КЛИГЕФА® (Kligefa)

Действующее вещество: гефурулимаб*.

Каждая шприц-ручка объемом 2 мл содержит 300 мг гефурулимаба.

Каждый шприц объемом 2 мл содержит 300 мг гефурулимаба.

Каждый мл раствора содержит 150 мг гефурулимаба.

*Гефурулимаб - это гуманизированное биспецифическое антитело, содержащее один вариабельный домен тяжелой цепи (VHH) и имеющее молекулярную массу 28 кДа. Антитело продуцируется в клетках яичников китайского хомячка (СНО) по технологии рекомбинатной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Перечень вспомогательных веществ

L-гистидин

L-гистидина гидрохлорида моногидрат

Глицин

Сахароза

Полисорбат 80

Вода для инъекций.

Прозрачная или опалесцирующая, от светло-желтого до желтого цвета жидкость.

Гефурулимаб - действующее вещество препарата КЛИГЕФА®, является ингибитором активации терминальных компонентов системы комплемента, который специфически и с высокой аффинностью связывается с белком комплемента C5 и с сывороточным альбумином. Связывание гефурулимаба с белком С5 ингибирует расщепление последнего на С5а и С5 b, предотвращая образование и накопление мембраноатакующего комплекса (MAC или терминальный комплекс системы комплимента (С5 b -9)) в нервно-мышечном соединении. Гефурулимаб включает VHH- домен, который связывается с C5 и блокирует его, и линкер ко второму VHH-домену, который связывается с сывороточным альбумином. Связывание с альбумином обеспечивает рециркуляцию гефурулимаба через альбумин-связывающий домен FcRn, что увеличивает период полувыведения и позволяет проводить дозирование с еженедельными интервалами.

После применения препарата КЛИГЕФА® у взрослых пациентов с гМГ в исследовании ALXN1720-MG-301 наблюдалось быстрое, полное и устойчивое ингибирование активности терминального компонента комплемента (определяемое как концентрация свободного C5 в сыворотке крови < 0,5 мкг/мл) после нагрузочной дозы, которое сохранялось в течение всего 26-недельного периода лечения.

Иммуногенность

В течение 26-недельного периода лечения в ходе исследования ALXN1720-MG-301 у 13 из 131 (9,9 %) пациентов, получавших гефурулимаб, были обнаружены антитела к гефурулимабу. Выработка антител носила транзиторный характер, антитела не обладали нейтрализующей активностью. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к препарату на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность или эффективность гефурулимаба в дозе, применяемой в течение 26 недель лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата КЛИГЕФА® у взрослых пациентов с гМГ была установлена в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования в параллельных группах. Включенные в исследование пациенты (n=260) были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата КЛИГЕФА® (n=131) или плацебо (n=129) в течение 26 недель. Препарат КЛИГЕФА® вводили подкожно по следующей схеме дозирования в зависимости от массы тела: пациенты < 80 кг получали нагрузочную дозу 600 мг, затем поддерживающую дозу 300 мг один раз в неделю; пациенты ≥ 80 кг получали нагрузочную дозу 900 мг, затем поддерживающую дозу 600 мг один раз в неделю. Рандомизированный контролируемый период исследования (РКИ) продолжительностью 26 недель завершили 249 пациентов: 127 пациентов в группе препарата КЛИГЕФА® и 122 пациента в группе плацебо. Пациенты, завершившие основной период лечения, имели право продолжить участие в долгосрочной расширенной фазе исследования, продолжительностью до 202 недель.

В исследование ALXN1720-MG-301 включали пациентов, соответствовавших следующим критериям при скрининге:

• пациенты с подтвержденной гМГ и с положительным результатом теста на антитела к АХР;
• миастения гравис II-IV класса по клинической классификации Американского фонда миастении (MGFA);
• общая оценка по шкале повседневной активности пациентов с миастенией гравис (MG-ADL) ≥ 5.

При первом введении исследуемого препарата 23 (17,6 %) пациента, получавшие препарат КЛИГЕФА®, не получали никакой иммуносупрессивной терапии. Кроме того, 3,5 % пациентов получали стабильную и хорошо переносимую дозу ВВИГ/ПКИГ для лечения гМГ в течение ≥ 6 месяцев. Пациентам, получавшим сопутствующие препараты для лечения гМГ, было разрешено продолжать терапию на протяжении всего исследования.

Демографические данные и исходные характеристики были сбалансированы по 2 группам лечения (см. таблицу 4).

