ИТКАМА (ITCAMA)

Действующее вещество: камизестрант.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 75 мг камизестранта.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Целлюлоза микрокристаллическая

Кальция фосфат двузамещенный безводный (кальция гидрофосфат)

Натрия крахмалгликолят (тип А)

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт

Титана диоксид

Макрогол 3350/полиэтиленгликоль 3350

Тальк

Краситель железа оксид желтый (E172)

Краситель железа оксид красный (E172)

Краситель железа оксид черный (E172).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с розоватым оттенком. На разломе таблетки видно ядро белого или почти белого цвета, окруженное одним сплошным слоем оболочки.

Камизестрант является селективным деструктором рецепторов эстрогена (SERD) нового поколения для приема внутрь и полным антагонистом рецепторов эстрогена (ER).

Камизестрант связывается с лигандсвязывающим доменом ERα, блокируя активность ERa, кодируемого геном ESR1 как дикого типа, так и мутантным ESR1, и индуцирует протеасома-зависимую деградацию ERα, не проявляя агонистической активности в отношении ERα.

Камизестрант демонстрирует мощную противоопухолевую активность в ER-положительных клеточных линиях и доклинических моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (PDX), включая модели с ESR1 дикого типа или мутантным ESR1. Терапия камизестрантом в комбинации с ингибитором CDK4/6 (палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом) продемонстрировала более выраженную противоопухолевую активность по сравнению с любым из этих препаратов в монотерапии в ER-положительных клеточных линиях и моделях PDX.

Анализ парных биоптатов опухолей в клинических исследованиях показал, что камизестрант приводит к снижению экспрессии ER, PgR и Ki-67 у пациентов с первичным инвазивным или распространенным раком молочной железы. У пациентов с распространенным раком молочной железы, у которых мутация ESR1 выявлена на исходном уровне, камизестрант в комбинации с палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом продемонстрировал выраженные фармакодинамические эффекты, что оценивалось по снижению уровня циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) с мутацией ESR1.

Электрофизиология сердца

Анализ зависимости потенциального удлинения интервала QTcI от экспозиции при монотерапии камизестрантом в суточной дозе от 75 до 300 мг был проведен у 30 пациентов. Прогнозируемое среднее удлинение интервала QTcI, связанное с применением препарата, составило 2,99 мс (90 % ДИ: -0,11, 6,09) при средней равновесной Cmax с верхней границей 6,09 мс (90 % ДИ) после приема камизестранта в дозе 75 мг в сутки. При применении камизестранта в рекомендуемой дозе 75 мг среднее удлинение интервала QTcI более чем на 10 мс не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование SERENA-6

Исследование SERENA-6 - рандомизированное двойное слепое исследование для оценки эффективности и безопасности перевода пациентов на препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 (палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом) в сравнении с продолжением терапии ингибитором ароматазы (летрозолом или анастрозолом) в комбинации с ингибитором CDK4/6 у взрослых женщин в период пре-, пери-, постменопаузы и мужчин с ER-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с обнаруживаемой мутацией в гене ESR1, выявленной с помощью анализа цоДНК, без прогрессирования заболевания во время первой линии терапии ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Все пациенты должны были находиться на лечении и ранее получать ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 в течение ≥ 6 месяцев в качестве начальной гормональной терапии и не иметь признаков прогрессирования заболевания по оценке исследователя. До начала терапии ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 пациенты могли получить одну предшествующую линию химиотерапии. В исследование были рандомизированы пациенты с ESRlm, выявленной с помощью теста Guardant360 CDx.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата. ИТКАМА (n=157, 75 мг 1 раз в сутки) в комбинации с ингибитором CDK4/6 и плацебо, соответствующем ингибитору ароматазы, или ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 и плацебо препарата ИТКАМА (n=158). Общая доля рандомизированных пациентов, получавших палбоциклиб, составила 75,6 %, рибоциклиб - 14,9 % и абемациклиб - 9,5 %. Выбор ингибитора CDK4/6 и его доза оставались неизменными на момент рандомизации для обеих групп лечения. Рандомизация была стратифицирована по локализации заболевания (с висцеральными метастазами или без них), выявлению ESRJm (при первом тестировании или при последующих тестах по цоДНК), времени от начала терапии ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 до рандомизации (< 18 месяцев или ≥ 18 месяцев) и типу ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб). Женщины в пре-, перименопаузе и мужчины, одновременно получавшие агонист ЛГРГ, продолжали его применение после рандомизации. Лечение препаратом ИТКАМА продолжали до тех пор, пока наблюдалась клиническая польза, или до развития непереносимой токсичности.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST) версии 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками были время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2) и общая выживаемость (ОВ). Дополнительными конечными точками эффективности были время до первой последующей терапии или смерти (ВППТ), время до второй последующей терапии или смерти (ВВПТ) и исходы, сообщаемые пациентами.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения. Среди 315 пациентов медиана возраста составила 61,0 год (диапазон: 29,0-89,0 лет); женщины (99,0 %); мужчины (1,0 %); представители европеоидной расы (63,2 %), монголоидной расы (23,2 %), негроидной расы (1,9 %) или других рас (1,0 %). Функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0 баллов (65,1 %) или 1 балл (33,0 %); 79,4 % составляли женщины в постменопаузе, 20,6 % - женщины в пре-, перименопаузе или мужчины.

