интервал: -5,5; 2,8). Ожидаемый 12-месячный период без приступов по методу Каплана-Майера составлял 77,8 % для терапии лакосамидом и 82,7 % - для терапии карбамазепином (контролируемого высвобождения).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет, 62 пациента в группе лакосамида, 57 - карбамазепина) доля достигших 6-месячного периода без приступов была одинакова в обеих группах. Она также была сопоставима с наблюдаемой в остальной популяции. Среди пациентов пожилого возраста в качестве поддерживающей дозы 200 мг/сут лакосамид получали 55 (88,7 %) человек, 400 мг/сут - 6 (9,7 %) человек, доза превышала 400 мг/сут у 1 (1,6 %) пациента.

Переход на монотерапию

Эффективность и безопасность лакосамида при переходе на монотерапию была изучена в мультицентровом, двойном слепом рандомизированном исследовании с ретроспективным контролем. В данном исследовании 425 пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с парциальными приступами, принимающие стабильные дозы 1-2 противоэпилептических препаратов были рандомизированы в 2 группы для перехода на монотерапию лакосамидом в соотношении 3:1, получавшие соответственно по 400 мг или 300 мг лакосамида в сутки. Стартовая доза составляла 200 мг в сутки (100 мг 2 раза в день). Поддерживающую дозу принимали как минимум в течение 3 дней перед началом перехода на монотерапию. Процент пациентов, у которых были выполнены заранее установленные критерии выхода из исследования, сравнивали с данными исторического контроля. Исторический контроль был представлен результатами объединенного анализа контрольных групп из 8 исследований со сходным дизайном, которые использовали субтерапевтическую дозу противоэпилептического препарата. Было продемонстрировано статистическое превосходство лакосамида в дозе 400 мг в сутки перед историческим контролем, указывающее на достижение первичной конечной точки эффективности. Кроме того, было показано, что лакосамид в дозе 300 мг в сутки имеет преимущество перед историческим контролем. У пациентов, которые закончили титрацию и начали отмену противоэпилептических препаратов (284 и 99 соответственно), монотерапию поддерживали 71,5 % и 70,7 % пациентов соответственно в среднем в течение 71 дня. Профиль безопасности лакосамида при переходе на монотерапию был сопоставим с профилем безопасности, описанным в исследованиях приема лакосамида в качестве дополнительной терапии.

Дополнительная терапия

Эффективность лакосамида в дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200 мг/сут, 400 мг/сут) была доказана в 3 мультицентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с 12-недельным поддерживающим периодом. Эффективность лакосамида в дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых исследований, хотя эффективность была сопоставима с дозой 400 мг/сут, но переносимость данной дозы (600 мг/сут) была хуже по причине нежелательных реакций со стороны ЦНС и ЖКТ. Поэтому использование дозы 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Эти исследования с участием 1 308 пациентов, имеющих в анамнезе парциальные припадки на протяжении в среднем периода 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при дополнительном назначении к 1 -3 противоэпилептическим препаратам у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50 %-ным снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23 %, 34 % и 40 % соответственно. Фармакокинетика и безопасность разовой насыщающей дозы инфузионного лакосамида определялась в многоцентровом открытом исследовании безопасности и переносимости быстрого начала терапии лакосамидом с использованием разовой внутривенной насыщающей дозы (200 мг) с последующим пероральным приемом препарата 2 раза в сутки (в дозировке, эквивалентной внутривенной дозе) в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов от 16 до 60 лет с парциальными приступами.

Дети

Клинические проявления парциальных судорожных приступов у детей в возрасте старше 4 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Эффективность лакосамида у детей в возрасте 4 лет и старше была рассчитана по данным подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами; таким образом. при подборе соответствующих для детей и подростков доз (см. раздел 4.2.) и подтверждении безопасности (см. раздел 4.8.) для них ожидался аналогичный ответ на терапию лакосамидом. Эффективность. спрогнозированная методом экстраполяции (см. выше). была подтверждена результатами клинических исследований. Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 50 кг или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более; суточную дозу делили на 2 приема. В течение периода титрования коррекцию доз лакосамида проводили поэтапно. увеличивая на 1 мг/кг/сут или 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 50 кг или на 50 или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более с интервалами в одну неделю для достижения целевой поддерживающей дозы.