Таблица 4. Демографические данные и исходные характеристики в исследовании ALXN1720-MG-301

Сокращения:

ВВИГ - внутривенное введение иммуноглобулина; ПКИГ - подкожное введение иммуноглобулина; макс. - максимальное значение; мин. - минимальное значение; МГ - миастения гравис; MG-ADL - шкала оценки повседневной активности пациентов с миастенией гравис; MGC - комплексная шкала оценки миастении гравис; MGFA - Американский фонд миастении гравис; QMG - шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис; СО - стандартное отклонение.

Пациентам, получавшим сопутствующую терапию для лечения гМГ, было разрешено продолжать лечение на протяжении всего исследования.

Первичной конечной точкой было изменение общей оценки по шкале MG-ADL от исходного уровня до недели 26. Шкала MG-ADL оценивает влияние 8 признаков или симптомов, характерных при гМГ, на повседневную активность, при этом общая оценка по MG-ADL варьирует от 0 до 24, где более высокое значение указывает на большую степень нарушений.

Вторичные конечные точки, также оценивающие изменения от исходного уровня до недели 26, включали изменения по шкале QMG с использованием общего балла от 0 до 39 и изменения по шкале MGC от 0 до 50. Дополнительные вторичные конечные точки включали изменение общего балла QMG на неделе 4 от исходного уровня, и долю пациентов с улучшениями как минимум на 5 и 3 балла по шкалам QMG и MG-ADL на неделе 26 соответственно.

Препарат КЛИГЕФА® показал статистически и клинически значимое улучшение в виде изменения общей оценки по шкале MG-ADL от исходного уровня до недели 26 по сравнению с плацебо. Быстрый клинический ответ наблюдался уже на неделе 1 и сохранялся до недели 26 (см. таблицу 5 и рисунок 1).

Препарат КЛИГЕФА® продемонстрировал статистически и клинически значимое устойчивое улучшение по всем вторичным конечным точкам.

По всем измеряемым показателям шкал MG-ADL и QMG (глазной, бульбарный, респираторный и конечностный домены) отмечалось преимущество в группе препарата КЛИГЕФА® на неделе 26.

Доля клинических ответов с более высокими порогами значений (≥ 4-, 5-, 6-, 7- или 8-балльное улучшение по MG-ADL и ≥ 6-, 7-, 8-, 9-балльное улучшение по QMG) была стабильно выше для препарата КЛИГЕФА по сравнению с плацебо.

Эффективность препарата КЛИГЕФА® была сходной во всех предварительно определенных подгруппах (включая пол, возраст, применение иммунодепрессантов на исходном уровне и клиническую классификацию по шкале MGFA).

Таблица 5. Результаты оценки первичных и вторичных конечных точек эффективности (РКИ)

^а Среднее значение, рассчитанное по методу НК (SEM - стандартная ошибка среднего значения)

^б Скорректированный процент (95 % ДИ)

Сокращения:

MG-ADL - шкала оценки повседневной активности пациентов с миастенией гравис; MGC - комплексная шкала оценки миастении гравис; QMG - шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис; ДИ - доверительный интервал.

В таблице 6 представлен обзор данных о пациентах, у которых наблюдалось клиническое ухудшение, потребовалась неотложная терапия или госпитализация в течение 26 недель лечения.

Таблица 6. Случаи ухудшения клинического состояния, неотложной терапии и госпитализаций в связи с гМГ в исследовании ALXN1720-MG-301

^a Включая кортикостероиды, ПО/ПФ, введение иммуноглобулинов.

Открытый расширенный период исследования

У пациентов, которые получали препарат КЛИГЕФА® в течение периода РКИ и продолжили получать препарат КЛИГЕФА® в течение открытого расширенного периода, терапевтический эффект сохранялся по всем конечным точкам, включая показатели по шкалам MG-ADL и QMG.

У пациентов, которые первоначально получали плацебо в течение 26-недельного периода РКИ и начали лечение препаратом КЛИГЕФА® в течение открытого расширенного периода, наблюдался быстрый и устойчивый терапевтический ответ по всем конечным точкам, включая показатели по шкалам MG-ADL и QMG (см. рисунки 1 и 2).

Рисунок 1. Изменение общей оценки по шкале MG-ADL от исходного уровня в период РКИ до недели 52 (среднее, рассчитанное по методу НК, и 95 % ДИ) в исследовании ALXN1720-MG-301: смешанная модель повторных измерений (популяция полного анализа)

Рисунок 2. Изменение общей оценки по шкале QMG от исходного уровня в период РКИ до недели 52 (среднее, рассчитанное по методу НК, и 95 % ДИ) в исследовании ALXN1720- MG-301: смешанная модель повторных измерений (популяция полного анализа)

В открытом расширенном периоде 31 (12,4 %) пациент досрочно прекратил терапию кортикостероидами, и у 51 (20,5 %) пациента доза кортикостероидов была снижена. Десять (4,0 %) пациентов досрочно прекратили получать нестероидные иммунодепрессанты, и у 11 (4,4 %) пациентов доза нестероидных иммунодепрессантов была снижена. Наиболее частой причиной изменения режима терапии иммунодепрессантами, включая кортикостероиды, было улучшение симптомов гМГ при лечении препаратом КЛИГЕФА®.