В исследовании SERENA-6 было продемонстрировано статистически и клинически значимое увеличение ВБП у пациентов, получавших препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6, по сравнению с пациентами, получавшими ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 (см. таблицу 3 и рисунок 1). Препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 55,0 % (ОР 0,45; 95 % ДИ: 0,34, 0,59; р=0,00001). После смены терапии медиана ВБП составила 16,76 месяцев у пациентов, получавших препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6, и 9,23 месяцев у пациентов, получавших ингибитор ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Схожие результаты наблюдались в подгруппах пациентов, выделенных на основании факторов стратификации в исследовании. Результаты на основании независимой централизованной оценки в заслепленном режиме (blinded independent central review, bicr) соответствовали результатам ВБП по оценке исследователя (медиана ВБП на основании BICR составила 18,43 месяца при приеме препарата ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 и 12,68 месяцев при приеме ингибитора ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 (ОР 0,46; 95 % ДИ: 0,32, 0,65; номинальное значение р=0,00002)). На момент проведения заранее запланированного первичного анализа ВБП2 (дата третьего среза данных, DCO3) препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 продемонстрировал статистически значимое снижение риска второго прогрессирования заболевания или смерти после последующей терапии на 37 % по сравнению с ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 (ОР 0,63; 95 % ДИ: 0,46, 0,86; р=0,00373). На момент проведения этого анализа данные по ОВ были незрелыми при наличии 95 событий (зрелость данных 30 %) (ОР 0,87; 95 % ДИ: 0,57, 1,30) (доля информации - 58 %).

Отмечено улучшение в отношении дополнительных конечных точек эффективности при лечении препаратом ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 по сравнению с терапией ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 3 и на рисунке 1.

Таблица 3. Результаты оценки эффективности в исследовании SERENA-6 (DCO3: 2 января 2026 г.)

н/р – невозможно рассчитать

¹ Включает случаи прогрессирования, наступившие в течение 2 визитов после последнего контроля.

² Расчет на основе оценки методом Каплана-Мейера.

³ Отношение рисков < 1 свидетельствует в пользу терапии препаратом ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6.

Рисунок 1. График Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования по оценке исследователя в исследовании SERENA-6

Исходы, сообщаемые пациентами, в исследовании SERENA-6

Время до ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни и боли

Общее состояние здоровья/качество жизни и боль, сообщаемые пациентами, оценивали с помощью Опросника по оценке качества жизни при онкологической патологии, разработанного Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Оценку проводили в 1-й день 1 -го цикла (перед приемом препарата), каждые 4 недели в течение первых 24 недель и затем каждые 8 недель до второго прогрессирования, а также при прекращении терапии.

Терапия препаратом ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 приводила к клинически значимому снижению риска ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни и боли по сравнению с терапией ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6. У пациентов, получавших препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6, наблюдалось замедление ухудшения оценки общего состояния здоровья/качества жизни (ОР 0,48; 95 % ДИ: 0,31, 0,76; медиана: 35,91 месяца и 8,31 месяцев) и боли (ОР 0,54; 95 % ДИ: 0,36, 0,81; медиана: 17,45 месяцев и 6,54 месяцев) по сравнению с терапией ингибитором ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6.