Статистически и клинически значимое снижение частоты парциальных судорожных приступов наблюдалось в течение 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения при сравнении данных в группах лакосамида и плацебо. В целом доля пациентов со снижением частоты парциальных судорожных приступов как минимум на 50 % за 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения составила 52.9 % в группе, получавшей лечение лакосамидом, по сравнению с 33.3 % - в группе плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность (ПГТКП)

Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией. страдающих ПГТКП. была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования в параллельных группах. Исследование состояло из 12-недельного ретроспективного базового периода. 4-недельного проспективного базового периода и 24-недельного периода лечения (который включал 6-недельный период титрования дозы и 18-недельный период поддержания дозы). Пациенты. соответствующие критериям участия. получавшие стабильную дозу от 1 до 3 противоэпилептических препаратов, у которых возникло не менее 3 подтвержденных ПГТКП в течение 16-недельного объединенного базового периода, были рандомизированы 1 к 1 в группы, получающие лакосамид или плацебо (пациенты в полной выборке для анализа: лакосамид п=118, плацебо n=121; из них 8 пациентов в возрастной группе от 4 до 12 лет и 16 пациентов в возрастной группе от 12 до 18 лет получали лакосамид и 9 и 16 пациентов соответственно получали плацебо). Пациентам постепенно подбирали дозу до целевой дозы поддерживающего периода 12 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 30 кг. 8 мг/кг/сут у пациентов с массой тела от 30 до менее 50 кг или 400 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более.

Таблица 5.

Примечание: для группы лакосамида невозможно было вычислить среднее время до вторых ПГТКП с помощью методов Каплана-Мейера, так как более чем у 50 % пациентов не возникали вторые ПГТКП в день 166.

Результаты в подгруппе пациентов детского возраста соответствовали результатам общей популяции по первичным, вторичным и другим конечным точкам эффективности.

Абсорбция

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100 %. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, Сmах достигается через 0,5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы - менее 15 %.

Биотрансформация

95 % лакосамида выводится через почки в неизмененном виде (около 40 %) и в виде О-дезметилметаболита (менее 30 %). Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет примерно 20 % в моче и лишь в небольших количествах (0-2 %) обнаруживается в плазме крови. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5-2 %.

Данные in vitro показывают, что изоферменты СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома СYР2С19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента цитохрома СYР2С19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента СYР2С19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.

Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме составляет примерно 15 % от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Элиминация

Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема и внутривенного введения лакосамида, помеченного радиоактивным изотопом, около 95 % радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5 % - в кале. Период полувыведения (Т1/2) неизмененного лакосамида составляет примерно 13 ч. Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. При приеме 2 раза в день равновесная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме примерно в 2 раза.

Равновесная концентрация при приеме разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при пероральном приеме 100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.

Раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Почечная недостаточность

Величина показателя «площадь под кривой соотношения концентрация - время» (AUC) увеличивается приблизительно до 30 % при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60 % при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми пациентами, в то время как Сmах не изменяется. Лакосамид эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе. В течение 4 часов процедуры гемодиализа AUC снижается приблизительно на 50 %. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется принятие дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровни были увеличены и непрерывно возрастали в течение 24-часового наблюдения. До конца не изучено, может ли повышенное выделение метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа нежелательных реакций, но было подтверждено, что фармакологической активностью О-дезметилметаболит не обладает.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно 50 % больше АUСнорм). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Снижение непочечного клиренса у пациентов из исследования оценивалось как увеличение AUC лакосамида на 20 %. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика не изучалась.

Лица пожилого возраста

В исследованиях принимало участие 4 пациента обоих полов старше 75 лет. AUC было увеличено на около 30 % у мужчин и 50 % у женщин по сравнению с молодыми пациентами. Частично это объясняется сниженной массой тела, 26 % у мужчин и 23 % у женщин от нормальной массы тела. Также наблюдалось увеличенное выделение лакосамида. В исследованиях у пациентов пожилого возраста почечный клиренс лакосамида был уменьшен незначительно.

Дети

Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определен с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентраций вещества в плазме, полученных в клинических исследованиях у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17,8 мг/кг/сут 2 раза в день. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и более составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс был равен 1,04 л/ч, 1,32 л/ч и 1,86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1,92 л/ч.

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием фармакокинетических образцов при небольшом объёме выборки из исследования ПГТКП показал аналогичную экспозицию у пациентов с ПГТКП и у пациентов с парциальными приступами.