Абсорбция

Гефурулимаб представляет собой раствор для подкожного введения. По результатам некомпартментного анализа показатель биодоступности гефурулимаба составляет примерно 96 %. Не было обнаружено клинически значимых различий в биодоступности препарата при использовании разных устройств введения (шприц или шприц-ручка) или разных мест инъекции (нижняя часть живота, передняя часть бедра или плечо). В исследованиях I фазы медиана времени достижения максимальной наблюдаемой концентрации (Tmax) составляла от 24 до 48 часов после введения препарата после однократного и многократного введения вне зависимости от способа введения или места инъекции.

Распределение

Расчетный средний (стандартное отклонение (СО)) центральный объем и объем распределения в равновесном состоянии у взрослых пациентов с гМГ составляют 3,64 (4,43) л и 1,90 (0,480) л соответственно.

Биотрансформация

Ожидается, что гефурулимаб, являясь гуманизированным биспецифическим VHH антителом, будет метаболизироваться путем катаболического распада на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация

Средний (СО) клиренс гефурулимаба у взрослых с гМГ составлял 0,0116 (0,00369) л/ч. Средний конечный период полувыведения гефурулимаба у взрослых с гМГ составлял 14,0 (7,51) дней.

Линейность (нелинейность)

В диапазоне изученных однократных доз (30-1700 мг) фармакокинетика гефурулимаба отличается пропорциональностью дозе после однократного применения. После многократного введения гефурулимаба в дозах от 100 до 600 мг фармакокинетика характеризуется зависимостью от времени.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, раса, почечная и печеночная недостаточность

На основании оценки популяционной фармакокинетики не было выявлено влияния пола, возраста, расы или легкой или средней степени тяжести почечной недостаточности (диапазон eGFR: от 41,6 до 246 мл/мин/1,73 м²) или легкой или средней степени тяжести печеночной недостаточности (диапазон значений активности АЛТ: от 5,0 до 78,0 ЕД/л; диапазон значений активности АСТ: от 11,0 до 62,0 ЕД/л) на фармакокинетику гефурулимаба у пациентов с гМГ. Данные о пациентах с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (включая пациентов, находящихся на диализе) отсутствуют.

Препарат КЛИГЕФА® показан взрослым для лечения генерализованной миастении гравис (гМГ) с положительным результатом теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AXP).

• Гиперчувствительность к гефурулимабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Пациенты с инфекцией, вызванной Neisseria meningitidis, не разрешившейся к моменту начала лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время не вакцинированы против инфекции Neisseria meningitidis, за исключением случаев, когда они получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации

Беременность

Данные по применению препарата КЛИГЕФА® у беременных женщин отсутствуют.

В ходе исследований на животных не было выявлено неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального или постнатального развития. Применение препарата КЛИГЕФА® у беременных женщин может быть рассмотрено только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Данные о выведении препарата КЛИГЕФА® с грудным молоком у человека отсутствуют. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановлении применения препарата КЛИГЕФА®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка или пользу терапии для матери.

Исследования по изучению влияния препарата КЛИГЕФА® на фертильность у человека не проводились. Исследования на животных для оценки риска влияния на фертильность у человека не проводились.

Назначение и применение препарата КЛИГЕФА® должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с генерализованной миастенией гравис.

Режим дозирования

Рекомендованный режим дозирования состоит из нагрузочной дозы с последующим применением препарата в поддерживающих дозах один раз в неделю, начиная через 1 неделю после введения нагрузочной дозы. Режим дозирования определяется исходя из массы тела пациента, как показано в таблице 1.

Препарат КЛИГЕФА® можно вводить за 1 день до или в течение 1 дня после запланированной даты применения.

Таблица 1. Рекомендованный режим дозирования гефурулимаба в зависимости от массы тела пациента

Пропуск дозы

Если еженедельная поддерживающая доза была пропущена, то есть прошло более 1 дня после запланированной даты применения, следует ввести препарат КЛИГЕФА® как можно скорее. После этого возобновить дозирование согласно первоначальному графику с еженедельными интервалами между инъекциями.