Опросник для оценки зрительных симптомов

Зрительные нарушения, сообщаемые пациентами, оценивали с помощью опросника для оценки зрительных симптомов (VSAQ). Оценку проводили в 1-й день 1-го цикла (перед приемом препарата), через 2 недели, 6 недель, 24 недели и затем каждые 12 недель до прекращения терапии, при прекращении терапии и через 4 недели после прекращения терапии.

На исходном уровне 16 % пациентов в обеих группах лечения сообщили о зрительных нарушениях. В случае развития, зрительные нарушения, связанные с лечением, возникали рано: увеличение числа пациентов с данными нарушениями наблюдалось через 2 недели в обеих группах (с большим количеством в группе препарата ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 по сравнению с группой ингибитора ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6), после чего показатели оставались стабильными. Как правило, пациенты отмечали возникновение зрительных нарушений не чаще 3 раз в неделю, при этом эпизоды были кратковременными (< 1 минуты) и не вызывали дискомфорт или вызывали незначительный дискомфорт. Медиана влияния на повседневную активность была «минимальной», признаков ухудшения с течением времени не отмечалось. Наблюдалось разрешение зрительных нарушений, менее 7 % пациентов в обеих группах отмечали наличие зрительных нарушений через 4 недели после окончания терапии.

Фармакокинетические параметры камизестранта оценивали у здоровых добровольцев и пациентов с раком молочной железы. По данным популяционного фармакокинетического анализа при приеме камизестранта в дозе 75 мг кажущийся плазменный клиренс составляет 69,1 л/ч, кажущийся объем распределения (Vss/F) в равновесном состоянии составляет 1888 л, а конечный период полувыведения составляет приблизительно 23 ч. Биодоступность камизестранта после приема внутрь в дозе 75 мг составляет 43 %, а. равновесное состояние достигается к 5 дню после приема 1 раз в сутки.

Абсорбция

После приема внутрь камизестрант абсорбируется, медиана максимальной концентрации в плазме крови достигается примерно через 2-4 ч после приема.

Влияние приема пищи

При применении камизестранта после приема пищи с высоким содержанием жиров и утром натощак отмечались схожие уровни экспозиции, что позволяет принимать препарат независимо от приема пищи. После приема пищи с высоким содержанием жиров соотношение геометрических средних значений Cmax и AUC после приема пищи и натощак (90 % ДИ) составило соответственно 106,2 % (90 % ДИ: 94,3 %, 119,7 %) и 109,8 % (90 % ДИ: 104,4 %, 115,5 %).

Распределение

По данным популяционного фармакокинетического анализа камизестрант распределяется в тканях с кажущимся периферическим объемом распределения равным 608 л. Кажущийся объем распределения камизестранта в равновесном состоянии составляет 1888 л.

Связывание камизестранта с белками плазмы крови составляет 75,3 % (24,7 % в свободном виде). Данные о возможной зависимости связывания с белками плазмы от концентрации камизестранта отсутствуют. Соотношение концентраций камизестранта в крови и плазме составило 0,99.

Биотрансформация

Результаты исследований метаболизма in vitro на гепатоцитах показали, что камизестрант подвергается множественным реакциям окисления в дополнение к прямой N-глюкуронизации и метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP3A4/5 и UGT1A4. Метаболиты камизестранта у человека были обнаружены и количественно определены в образцах для фармакокинетического анализа, собранных у здоровых добровольцев женского пола, получивших однократную пероральную дозу [14С]-камизестранта 75 мг (0,67 МБк). Основными циркулирующими веществами, связанными с препаратом, являются N-глюкуронидный конъюгат камизестранта, N-глюкуронид кислотного метаболита и камизестрант, на долю которых приходилось 20,1 %, 11,2 % и 13,6 % циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Остальные 8 второстепенных метаболитов в плазме крови, относительное содержание каждого из которых составляло < 10 % от общего количества веществ, связанных с препаратом, были либо окислительными метаболитами, либо глюкуронидами окислительных метаболитов. Активных метаболитов не выявлено.

Элиминация

После однократного приема внутрь 75 мг [14С]-камизестранта в среднем 82 % введенной радиоактивности было обнаружено в моче и кале. Средняя общая радиоактивность (65,1 %) была обнаружена в кале, свидетельствуя, что основным путем выведения препарата после приема внутрь является экскреция с калом; при этом 16,8 % общей радиоактивности было обнаружено в моче.

Линейность (нелинейность)

AUC и Cmax камизестранта увеличивались более чем пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 до 450 мг.