Препарат Лакосамид-СЗ показан к применению у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет с эпилепсией в качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией.

В качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

• Гиперчувствительность к лакосамиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• атриовентрикулярная (АВ) блокада II или III степени.

Препарат следует назначать с осторожностью в следующих случаях:

• у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤ 30 мл/мин);
• у пациентов с нарушением проводимости в анамнезе или тяжелыми заболеваниями сердца, такими как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в анамнезе;
• у пациентов пожилого возраста с повышенным риском заболеваний сердца;
• в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR.

Женщины с детородным потенциалом

Врачам следует обсудить аспекты планирования семьи и контрацепции с женщинами детородного возраста, принимающими лакосамид. При желании женщины забеременеть следует повторно тщательно оценить применение лакосамида.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными препаратами

В отношении всех противоэпилептических препаратов было показано, что частота врожденных пороков развития у детей женщин с эпилепсией, получающих такую терапию, в 2-3 раза выше по сравнению с общей популяцией (в последнем случае этот показатель составляет 3 %). У пациентов, получающих лечение, было отмечено увеличение частоты врожденных пороков развития у детей на фоне политерапии, однако степень влияния лечения и/или заболевания на увеличение этого риска до настоящего времени неизвестна.

Кроме того, эффективное противоэпилептическое лечение прекращать не следует, поскольку ухудшение течения заболевания оказывает отрицательное влияние на мать и на плод.

Риск, связанный с применением лакосамида

Клинических данных о применении лакосамида у беременных нет. В исследованиях на животных не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако при применении доз, токсичных для материнского организма, была отмечена эмбриотоксичность у кроликов и крыс. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лакосамид не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность приема этого препарата. Для осуществления мониторинга последствий применения препарата Лакосамид-СЗ у беременных женщин врачам рекомендуется регистрировать данных пациентов в Международном Регистре по противоэпилептическим препаратам и беременности (EURAP).

Лактация

Лакосамид экскретируется с грудным молоком. Невозможно исключить риски для новорожденных и младенцев. Во время лечения лакосамидом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Не было отмечено нежелательных реакций на фертильность или репродуктивность у крыс обоих полов в дозах, создающих концентрацию в плазме (AUC) приблизительно в 2 раза выше AUC в плазме человека при применении максимально рекомендуемой дозы для людей.

Режим дозирования

Подростки и дети с массой тела 50 кг и более, а также взрослые

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы для подростков и детей с массой тела 50 кг и более, а также для взрослых.

Таблица 1.

Монотерапия (при лечении парциальных судорожных приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в день, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 100 мг 2 раза в день по истечении первой недели. Лечение лакосамидом может быть также начато с дозы 100 мг 2 раза в день на основании оценки врача необходимого снижения судорожной активности по сравнению с риском нежелательных реакций.

В зависимости от ответа и переносимости, поддерживающая доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до максимальной суточной поддерживающей рекомендуемой дозы 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в день).

Если при достижении дозировки свыше 400 мг/сут у пациента сохраняется необходимость в приеме дополнительных противоэпилептических препаратов, необходимо следовать режиму дозирования, предусмотренному для дополнительной терапии (см. ниже).

Дополнительная терапия (при лечении парциальных судорожных приступов или ПГТКП)

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в день, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 100 мг два раза в день по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости, доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до максимальной суточной поддерживающей рекомендуемой дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза в день).

Начало лечения лакосамидом с насыщающей дозы (начальная монотерапия или переход на монотерапию при лечении парциальных судорожных приступов или дополнительная терапия при лечении ПГТКП)

Лечение лакосамидом как монотерапия, так и дополнительная терапия, может быть также начато с разовой насыщающей дозы 200 мг с последующим назначением 100 мг 2 раза в день (200 мг/сут) поддерживающего режима дозирования спустя приблизительно 12 ч после приема насыщающей дозы. Последующая корректировка дозы должна проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью, как описано выше. Насыщающая доза может применяться у пациентов в ситуациях, когда врач определяет, что быстрое достижение равновесной концентрации в плазме и терапевтический эффект могут быть обеспечены. Прием препарата необходимо применять под медицинским контролем, учитывая повышенную вероятность развития тяжелой сердечной аритмии и увеличение числа нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (см. раздел 4.8.). Назначение насыщающей дозы не изучалось при острых состояниях, таких как эпилептический статус.