Дополнительная доза препарата после плазмообмена (ПО) или плазмафереза (ПФ)

Дополнительная доза гефурулимаба необходима после плазмообмена (ПО) или плазмафереза (ПФ), как указано в таблице

Таблица 2. Дополнительная доза гефурулимаба после ПО или ПФ

Если дополнительную дозу невозможно ввести согласно указаниям, следует ввести дополнительную дозу 300 мг препарата КЛИГЕФА® как можно раньше и не позже, чем вместе со следующей еженедельной поддерживающей дозой препарата КЛИГЕФА®.

Дополнительная доза препарата после внутривенного (ВВИГ) или подкожного введения (ПКИГ) иммуноглобулина

ВВИГ или ПКИГ совместно с препаратом КЛИГЕФА® не влияет на уровень гефурулимаба в сыворотке крови. Введение дополнительной дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью или с почечной недостаточностью

Исследования по изучению влияния почечной или печеночной недостаточности не проводились. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с легкой и средней тяжести почечной недостаточностью или легкой и средней тяжести печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (включая пациентов, находящихся на диализе) отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность препарата КЛИГЕФА® у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат КЛИГЕФА® предназначен только для подкожного введения с помощью однодозовой шприц-ручки или однодозового предварительно заполненного шприца.

После обучения технике подкожной инъекции в соответствии с руководством по использованию препарата КЛИГЕФА® пациенты или лица, осуществляющие уход за пациентами, могут вводить препарат КЛИГЕФА® самостоятельно, используя шприц или шприц-ручку.

Препарат КЛИГЕФА® следует вводить в область нижней части живота, передней поверхности бедра или задней поверхности плеча. Для каждой последующей инъекции рекомендуется менять место инъекции. Не следует вводить препарат в участки, в которых наблюдается зуд, уплотнение, болезненность, чувствительность, кровоизлияния, покраснения или шрамы. Введение препарата КЛИГЕФА® в заднюю поверхность плеча должно выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями на лекарственный препарат в клинических исследованиях были реакции в месте введения (9,9 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе проведения клинических исследований. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA. Внутри каждого класса предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты и затем в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто ( ≥ 1/1000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10000, но < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 3. Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях

¹ Реакции в месте введения включают следующие предпочтительные термины: эритема, сыпь, отек, зуд, экхимоз,

боль, гематома, кровоподтек, ощущение жжения кожи, раздражение кожи, поражение кожи, кожная реакция или реакция в месте введения (неуточненные).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения

Наиболее частыми реакциями были эритема, боль и отечность в месте введения. Реакции были кратковременными, легкой или умеренной степени тяжести, ни одна из них не приводила к отмене терапии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru.

Данные о передозировке препаратом КЛИГЕФА® в клинических исследованиях ограничены.

В случае передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций и немедленно назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Исследования взаимодействия не проводились.

Применение препарата при процедуре ПО или ПФ

Одновременное применение препарата КЛИГЕФА® у пациентов с гмг и проведение процедуры ПО или ПФ приводит к снижению концентрации гефурулимаба в сыворотке крови. В таких случаях требуется дополнительная доза препарата КЛИГЕФА®.

Применение препарата при ВВИГ или ПКИГ

Одновременное применение препарата КЛИГЕФА® и проведение процедуры ВВИГ и ПКИГ не оказывает влияния на концентрацию гефурулимаба в сыворотке крови. Введение дополнительной дозы не требуется.

Применение препарата с ингибиторами FcRn

Одновременное применение препарата КЛИГЕФА® с ингибиторами FcRn не должно оказывать влияния на концентрацию гефурулимаба в сыворотке крови, поскольку препарат КЛИГЕФА® не подвергается рециркуляции через FcRn. Введение дополнительной дозы не требуется.

Несовместимость

Не применимо.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента следует четко фиксировать наименование и номер серии применяемого лекарственного препарата.

Серьезная менингококковая инфекция

Применение препарата КЛИГЕФА® повышает восприимчивость пациентов к менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) вследствие его механизма действия. Может возникнуть менингококковая инфекция, вызванная возбудителем любой серологической группы. С целью снижения риска инфекции все пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции, по крайней мере, за две недели до начала лечения препаратом КЛИГЕФА®, если только риск отсрочки начала лечения препаратом КЛИГЕФА® не превышает риска развития менингококковой инфекции.