Особые группы пациентов

Влияние возраста, пола, расы и массы тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа (n=756) не было выявлено клинически значимой взаимосвязи между прогнозируемой моделью равновесной экспозицией, площадью под кривой в равновесном состоянии (AUCss) и следующими ковариатами: исходный возраст и раса. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная масса тела оказывала влияние на кажущийся объем распределения (V2/F), но оно не было клинически значимым; существенного влияния на кажущийся общий клиренс (CL/F) или AUCss отмечено не было. Коррекция дозы камизестранта в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется.

Почечная недостаточность

В популяционном фармакокинетическом анализе использовали постоянный клиренс креатинина (КК). Исходный КК рассчитывали с использованием формулы Кокрофта-Голта для оценки влияния функции почек на фармакокинетику камизестранта; медиана КК составила 86,2 мл/мин (диапазон: 22,8-303 мл/мин). Данный анализ не выявил клинически значимого влияния исходного нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести на фармакокинетику камизестранта, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести.

Количество пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени было небольшим, и в клинические исследования камизестранта не включались пациенты, находящиеся на диализе, или с КК < 15 мл/мин. Таким образом, соответствующая доза камизестранта для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и пациентов, находящихся на диализе, не была установлена.

Печеночная недостаточность

На основании данных фармакокинетического исследования, проведенного у пациентов после однократного приема камизестранта в дозе 75 мг, геометрические средние значения показателей экспозиции Cmax и AUC0-inf камизестранта у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) были соответственно в 2,4 и 2,7 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Геометрические средние значения показателей экспозиции Cmax и AUC0-inf камизестранта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) были соответственно в 3,1 и 3,8 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования для камизестранта в дозе 75 мг в качестве монотерапии, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) ожидается повышение геометрических средних значений Cmaxss и AUCss в 1,37 и 1,33 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) ожидается увеличение Cmaxss и AUCss в 2,05 и 2,00 раза, соответственно. При нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) ожидается увеличение Cmaxss в 2,70 раза и AUCss в 3,22 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования для камизестранта в дозе 75 мг, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при применении в комбинации с рибоциклибом 400 мг ожидается повышение геометрических средних значений Cmaxss и AUCss в 3,40 и 4,01 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Данные доклинической безопасности

Токсичность при многократном введении/в доклинических исследованиях

Эффекты, связанные с фармакологическим действием камизестранта, наблюдались в отношении репродуктивной системы самцов и самок мышей, крыс и собак, а также надпочечников (у крыс и мышей) и гипофиза (у мышей). Некоторые изменения отмечались при более низкой экспозиции в плазме крови (AUC), чем у человека при применении камизестранта в дозе 75 мг. Большинство отмеченных изменений со стороны репродуктивной системы не будут значимыми для женщин в постменопаузе, а также для женщин в пре- или перименопаузе и мужчин, получающих агонист ЛГРГ.

У крыс и/или мышей была отмечена агрегация макрофагов (в легких, селезенке, тимусе и брыжеечных лимфатических узлах), а также вакуолизация (в билиарном эпителии печени). Это явление было подтверждено как фосфолипидоз в легких крыс и было обратимым после 1-месячного введения препарата, однако в 6-месячном исследовании у самок крыс данное явление считалось нежелательным при общей экспозиции в плазме крови (AUC), примерно в 60 раз выше таковой при применении камизестранта у человека в дозе 75 мг.

При оценке функции сетчатки с помощью электроретинографии у пигментированных крыс отмечалось снижение амплитуды В-волны после адаптации к темноте (свидетельствует о снижении активности палочковидных биполярных клеток) и увеличение амплитуды и латентного периода В-волны после адаптации к свету. Эти эффекты были обратимыми, не сопровождались повреждением структур глаза по данным световой микроскопии и возникали при уровнях свободного камизестранта в плазме крови, примерно в 5 раз превышающих таковые при применении камизестранта у человека в дозе 75 мг.

Применение камизестранта с атропином у собак приводило к значительному увеличению экспозиции атропина в плазме крови и головном мозге, что предположительно обусловлено ингибированием метаболизма атропина и, вероятно, является специфическим явлением для собак.