Действия при пропуске дозы

При пропуске дозы пациент должен быть проинструктирован о том, что пропущенную дозу следует принять как можно скорее и затем со следующей дозы лакосамида возобновить обычный режим дозирования.

Если пациент заметил опоздание не раньше, чем за 6 часов до приема следующей дозы, ему следует принять следующую дозу лакосамида согласно схеме приема. Двойную дозу принимать не следует.

Прекращение терапии

В соответствии с текущей клинической практикой в случае, если лакосамид должен быть отменен, отмену рекомендуется проводить постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю.

В случаях развития тяжелой сердечной аритмии необходимо провести анализ польза/риск и при необходимости прекратить прием лакосамида.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови (см. пункт ниже «Пациенты с нарушением функции почек и раздел 5.2.). Данные о применении лакосамида у пациентов пожилого возраста с эпилепсией, особенно в дозе более 400 мг/сут, ограничены (см. разделы 4.4, 4.8. и 5.1.).

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослым пациентам и детям с легким и умеренным нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Детям с массой тела 50 кг и более, а также взрослым пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (> 200 мг/сут) должно проводиться с осторожностью. У детей с массой тела 50 кг и более и взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤ 30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуемая максимальная доза составляет 250 мг/сут. У этих пациентов титрование дозы должно проводиться с осторожностью. Если показано назначение насыщающей дозы, начальная доза составляет 100 мг с последующим назначением 50 мг 2 раза в день в течение первой недели. У детей с массой тела менее 50 кг и тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤ 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется снижение максимальной дозы на 25 %.

Всем пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется дополнительно назначить до 50 % разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью, так как клинический опыт приема препарата такими пациентами небольшой, и возможно накопление метаболита с неуточненной фармакологической активностью.

Пациенты с нарушением функции печени

У взрослых пациентов и детей с массой тела 50 кг и более с легким и умеренным нарушением функции печени максимальная доза составляет 300 мг/сут. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Подросткам и взрослым с массой тела 50 кг и более возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (> 200 мг/сут) рекомендуется проводить с осторожностью. На основании данных взрослых пациентов, у подростков и детей с легким и умеренным нарушением функции печени с массой тела менее 50 кг необходимо снижение максимальной дозы на 25 %.

Фармакокинетика лакосамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел 5.2.).

Лакосамид следует назначать взрослым пациентам, а также подросткам и детям с тяжелой печеночной недостаточностью только тогда, когда ожидаемая терапевтическая польза препарата превышает вероятные риски при его приеме. Может потребоваться коррекция дозы с учетом активности заболевания и появления потенциальных нежелательных реакций у пациента.

Дети

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и более

У подростков и детей с массой тела 50 кг и более применяется такой же режим дозирования, как у взрослых пациентов (см. выше).

Дети (старше 4 лет) и подростки с массой тела менее 50 кг

Доза определяется на основании массы тела. Поэтому рекомендуется начинать лечение с раствора для приема внутрь, а затем переходить на таблетки (по желанию).

Монотерапия (при лечении парциальных судорожных приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена еще на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела менее 40 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 40 кг до менее 50 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг/сут.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении монотерапии у детей и подростков с массой тела менее 50 кг.

Таблица 2.

Дополнительная терапия (при лечении парциальных судорожных приступов или ПГТКП)

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза препарата может быть увеличена еще на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела менее 20 кг вследствие более высокого клиренса по сравнению со взрослыми пациентами максимальная рекомендуемая доза составляет до 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 20 кг до менее 30 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг/сут, а у детей с массой тела от 30 кг до менее 50 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг/сут, хотя в открытых исследованиях (см. разделы 4.8. и 5.2.) доза в пределах 12 мг/кг/сут была назначена только небольшому числу детей.

В следующей таблице ниже приведены рекомендуемые дозы при проведении дополнительной терапии у детей и подростков с массой тела менее 50 кг.

Таблица 3.

Насыщающая доза

Назначение насыщающей дозы у детей не изучали. Применение насыщающей дозы не рекомендуется у подростков и детей с массой тела до 50 кг.

