Калетра (Kaletra)

Капсулы

Каждая капсула содержит в качестве активного вещества 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира. Вспомогательные вещества: олеиновая кислота, пропиленгликоль, вода очищенная, макрогола глицерилгидроксистеарат; оболочка капсулы: желатин, вода очищенная, безводная смесь сорбитола и глицерина, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные.

Раствор для приема внутрь

Каждый мл раствора содержит в качестве активного вещества 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира. Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахаринат, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон К-30, глицерол, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2х), ментоловое масло, ароматизатор ванильный, вкусовая синтезированная добавка.

Капсулы 133,3 мг + 33,3 мг. Овальные, оранжевого цвета мягкие желатиновые капсулы, на поверхности которых черными чернилами напечатан торговый знак фирмы «Э» и «РК», содержащие прозрачную жидкость, без посторонних частиц.

Раствор для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл. Прозрачный светло-желтого или желтого цвета раствор.

Препарат Калетра - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает антивирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что таюке приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом СYР3А метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в том числе ингибиторы протеазы.

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ> 400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: (L10F/I/RN, R20M/R, L24I, M46I/L, F53L, 154L/T/V, L63P, А71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90М).

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме больным назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50 % вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93 % (25/27), 73 % (11/15) и 25 % (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81 % (22/26, 60 % (9/15) и 25 % (2/8) больных соответственно.

Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мп у 91 % (21/23) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63 % (1727) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в том числе в положениях 82, 84 и/или 90.

Однако, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием СYР3А. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его уровней в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (С_mаx) составила 9,8 ± 3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 часа после приема. Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7,1 ± 2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация - 5,5 ± 2,7 мкг/мл. АUС лопинавира в течение 12 часов составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг*ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 ккал, 2596 жира) в виде. капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. при приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние АUС и С_mах лопинавира были на 22 % ниже, чем при приеме капсул.

Влияние пищи на всасывание препарата

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквиваленты после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время еды с умеренным содержанием жира (506-682 ккал, 23-25 % калорийности за счет жира) сопровождался увеличением АUС и С_mах лопинавира в среднем на 48 и 23 % соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использбвании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение АUС и С_mах лопинавира составило 80 и 54 %. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 ккал, 56 %калорийности за счет жира) АUС и С_mах лопинавира увеличивались на 97 и 4396 (капсулы) и 130 и 56 % (раствор) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98-99 % связывается с белками плазмы как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако, он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента СYР3А. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор СYР3А и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо и 4-гидроксиметаболит.ные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89 % радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4 ± 2,3 % от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82,6 ± 2,5 % лопинавира обнаруживается в фекалиях; причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 % и 19,8 %. После многократного приема менее, чем 3 % дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира (СL/F) при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Применение один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира (один раз в день) изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель максимальная концентрация лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8 ± 3,7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3,2 ± 2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования - 1,7 ± 1,6 мкг/мл.

АUС лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,11- 61,4 мкг*ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависила от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы тате не установлено.

Дети

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м² два раза в день и 230/57,5 мг/м² два раза в день изучали у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. При применении препарата в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м ² два раза в день с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых больных, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме один раз в день у детей не оценивали.

Равновесные АUС, С_mах и С_min лопинавира составили соответственно 72,6 ± 31,1 мкг*ч/мл, 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5мг/м² два раза в день без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/(5 мг/м² два раза в день с невирапином (n=12) - 85,8 ± 36,9 мкг*ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако, почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умеренным нарушением функции печени отмечено повышение АUС и С_mах лопинавира на 30 и 20 %, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у больных с легким и умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31 % соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с тяжелым нарушением функции печени.

Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ- инфекция) у взрослых и детей от 6 месяцев в составе комбинированной терапии.

• Известная повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Одновременный прием с астемизолом, терфенадином, мидазрламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ловастатином, вориконазолом, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом.
• Детский возраст до 6 месяцев (для раствора для приема внутрь)
• Детский возраст до 3 лет (для капсул).

Вирусный гепатит В и С, цирроз печени, легкая и умеренная печеночная недостаточность, повышение уровня «печеночных» ферментов, гемофилия А и В, дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), пожилой возраст (старше 65 лет).