Мутагенность и канцерогенность

Камизестрант не проявлял мутагенной активности in vitro в тесте Эймса и микроядерном тесте, а также в микроядерном исследовании in vivo. В длительных исследованиях с многократным введением препарата наблюдалась гиперплазия (гранулезных клеток у крыс и стромальных клеток полового тяжа у собак), а также доброкачественные опухоли гранулезных клеток яичников у крыс и собак при общей экспозиции в плазме крови (AUC), по крайней мере в 2 раза превышающей таковую у человека при применении камизестранта в дозе 75 мг. Аденома интерстициальных клеток (Лейдига) была обнаружена в яичке одного животного в ходе длительного исследования на собаках при общей экспозиции в плазме крови (AUC), в 13 раз превышающей таковую у человека при применении камизестранта в дозе 75 мг. Данные изменения не будут значимыми для женщин в постменопаузе, а также для женщин в пре- или перименопаузе и мужчин, получающих агонист ЛГРГ.

Репродуктивная токсичность

Эмбриофетальная/онтогенетическая токсичность

Применение камизестранта в модифицированном исследовании влияния на эмбриофетальное развитие с началом введения до имплантации у крыс не выявило признаков имплантации у самок, получавших дозу 0,1 мг/кг/сутки со 2 по 20 день гестации при более низкой общей экспозиции в плазме крови материнской особи (AUC), чем у человека при применении препарата в дозе 75 мг. При введении камизестранта только в период органогенеза влияния на выживаемость или развитие эмбриона и плода не наблюдалось, однако при введении с момента имплантации до родов и в период лактации отмечалось увеличение длительности гестации, дистоция, снижение выживаемости и замедление роста потомства при более низкой облей экспозиции в плазме крови материнской особи, чем у человека при применении препарата в дозе 75 мг.

Фертильность

Камизестрант оказывал неблагоприятное воздействие на астральный цикл, поведение при спаривании, фертильность и раннюю выживаемость эмбрионов у самок крыс, эти эффекты были полностью обратимы через 1 месяц после отмены препарата. Эффекты отмечались при более низкой экспозиции камизестранта в плазме крови (AUC), чем у человека при применении камизестранта в дозе 75 мг. У самцов крыс после 9 недель введения отмечалось снижение количества сперматид/сперматозоидов, увеличение процента аномалий сперматозоидов, снижение подвижности сперматозоидов, а также снижение числа спариваний и беременностей, что свидетельствует о влиянии на фертильность у самцов. Эффекты наблюдались при общей экспозиции в плазме крови (AUC), в два и более раз превышающей таковую у человека при применении камизестранта в дозе 75 мг, однако уровень без эффекта установлен не был.

Препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 (палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом) показан к применению у взрослых пациентов для лечения ГР+ (гормон-рецептор-положительного), HER2-отрицательного (с отрицательным статусом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при выявлении мутации в гене ESR1 во время гормональной терапии первой линии.

Гиперчувствительность к камизестранту или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии препаратом ИТКАМА. До начала терапии женщинам с детородным потенциалом следует провести тест на беременность и убедиться в том, что его результат отрицательный; также следует рассмотреть необходимость проведения повторного тестирования во время терапии.

Пациентам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 недель для женщин и 1 недели для мужчин после завершения терапии препаратом ИТКАМА.

Беременность

Данные по применению препарата ИТКАМА у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. На основании механизма действия и доклинических данных препарат ИТКАМА может причинить вред плоду при применении во время беременности. В исследовании на крысах, получавших препарат с момента имплантации на протяжении всей беременности, родов и лактации при экспозиции ниже значения AUC у человека при применении в рекомендуемой дозе, была отмечена дистоция. Применение препарата ИТКАМА не рекомендуется во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли камизестрант и его метаболиты с грудным молоком человека. Применение камизестранта с момента наступления беременности до родов и в период лактации у крыс приводило к снижению выживаемости и замедлению роста потомства при более низкой экспозиции камизестранта в плазме крови материнской особи (AUC), чем у человека при применении препарата в дозе 75 мг. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. До начала терапии препаратом ИТКАМА грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии препарата ИТКАМА на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показали, что камизестрант оказывает воздействие на репродуктивные органы самцов и самок мышей, крыс и собак и отрицательно влияет на фертильность самок и самцов крыс.