Дети в возрасте до 4 лет

Безопасность и эффективность лакосамида у детей в возрасте до 4 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь. Суточную дозу делят на 2 приема - обычно утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Основываясь на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований дополнительной терапии, включавших 1308 пациентов с парциальными судорожными приступами, 61,9 % рандомизированных в группу лакосамида и 35,2 % пациентов, рандомизированных в группу плацебо, сообщали по крайне мере об одной нежелательной реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 10 %) при приеме лакосамида были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых нежелательных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть нежелательных реакций со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обычно уменьшалась со временем.

Во всех контролируемых клинических исследованиях частота прекращения терапии из-за нежелательных реакций составила 12,2 % для пациентов, рандомизированных в группу лакосамида, и 1,6 % для пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Самой частой нежелательной реакцией, приводящей к отмене терапии лакосамидом, было головокружение. Процент нежелательных реакций со стороны ЦНС, таких как головокружение, может быть выше после приема насыщающей дозы.

На основе анализа данных клинического исследования эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения) наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 10 %) при приеме лакосамида были головная боль и головокружение. Частота отмены терапии из-за нежелательных реакций составила 10,6 % для пациентов, принимавших лакосамид, и 15,6 % для пациентов, принимавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Профиль безопасности лакосамида, зарегистрированный в исследовании у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с ПГТКП, соответствовал профилю безопасности, полученному в объединенных плацебо- контролируемых клинических исследованиях при парциальных приступах. Дополнительными нежелательными реакциями, зарегистрированными у пациентов с ПГТКП, были миоклоническая эпилепсия (2,5 % в группе лакосамида и 0 % в группе плацебо) и нарушение координации движений (3,3 % в группе лакосамида и 0 % в группе плацебо). Наиболее частыми нежелательными реакциями были головокружение и сонливость. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, обуславливающими прекращение терапии лакосамидом, были головокружение и суицидальные мысли. Процент пациентов, прервавших терапию вследствие возникновения нежелательных реакций, составил 9,1 % в группе лакосамида и 4,1 % в группе плацебо.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 4 приведены нежелательные реакции лакосамида, отмеченные в ходе клинических исследований и в пострегистрационной практике, которые распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4. Нежелательные реакции лакосамида

¹ нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении

² см. ниже подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»

³ сообщалось в исследованиях ПГТКП

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение лакосамида связано с дозозависимым удлинением интервала PR. Могут наблюдаться нежелательные реакции, связанные с удлинением интервала PR (например, АВ блокада, обморок, брадикардия).

В клинических исследованиях дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией процент эпизодов АВ блокады I степени был невысок - 0,7 %, 0 %, 0,5 % и 0 % при применении лакосамида в дозировке 200 мг, 400 мг, 600 мг и плацебо соответственно. АВ блокады II степени и выше в данных исследованиях отмечено не было. Тем не менее при пострегистрационном применении сообщалось о случаях появления АВ блокады II и III степени при лечении лакосамидом. В сравнительном клиническом исследовании монотерапии лакосамидом в сравнении с карбамазепином (контролируемого высвобождения) увеличение интервала PR было сопоставимо для обоих препаратов.

Обморок в клинических исследованиях дополнительной терапии лакосамидом встречался нечасто, и процент случившихся эпизодов не отличался в группах пациентов с эпилепсией, получавших лакосамид (n=944) (0,1 %) и получавших плацебо (0,3 %). В клинических исследованиях эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения) обмороки наблюдались у 7 из 444 (1,6 %) пациентов, получавших лакосамид, и у 1 из 442 (0,2 %) пациентов, получавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Фибрилляция и трепетание предсердий не были отмечены в краткосрочных клинических исследованиях, однако оба явления были отмечены в открытых исследованиях по эпилепсии, а также при пострегистрационном применении.

Отклонения лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось изменение печеночных проб у взрослых пациентов с парциальными судорожными приступами при применении у них от 1 до 3 противоэпилептических препаратов одновременно. Повышение фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза и более наблюдалось у 0,7 % (7 из 935) пациентов, принимавших лакосамид, и у 0 % (0 из 356), принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем

Были отмечены реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем (также известные как лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями, DRESS-синдром) у пациентов, получавших некоторые противоэпилептические препараты. Данные реакции различны в проявлении, но чаще всего проявляются в виде жара и сыпи и могут затрагивать другие системы. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности с поражением различных органов и систем, то прием лакосамида следует прекратить.