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь. Капсулы и раствор для приема внутрь Калетра следует принимать во время еды.

Взрослые

У пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, Калетра применяется в дозе

• 400/100 мг (3 капсулы или 5,0 мл раствора) два раза в день или
• 800/200 мг (6 капсул или 10 мл раствора) один раз в день.

У пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, Калетра применяется в дозе 400/100 мг (3 капсулы или 5,0 мл раствора) два раза в день. Применение Калетры один раз в день не изучалось у этих больных, поэтому не рекомендуется.

Сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин

Применение капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует корректировки дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир и нелфинавир

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы Калетры до 533/133 мг (четыре капсулы или 6,5 мл раствора) два раза в день. Калетру не следует назначать один раз в день в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети

У детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг рекомендуемая доза раствора Калетры для приема внутрь составляет 12/3 мг/кг, а с массой тела от 15 до 40 кг - 10/2,5 мг/кг (что эквивалентно 230/57,5 мг/м²); препарат назначают два раза в день во время еды; максимальная доза у детей с массой тела более 40 кг не должна превышать 400/100 мг (3 капсулы или 5,0 мл раствора) два раза в день. Применение Калетры один раз в день не изучалось у детей.

Врач должен рассчитывать адекватную дозу в мг для каждого ребенка в возрасте до 12 лет и определять соответствующий объем раствора или количество капсул. В таблице содержатся рекомендации по дозированию раствора Калетры для приема внутрь в зависимости от массы тела у детей.

Сопутствующая терапия

Эфавиренз или невирапин

Если у детей от 6 месяцев до 12 лет предполагается снижение чувствительности, к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при сочетании с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора Калетры до 13/3,25 мг/кг два раза в день у детей с массой тела от 7 до 15 кг и до 11/2,75 мг/кг два раза в день, если масса тела ребенка от 15 до 45 кг (примерно 300/75 мг/м²). Максимальная доза у детей с массой тела более 45 кг не должна превышать 533/133 мг два раза в день. В таблице содержатся рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфавирензом или невирапином у детей.

Рекомендации по дозированию на основании площади поверхности тела (м²)

Раствор для приема внутрь

Дети в возрасте от 6 месяцев: рекомендуемая доза раствора Калетры составляет 230/57,5 мг/м² два раза в день во время еды, максимальная доза - 400/100 мг два раза в день. Для некоторых детей, одновременно получающих невирапин или эфавиренз, эта доза может быть недостаточна. В таких случаях возможно ее увеличение до 300/75 мг/м². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Взрослые

Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести. У 2 и более % пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты при применении Калетры.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия.

Общие нарушения: астения, лихорадка, озноб.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии.

Психические расстройства: пониженное либидо, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сосудистые нарушения, артериальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: липодистрофия, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Инфекции: бронхит.

Со стороны эндокринной системы: гипогонадизм у мужчин, аменорея.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: анорексия, снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся менее, чем у больных, связь которых с приемом лопинавира/ритонавира очевидно не установлена.

Инфекции: гриппоподобный синдром, фурункулез, гастроэнтерит, бактериальные инфекции, средний отит, фарингит, сиаладенит, синусит и вирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли: кисты и доброкачественные опухоли кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга и гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: авитаминоз, дегидратация, сахарный диабет, увеличение аппетита, лактацидоз, ожирение и прибавка массы тела.

Психические расстройства: нарушение сна, ажитация, тревога, апатия, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, нервозность и нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, церебральный инфаркт, судороги, головокружение, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус, мигрень, нейропатия, периферический неврит, сонливость, потеря или извращение вкуса и тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах и головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, инфаркт миокарда и сердцебиение, тромбоз глубоких вен, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.

Со стороны дыхательной системы: астма, усиление кашля, одышка, отек легких.и ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, сухость во рту, энтерит, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, геморрагический колит, периодонтит, стоматит и язвенный стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, холецистит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени и желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, отек лица, макулопапулезная сыпь, изменение структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, стрии и потливость.