Лечение препаратом ИТКАМА следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Отбор пациентов с ГР+, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, получающих гормональную терапию первой линии, для проведения терапии препаратом ИТКАМА должен проводиться на основании наличия в образцах плазмы крови мутации в гене ESR1, выявленной с помощью валидированного теста, который проводят каждые 3 месяца до выявления мутации ESR1 (ESRlm).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 составляет 75 мг 1 раз в сутки. При начале терапии препаратом ИТКАМА, как и на момент выявления ESRlm, применение ингибитора CDK4/6 следует продолжать без изменения дозы.

Для получения информации о рекомендуемой дозе ингибитора CDK4/6 необходимо обратиться к соответствующей общей характеристике лекарственного препарата.

Применение агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ)

У женщин в пре- или перименопаузе и у мужчин препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 следует назначать с агонистом ЛГРГ в соответствии с современными стандартами клинической практики.

Продолжительность терапии

Лечение препаратом ИТКАМА следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата ИТКАМА пациент может принять дозу сразу, как только вспомнит об этом, если от обычного времени приема прошло не более 6 часов. Если прошло более 6 часов, дозу в этот день следует пропустить. Следующую дозу препарата ИТКАМА следует принять в обычное время.

Рвота

При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу. Следующую дозу препарата ИТКАМА необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы

Для купирования нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение или отмена терапии в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата ИТКАМА

CTCAE - Унифицированные терминологические критерии оценки тяжести нежелательных явлений, рекомендованные Национальным институтом по изучению рака (NCI).

¹ Брадикардия включает брадикардию и синусовую брадикардию.

² Зрительные нарушения включают термины системно-органного класса MedDRA «Нарушения со стороны органа зрения»: фотопсия, нечеткость зрения, нарушение зрения, диплопия и светобоязнь, а также термин системно-органного класса MedDRA «Нарушения со стороны нервной системы»: зрительная персеверация.

При применении препарата ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 и с агонистом ЛГРГ необходимо обратиться к соответствующим общим характеристикам лекарственных препаратов для получения рекомендаций по коррекции дозы в случае развития токсичности и для получения другой информации по безопасности.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата ИТКАМА не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата ИТКАМА не требуется. Препарат ИТКАМА не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата ИТКАМА не требуется. Следует тщательно контролировать применение препарата ИТКАМА у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ИТКАМА у детей в возрасте от и до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат ИТКАМА предназначен для приема внутрь.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Препарат ИТКАМА не следует принимать, если таблетки раскрошились, потрескались или имеют иные повреждения. Таблетку не следует разжевывать, измельчать, растворять или делить.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата ИТКАМА в исследовании SERENA-6 основан на данных 155 пациентов, получавших препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6.

Медиана продолжительности экспозиции препарата ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 составила 10,12 месяца, а ингибитора ароматазы в комбинации с ингибитором CDK4/6 - 6,31 месяца.

В большинстве случаев нежелательные реакции в виде зрительных нарушений и брадикардии были 1 или 2 степени тяжести по CTCAE. Коррекция дозы из-за развития этих нежелательных реакций потребовалась у 13 (8,4 %) пациентов. О прекращении приема препарата из-за развития нежелательных реакций не сообщалось.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции при применении препарата ИТКАМА представлены по категориям частоты на основании частоты сообщений о нежелательных явлениях у 155 пациентов, принимавших препарат ИТКАМА в комбинации с ингибитором CDK4/6 в исследовании SERENA-6 (см. таблицу 2).

Нежелательные реакции представлены по системно-органными классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и в порядке уменьшения частоты группового термина MedDRA. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В пределах одной категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в исследовании SERENA-6 (n=155)¹

Степень тяжести указана в соответствии с CTCAE версии 5.0.

Описание отдельных нежелательных реакций

Брадикардия

Среди 12 пациентов с брадикардией у 6 пациентов отмечалась бессимптомная брадикардия 1 степени тяжести по CTCAE, а у остальных 6 пациентов - брадикардия 2 степени тяжести по CTCAE. Случаи развития реакций 3 или 4 степени тяжести по CTCAE не отмечены. Коррекция дозы из-за развития брадикардии потребовалась 9 пациентам. Ни один пациент не прекратил терапию из-за развития брадикардии. Медиана времени до возникновения брадикардии составила 17 дней. На момент проведения анализа у большинства пациентов с брадикардией реакция разрешилась или была в процессе разрешения на фоне продолжения терапии.

Все зарегистрированные случаи брадикардии отмечались при синусовом ритме. Брадикардия имела зависимый от времени характер: постепенное снижение частоты сердечных сокращений могло достигать стабильного минимума примерно через 14 дней и, как правило, разрешалась после прекращения лечения в течение аналогичного периода времени.