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

В сравнительном исследовании монотерапии лакосамидом и карбамазепином (контролируемого высвобождения) типы нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) были одинаковыми с наблюдаемыми у пациентов моложе 65 лет. Однако у пациентов пожилого возраста, в сравнении с более молодыми взрослыми, наблюдалась более высокая частота (различие ≥ 5 %) для следующих нежелательных реакций: падение, диарея и тремор. Наиболее частой нежелательной реакцией со стороны сердечно­сосудистой системы у пациентов пожилого возраста, в сравнении с более молодыми, была АВ блокада I степени. Она наблюдалась при терапии лакосамидом у 4,8 % (3 из 62) пациентов пожилого возраста в сравнении с 1,6 % (6 из 382) у более молодых взрослых пациентов, для карбамазепина (контролируемого высвобождения) соответствующие значения составляли 5,3 % (3 из 57) у пациентов пожилого возраста и 1,3 % (5 из 385) у более молодых взрослых пациентов. Частота нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов пожилого возраста при терапии лакосамидом, составляла 21 % (13 из 62) в сравнении с 9,2 % (35 из 382) у более молодых взрослых пациентов. Эти различия между пациентами пожилого возраста и более молодыми взрослыми пациентами были аналогичны тем, которые наблюдались в группе препарата сравнения.

Дети

Профиль безопасности лакосамида в плацебо-контролируемых (см. раздел 5.1.) и открытых клинических исследованиях (n=408) при проведении дополнительной терапии у детей с парциальными приступами в возрасте старше 4 лет соответствовал таковому у взрослых, хотя частота некоторых нежелательных реакций (сонливость, рвота и судороги) была увеличена. У детей и подростков появились также дополнительные нежелательные реакции (назофарингит, лихорадка, фарингит, снижение аппетита, вялость и нарушение поведения): назофарингит (15,7 %), рвота (14,7 %), сонливость (14 %), головокружение (13,5 %), лихорадка (13 %), судороги (7,8 %), снижение аппетита (5,9 %), фарингит (4,7 %), вялость (2,7 %) и нарушение поведения (1,7 %). В общей сложности у 67,8 % пациентов, получивших по результатам рандомизации лакосамид, и у 58,1 % пациентов, получивших плацебо, сообщалось как минимум об одной нежелательной реакции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Адрес электронной почты: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Симптомы

Симптомы, возникающие после случайной или преднамеренной передозировки лакосамидом, были преимущественно обусловлены поражением ЦНС и ЖКТ.

• Виды нежелательных реакций у пациентов, принимавших дозы от 400 мг до 800 мг и принимавших рекомендуемые дозы лакосамида, клинически не отличались.
• К реакциям, отмеченным после приема свыше 800 мг, относились головокружение, тошнота, рвота, эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус). Также отмечались нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщается о летальных исходах у пациентов после острой передозировки несколькими граммами лакосамида.

Лечение

Антидота лакосамида не существует. Лечение передозировки симптоматическое. При необходимости возможно использование гемодиализа.

Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (включая лекарственные средства - блокаторы натриевых каналов) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в подгрупповом анализе клинических исследований не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у пациентов, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.

Данные in vitro

Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.

Исследования биотрансформации in vitro показывают, что лакосамид не индуцирует изоферменты СYР1А2, 2В6 и 2С9. В концентрациях, которые определялись в крови во время клинических исследований, лакосамид не ингибировал изоферменты СYР1А1, 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro свидетельствуют, что лакосамид не транспортируется Р-гликопротеином в кишечнике. Данные in vitro показывают, что изоферменты СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита.

Данные in vivo

Клинические данные свидетельствуют, что лакосамид не ингибирует и не индуцирует изоферменты СYР2С19 и 3А4 до клинически значимого уровня. Лакосамид не оказывает действия на площадь под кривой (AUC) мидазолама (метаболизирующегося через изофермент СYР3А4, при дозировке лакосамида 200 мг 2 раза в день), но при этом максимальная концентрация (Cmax) мидазолама была слегка увеличена (30 %). Лакосамид не влияет на фармакокинетику омепразола (метаболизирующегося через изоферменты СYР2С19 и 3А4, при дозировке лакосамида 300 мг 2 раза в день). Омепразол - ингибитор изофермента СYР2С19 (40 мг 4 раза в день) не увеличивал клинически значимо экспозицию лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренные ингибиторы изофермента СYР2С19 могут оказывать влияние на системную экспозицию лакосамида до клинически значимого уровня. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента СYР2С19 (например, флуконазол) и изофермента СYР3А4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), которое может привести к увеличению системной экспозиции лакосамида. Данные взаимодействия не установлены in vivo, но возможны на основании данных in vitro.