Со стороны опорно-двигательноео аппарата: артралгии, артроз, боль в спине и остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: камни в почках, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение эякуляции, увеличение грудных желез, гинекомастия, импотенция.

Общие симптомы: боль в грудной клетке, боль за грудиной, недомогание, общий и периферические отеки.

Изменения лабораторных показателей: увеличение содержания глюкозы, общего холестерина и билирубина, триглицеридов, мочевой кислоты, амилазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), снижение содержания неорганического фосфора, нейтропения.

Дети

Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей наблюдались следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, АСТ, АЛТ, общего холестерина, амилазы, увеличение или уменьшение содержания натрия, тромбоцитопения, нейтропения.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы и брадиаритмии.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного средства может быть полезно введение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42,4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент СYР3А цитохрома Р450 in vitro и in vivо.

Сочетание лопинавира/ритонавира с препаратами, которые метаболизируются под действием СYР3А (например, дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом), может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия или нежелательных эффектов. Риск значительного увеличения АUС (более чем в 3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, которые активно метаболизируются под действием СYР3А и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе «Противопоказания» перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2Е1, СYР2В6 и СYР1А2.

Установлено, что лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и вызывает повышение битрансформации некоторых препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием СYР3А. Сочетание лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести , к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие СYР3А, могут вызвать увеличение концентраций лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При монотерапии лопинавиром/ритонавиром или применении препарата в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменений фармакокинетики лопинавира.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема.пищи или за 1 час до или 2 часа после приема лопинавира/ритонавира.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может вызвать снижение концентраций зидовудина и абакавира. Клиническое значение этого возможного взаимодействия не известно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм этого взаимодействия не известен. У больных, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать нежелательные эффекты последнего.

Все остальные

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдали повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозит и редко рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не было отмечено изменений фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Полагают, что эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентраций лопинавира. Клиническое значение этого фармакокинетического взаимодействия не известно.

Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в день в комбинации с невирапином. У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к ритонавиру, при сочетании с невирапином следует иметь ввиду повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг два раза в день.

Эфавиренз

У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33,3% с 400/100 мг (три капсулы) два раза в день до 533/133 мг (четыре капсулы) два раза в день на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с такой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза.

У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом следует обсудить возможность увеличения дозы Калетры до 533/133 мг два раза в день.

Эфавиренз и невирапин могут индуцировать активность СYР3А4 и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендовано применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с эфавирензом.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (при лечении ампренавиром в дозе 750 мг два раза в день в сочетании с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение АUС и C_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг два раза в сутки, при этом С_max существенно не изменяется ). Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентраций лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в день в комбинации с ампренавиром.

Может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию или имеющих снижение чувствительности к лопинавиру.

Фосампренавир

Показано, что сочетанное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы двух препаратов при их комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать увеличение концентраций индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение С_mах и повышение C_min по сравнению с таковыми при использовании индинавира в дозе 800 мг три раза в день, при этом АUС существенно не изменяется). При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в день в комбинации с индинавиром.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентраций нелфинавира и его М8 метаболита (при сочетании нелфинавира в дозе 1000 мг два раза в день с лопинавиром|ритонавиром отмечают повышение С_mах по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг два раза в день, при этом АUС и С_mах существенно не изменяются). Сочетание лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в день в комбинации с нелфинавиром.

При назначении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у ВИЧ-инфицированных больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру

Ритонавир

При сочетании лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в день наблюдали повышение АUС лопинавира на 33% и C_min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (три капсулы) два раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать увеличение концентраций саквинавира (при сочетании саквинавира в дозе 800 мг два раза в день с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение АUС, С_mах и C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг три раза в день). При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавирафитонавира в комбинации с саквинавиром один раз в день не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение АUС и C_min на 47% и 70%, соответственно. Поэтому совместное использование лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин)

Концентрации могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Необходимо соблюдать осторожность. По возможности следует проводить мониторирование концентраций.

Дигоксин

Имеется сообщение о значительном повышении концентрации дигоксина при одновременном применении с ритонавиром (300 мг каждые 12 часов). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении лопинавира/ритонавира и дигоксина и контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина.