Зрительные нарушения

Среди 49 пациентов со зрительными нарушениями у большинства (44 (8У,8 %) пациентов) отмечались нежелательные реакции 1 степени тяжести по CTCAE, а у 4 (8,2 %) пациентов - нежелательные реакции 2 степени тяжести по CTCAE. Был зарегистрирован один случай развития фотопсии 3 степени тяжести по CTCAE. Коррекция дозы из-за развития зрительных нарушений потребовалась 4 пациентам. Ни один пациент не прекратил терапию из-за развития зрительных нарушений. Наиболее частым зрительным нарушением была фотопсия (31 (63,3 %) пациент). Медиана времени до развития первого эпизода зрительных нарушений составила 8 дней. На момент проведения анализа у большинства пациентов со зрительными нарушениями реакции разрешились или были в процессе разрешения на фоне продолжения терапии. Офтальмологическое обследование пациентов, у которых отмечались зрительные нарушения, не выявило признаков структурных изменений глаза или клинически значимых изменений остроты зрения, связанных с применением препарата ИТКАМА. Зрительные нарушения, как правило, были преходящими, кратковременными и не сохранялись на протяжении всего дня. Усугубления зрительных нарушений со временем не отмечалось.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

Госфармнадзор

Адрес: 220030, г. Минск, ул. Мясникова, д. 32-2

Телефон:+375172714176

Факс: +375172712575

Электронная почта: pharm@gospharmnadzor.by

Сайт: https://gospharmnadzor.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13, БЦ «Нурсаулет 2»

Телефон: +7 7172 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: https://www.ndda.kz

В клинических исследованиях ограниченное количество пациентов получали монотерапию препаратом в суточной дозе до 450 мг. Максимально переносимая доза не установлена. Профиль безопасности у пациентов, получавших препарат ИТКАМА в дозе 150 мг один раз в сутки, соответствовал установленному профилю безопасности препарата ИТКАМА при применении в рекомендуемой дозе 75 мг 1 раз в сутки.

В случае подозрения на передозировку следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами и, при необходимости, проводить симптоматическое лечение.

Специфическое лечение при передозировке препарата ИТКАМА отсутствует.

Влияние других лекарственных средств на препарат ИТКАМА

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Индукторы изоферментов CYP3A4/5 могут снижать экспозицию препарата ИТКАМА.

На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется снижение геометрических средних значений максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) камизестранта в 0,23 и 0,38 раза, соответственно, при применении с рифампицином, сильным индуктором изоферментов CYP3A4/5. Аналогичным образом, прогнозируемое снижение геометрических средних значений Cmax и AUC камизестранта при применении с фенобарбиталом, умеренным индуктором изоферментов CYP3A4/5, составило 0,43 и 0,58 раз, соответственно.

Следует избегать одновременного применения препарата ИТКАМА и сильных индукторов изоферментов CYP3A4/5 (например, карбамазепин и препараты зверобоя продырявленного). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного препарата, не обладающего или обладающего слабым потенциалом индукции изоферментов CYP3A4/5.

При одновременном применении препарата ИТКАМА и умеренного индуктора изоферментов CYP3A4/5 (например, фенобарбитал) следует соблюдать осторожность. При одновременном применении препарата ИТКАМА с рибоциклибом и умеренным индуктором изоферментов CYP3A4/5 коррекция дозы препарата ИТКАМА не требуется. При назначении препарата ИТКАМА в комбинации с абемациклибом или палбоциклибом рекомендуется избегать применения умеренных индукторов изоферментов CYP3A4/5, по возможности заменив их альтернативными сопутствующими препаратами.

При одновременном применении со слабым индуктором изоферментов CYP3A4/5 коррекция дозы препарата ИТКАМА не требуется.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 могут увеличивать экспозицию препарата ИТКАМА.

При одновременном применении итраконазола, сильного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, геометрические средние значения Cmax и AUCinf камизестранта увеличивались в 1,37 и 1,90 раз, соответственно.

При одновременном применении с ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 коррекция дозы препарата ИТКАМА не требуется.