Мощные индукторы микросомальных ферментов печени, такие как рифампицин или Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызывать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении или отмене подобных препаратов следует соблюдать осторожность.

Противоэпилептические препараты

В исследованиях по взаимодействию лакосамид не оказывал существенного влияния на концентрацию карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме.

На основании популяционного фармакокинетического анализа сделан вывод, что сопутствующая терапия противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25 % у взрослых пациентов и на 17 % - у детей и подростков.

Пероральные контрацептивы

Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона.

Прочие взаимодействия

Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено.

Данных о взаимодействии лакосамида с алкоголем нет. Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15 %. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы, маловероятно.

При одновременном приеме с варфарином лакосамид не оказывает клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Несовместимость

Не применимо.

Суицидальные мысли и поведение

У пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, были отмечены суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований противоэпилептических препаратов свидетельствует о небольшом увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать существование такого риска при приеме лакосамида. Таким образом, у пациентов следует проводить мониторинг признаков суицидальных мыслей и поведения, а также рассматривать вопрос соответствующего лечения. Пациенты и лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидального поведения (см. раздел 4.8.).

Сердечный ритм и проводимость

В клинических исследованиях лакосамида описано дозозависимое увеличение интервала РR. Лакосамид следует использовать с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями, такими как известные проблемы сердечной проводимости, или тяжелыми заболеваниями сердца (например, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, структурные заболевания сердца или сердечные натриевые каналопатии), или у пациентов, получающих лекарственные средства, влияющие на сердечную проводимость, включая антиаритмические средства и противоэпилептические лекарственные средства из группы блокаторов натриевых каналов (см. раздел 4.5.), а также у пациентов пожилого возраста. Таким пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) перед увеличением дозы лакосамида выше 400 мг/сут, а также после достижения стабильной концентрации.

В плацебо-контролируемых исследованиях лакосамида у пациентов с эпилепсией не было отмечено фибрилляции или трепетания предсердий, однако оба явления были выявлены у пациентов с эпилепсией в открытых клинических исследованиях, а также при анализе пострегистрационного применения лакосамида (см. раздел 4.8.).

В пострегистрационной практике наблюдались случаи АВ блокады (включая АВ блокады 2-ой степени). У пациентов с проаритмическими состояниями наблюдалась вентрикулярная тахиаритмия. В редких случаях данные явления приводили к асистолии, остановке сердца и смерти у пациентов с основными проаритмическими состояниями.

Необходимо информировать пациентов о симптомах сердечной аритмии (например, о редком, учащенном или нерегулярном пульсе, учащенном сердцебиении, прерывистом дыхании, головокружении, обмороках). В случае их появления необходимо обратиться к врачу.

Головокружение

Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к увеличению риска получения травм или падений. В связи с этим пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока не выяснится, какие потенциальные нежелательные реакции у них могут развиться (см. раздел 4.8.).

Возможное возникновение или обострение миоклонических приступов

Сообщалось о возникновении или обострении миоклонических приступов как у взрослых, так и у детей с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, в частности, при титровании. У пациентов с двумя и более типами припадков наблюдаемое улучшение относительно контроля над одним типом приступов следует сопоставлять с любым наблюдаемым ухудшением в отношении другого типа приступов.

Вспомогательные вещества

Препарат Лакосамид-СЗ в дозе 50 мг содержит краситель азорубин (кармуазин) Е 122, который может вызывать аллергические реакции.

Препарат Лакосамид-СЗ в дозе 200 мг содержит краситель солнечный закат желтый Е 110, который может вызывать аллергические реакции.

Степень влияния лакосамида на способность управлять транспортными средствами или механизмами варьируется от незначительной до средней. Лечение лакосамидом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания.

По 14 таблеток в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 и фольги алюминиевой с термосвариваемым покрытием.

По 30 таблеток во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с натяжными крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия.

Свободное пространство во флаконах заполняют ватой медицинской гигроскопической.

На флаконы наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящиеся.

Каждый флакон, 1, 2, 3, 4 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить при температуре ниже 25 °С.

Особые требования отсутствуют.

3 года.