Пациенты, которые начинают лечение препаратом КЛИГЕФА® менее чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать профилактическое лечение соответствующими антибиотиками, пока с момента вакцинации не пройдет 2 недели. Для профилактики менингококковой инфекции, вызванной наиболее распространенными патогенными серологическими группами, рекомендуются вакцины против серологических групп А, С, Y, W135 и В, если они доступны. Пациенты должны быть вакцинированы или ревакцинированы согласно действующим национальным рекомендациям по вакцинации.

Для предотвращения развития менингококковой инфекции вакцинации может быть недостаточно. Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств. Сообщалось о случаях серьезной менингококковой инфекции/сепсиса с возможным смертельным исходом у пациентов, получавших лечение другими ингибиторами терминальных компонентов комплемента. Следует наблюдать за всеми пациентами на предмет выявления ранних признаков менингококковой инфекции или сепсиса. При подозрении на возникновение инфекции следует немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками. Пациентов следует проинформировать об этих признаках и симптомах, а также действиях, которые следует предпринять, чтобы незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Лечащие врачи должны предоставлять пациентам руководство для пациентов и карточку пациента.

Прочие инфекции, вызываемые Neisseria

Препарат КЛИГЕФА® должен с осторожностью применяться у пациентов с активными системными инфекциями. Помимо менингококковой инфекции, применение препарата КЛИГЕФА® может также повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими видами Neisseria, например, к диссеминированным гонококковым инфекциям. Пациенты должны быть проинформированы о важности профилактики и лечения гонореи.

Обучающие материалы

Все врачи, которые могут назначать гефурулимаб, должны убедиться, что они ознакомились с руководством для врача по применению этого препарата. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при возникновении у них головной боли в сочетании с тошнотой или рвотой, лихорадки, головной боли в сочетании с лихорадкой и/или со скованностью в области шеи, лихорадки в сочетании с сыпью, спутанности сознания, боли в мышцах в сочетании с гриппоподобными симптомами или светобоязни, так как указанные признаки могут свидетельствовать о менингококковой инфекции.

Данные доклинической безопасности

Анализ результатов доклинических исследований, проведенные на яванских макаках, таких как исследования фармакологической безопасности и/или исследования токсичности при многократном введении доз, превышающих рекомендуемые дозы для человека как минимум в 10 раз, не выявил особых рисков для человека.

Канцерогенность и мутагенность

Исследования генотоксичности или канцерогенности не проводились.

Репродуктивная токсичность

В расширенном исследовании токсичности на пренатальное и постнатальное развитие гефурулимаб вводили беременным яванским макакам подкожно один раз в неделю в дозах 100 или 300 мг/кг/неделю с 20-го дня беременности до родов (всего около 21 введения). При исследованных дозах, обеспечивающих как минимум 10-кратный запас экспозиции относительно рекомендуемых доз для человека, не наблюдалось связанных с препаратом токсических эффектов у самок или потомства, влияния на течение беременности и родов, эмбриофетальное развитие, выживаемость, рост и постнатальное развитие потомства.

Фертильность

Исследования фертильности не проводились.

Данный лекарственный препарат предназначен только для однократного применения.

После извлечения из холодильника шприц-ручку или шприц необходимо оставить при комнатной температуре на 45 минут перед введением препарата КЛИГЕФА®.

Перед введением препарата КЛИГЕФА® следует визуально оценить препарат, чтобы убедиться, что раствор прозрачный или имеет светло-желтый цвет, и в растворе отсутствуют посторонние частицы.

Не встряхивайте и не нагревайте препарат КЛИГЕФА®.

Подробные инструкции по применению и введению препарата КЛИГЕФА® приведены в руководстве по использованию.

Препарат КЛИГЕФА® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Шприц-ручка

По 2 мл препарата в предварительно заполненном шприце из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 2,25 мл с закрепленной иглой (27G½) и защитным колпачком для иглы, с эластомерным поршнем с фторполимерным покрытием. Шприц встроен в шприц-ручку, состоящую из блока привода и блока для шприца. По 1 или 2 шприц-ручки в картонном разделителе. 1 картонный разделитель с листком-вкладышем и руководством по использованию в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Шприц

По 2 мл препарата в предварительно заполненном шприце из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 2,25 мл с закрепленной иглой (27G’A) и защитным колпачком для иглы, с эластомерным поршнем с фторполимерным покрытием, штоком поршня и упором для пальцев. По 1 или 2 предварительно заполненных шприца в картонном разделителе. 1 картонный разделитель с листком-вкладышем и руководством по использованию в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранить в холодильнике (2-8 °C) в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света.

Не замораживать.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

2 года.

Временное хранение

Допускается хранить препарат КЛИГЕФА® вне холодильника при комнатной температуре (до 25 °C) не более 24 часов; по истечении этого времени препарат необходимо утилизировать.