Влияние препарата ИТКАМА на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP2C9 и изофермента CYP2C19

Изофермент CYP2C9: на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение геометрических средних значений Cmax и AUC S-варфарина, чувствительного субстрата изофермента CYP2C9, в 1,09 и 9,69 раз, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом. Аналогичным образом, на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение Cmax и AUC сипонимода, умеренно чувствительного субстрата изофермента CYP2C9, в 1,10 и 4,74 раза, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом.

Изофермент CYP2C19: на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение геометрических средних значений Cmax и AUC омепразола, чувствительного субстрата изофермента CYP2C19, в 2,75 раза и 6,54 раза, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом. Аналогичным образом, на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования прогнозируется увеличение геометрических средних значений Cmax и AUC лансопразола, умеренно чувствительного субстрата изофермента CYP2C19, в 1,48 и 4,28 раз, соответственно, при одновременном применении с камизестрантом.

Таким образом, одновременный прием препарата ИТКАМА может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые являются субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19. Лекарственные препараты, которые являются чувствительными субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19 (например, омепразол) или субстратами изоферментов CYP2C9 и/или CYP2C19 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин и фенитоин), следует отменить не менее чем за 2 недели до приема первой дозы препарата ИТКАМА и не принимать в течение не менее 2 недель после последней дозы препарата ИТКАМА.

Одновременный прием препарата ИТКАМА с умеренно чувствительными субстратами изофермента CYP2C9 и/или изофермента CYP2C19 (например, лансопразол) допускается с осторожностью, однако следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов.

Субстраты изоферментов CYP3A4/5

При одновременном применении с камизестрантом геометрические средние значения Cmax мидазолама, чувствительного субстрата изоферментов CYP3A4/5, увеличивались в 1,50 раза, а AUC - в 1,99 раз.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата ИТКАМА с чувствительными субстратами изоферментов CYP3A4/5 (например, мидазолам и симвастатин). Субстраты изоферментов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом (например, алфентанил и фентанил) должны применяться под тщательным наблюдением, может потребоваться коррекция их дозы.

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT

Применение препарата ИТКАМА в комбинации с рибоциклибом было изучено в клинических исследованиях. Рекомендуется проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы в соответствии с одобренной общей характеристикой лекарственного препарата рибоциклиба. Следует избегать одновременного применения других препаратов, способных удлинять интервал QT и/или повышать риск развития тахисистолической аритмии типа «пируэт» (Torsades de Pointes) (например, ципрофлоксацин и ондансетрон). Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать ЭКГ по клиническим показаниям.

Исследования in vitro

Изоферменты CYP: камизестрант является обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4/5, но не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования не ожидается клинически значимых взаимодействий с изоферментами CYP2B6 и CYP2D6. Камизестрант не является зависимым от времени ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4/5. Камизестрант является зависимым от времени ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Камизестрант обладает низким потенциалом вызывать индукцию изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5.

Изоферменты UGT: камизестрант является слабым (IC50 > 100 мкМ) ингибитором UGT1A1 и UGT2B7.

Транспортеры: камизестрант является потенциальным ингибитором P-гликопротеина (P-gp), BCRP и OATP1B1. На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования не ожидается клинически значимых взаимодействий в виде ингибирования чувствительных субстратов P-gp, OATP1B1 и BCRP. Камизестрант не является ингибитором OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K. Камизестрант является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP, OATP1B1 или OATP1B3.

Несовместимость

Не применимо.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации» и по нему ожидается представление дополнительных данных. Министерство здравоохранения Российской Федерации будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.

Нарушение функции печени

Препарат ИТКАМА подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени может отмечаться повышение экспозиции препарата ИТКАМА. Следует тщательно контролировать применение препарата ИТКАМА у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени препарат ИТКАМА в комбинации с рибоциклибом следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT

При применении препарата ИТКАМА в комбинации с рибоциклибом рекомендуется проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы в соответствии с одобренной общей характеристикой лекарственного препарата рибоциклиба. Следует избегать одновременного применения других препаратов, способных удлинять интервал QT и/или повышать риск развития тахисистолической аритмии типа «пируэт» (Torsades de Pointes) (например, ципрофлоксацин и ондансетрон). Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать электрокардиограмму (ЭКГ) по клиническим показаниям.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Препарат ИТКАМА не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако во время терапии препаратом ИТКАМА сообщалось о зрительных нарушениях, поэтому пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминиевой фольги (алюминий/алюминий) с перфорацией. 2 блистера с листком-вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

3 года.