Рекомендуется контроль международного нормализованного отношения (МНО)

Антидепрессанты

Тразодон

Сочетание ритонавира и тразодона может привести к повышению концентраций тразодона. Наблюдали нежелательные явления, в том числе тошноту, головокружение, гипотензию и обмороки. В комбинации с ингибитором СYР3А, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно; в таких случаях следует обсудить возможность снижения дозы тразодона.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин

Эти лекарственные средства индуцируют СYР3А4 и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применять кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут) не рекомендуется.

Вориконазол

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 часов вызывал снижение равновесной АUС вориконазола в среднем на 82%; соответственно, сочетание лопинавира/ритонавира с вориконазолом не рекомендуется.

Антибактериальные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром может быть умеренное повышение АUС кларитромицина. У больных с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина.

Антимикобактериальные средства

Рифабутин

При сочетанном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней С_mах и АUС рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повысились в 3,5 и 5,7 фаза соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или три раза в неделю).

Рифампицин

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при совместном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не следует. Сочетание рифампицина с лопинавиром/ритонавиром может привести к ухудшению вирусологического ответа и возможному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным средствам.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Дексаметазон может вызвать повышение активности СYР3А4 и снижение концентраций лопинавира.

Флутиказона пропионат

Сочетание флутиказона пропионата с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона пропионата и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Дисульфирам/метронидазол

Раствор лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит алкоголь, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Сывороточные концентрации этих препаратов могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Силденафил: Применять силденафил следует осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать нежелательные явления.

Тадалафил: Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать нежелательные явления.

Варденафил: Применять варденафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 2,5 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать нежелательные явления.

Лекарственные травы

При лечении лопинавиром/ритонавиром не следует назначать препараты, содержащие зверобой продырявленный, так как подобная комбинация приводит к снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме, к снижению терапевтической эффективности или развитию резистентности, возможно вследствие индукции СYР3А4.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных к онцентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием СYР3А4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии,в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Метаболизм аторвастатина менее зависим от СYР3А4. При сочетании его с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_mах и АUС аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно. В сочетании с лопинавиромфитонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах. Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от СYР3А4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин

Иммунодепрессанты

Концентрации иммунодепрессантов (циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Рекомендуется более часто мониторирование концентраций этих препаратов в плазме, пока их уровни в крови, не стабилизируются.

Метадон

Лопинавир/ритонавир вызывал снижение концентраций метадона в плазме.

Рекомендуется мониторирование уровней метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения уровней этинилэстрадиола в плазме, при сочетании лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции!

Клинически значимые взаимодействия

Проведенные исследования лекарственного взаимодействия не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином,омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимое взаимодействие лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у больных с нормальной функцией почек и печени.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном назначении лопинавира/ритонавира с интраназальным и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании лопинавира/ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира с любым ингаляционным или интраназальным ГКС. Целесообразно обсудить возможность назначения другого. ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении

Средства, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентрации в плазме и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным с нарушенной функцией печени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у больных с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с НСV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственные средства. Связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с ингибиторами протеазы не представлялось возможным.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в том числе на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого нежелательного явления с лопинавиром/ритонавиром не установлена, тем не менее, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

РГемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis carinii или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира один раз в день не изучалось у детей.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капсулы 133,3 мг+33,3 мг: 90 капсул в пластиковом флаконе белого цвета, изготовленном из полиэтилена высокой плотности, который закрывается навинчивающейся крышкой белого цвета, имеющей приспособление, препятствующее открытию флакона детьми. По 2 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для приема внутрь 80 мг+20 мг/мл: 60 мл раствора в янтарного цвета полиэтилентерефталатном пластиковом флаконе с навинчивающимся полипропиленовым колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми. По 5 флаконов и 5 дозаторов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Рекомендуется хранить в холодильнике при температуре +2°C до +8°C. Вне холодильника можно хранить при температуре не выше + 25°C в течение 42 дней (6 недель) после чего остаток уничтожить. Рекомендуется надписать на флаконе дату хранения вне холодильника.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке