Изониазид (Isoniazid)

Действующее вещество: изониазид.

Каждая таблетка содержит 300 мг изониазида.

Перечень вспомогательных веществ

Крахмал картофельный,

Кальция стеарат,

Повидон К-17.

Таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета плоскоцилиндрической формы с фаской и риской.

Противотуберкулезный препарат; действует бактерицидно. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного

метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Абсорбция

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации - 1-2 ч, максимальная концентрация после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками незначительная - до 10 %. Объем распределения - 0,57-0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую. Высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и грудное молоко.

Биотрансформация

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с "медленным" ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1.

Элиминация

Период полувыведения для "быстрых ацетиляторов" - 0,5-1,6 ч; для "медленных" - 2-5 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6,7 ч. Период полувыведения для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет - 2,3-4,9 ч, а у новорожденных - 7,8-19,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что период полувыведения значительно варьируется в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение периода полувыведения составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При повторных назначениях период полувыведения укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у "медленных" - не более 63 %. Небольшие количества выводятся кишечником. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата, эффективность перитонеального диализа ограничена.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6 - 7 ч.

Печёночная недостаточность

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида может изменяться у больных с печеночной недостаточностью.

Данные доклинической безопасности

Данные доклинической безопасности отсутствуют.

Препарат Изониазид показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 3 лет для лечения и профилактики всех форм туберкулеза, вызванных чувствительной к изониазиду M.tuberculosis, в составе комбинированной терапии.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства по правилам применения антибактериальных препаратов.

• Гиперчувствительность к изониазиду или к любому из вспомогательных веществ;
• лекарственный гепатит и/или другие тяжелые нежелательные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом;
• заболевания печени в стадии обострения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Препарат Изониазид следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• алкоголизм;
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени;
• почечная недостаточность;
• судорожные припадки;
• возраст старше 35 лет;
• длительный прием других потенциально гепатотоксических лекарственных средств;
• отмена терапии изониазидом в анамнезе;
• периферическая нейропатия;
• ВИЧ-инфицированные;
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия);
• гипотиреоз;
• сахарный диабет;
• истощение;
• психические заболевания в анамнезе;
• «медленные ацетиляторы»;
• женский пол.

Беременность

Изониазид проникает через плаценту, поэтому применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При беременности препарат не назначают в дозах выше 10 мг/кг.

Лактация

Изониазид проникает в грудное молоко. На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования

Взрослые

Лечение

Суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) пациентам с массой тела 33-50 кг -300 мг, пациентам с массой тела 51-70 кг - 300-600 мг, пациентам с массой тела более 70 кг - 600 мг. Максимальная суточная доза 600 мг.

Профилактика

Суточная доза по 5-10 мг/кг, максимальная суточная доза 600 мг.

Дозы и длительность приема изониазида должны определяться согласно официальным действующим федеральным руководством по туберкулезу.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Рекомендованные дозы и частота приема изониазида для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и при гемодиализе - 300 мг однократно ежедневно.

Пациентам с печеночной недостаточностью

Изониазид оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом мониторинге "печеночных" ферментов и использовании гепатопротекторов.

Применение изониазида противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

Прочие особые группы пациентов

В период беременности и при тяжёлой форме лёгочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах больше 10 мг/кг.

Дети

Дети старше 3 лет

Суточная доза изониазида (при ежедневном приеме) 7-15 мг/кг массы тела.

У детей с массой тела более 50 кг максимальная суточная доза: 600 мг.

Дети от 0 до 3 лет

Изониазид не следует назначать детям от 0 до 3 лет для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Способ применения

Изониазид принимают внутрь, натощак (за 30 минут до еды или через 2 часа после) запивая большим количеством воды, один раз в сутки.

Доза и длительность лечения изониазидом устанавливаются индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания.

Резюме профиля безопасности

Связанные с изониазидом нежелательные реакции, в основном зависят от возраста, дозы и более выражены у "медленных ацетиляторов".

Резюме нежелательных реакций в форме таблицы

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификацией:

очень часто (≥ 1/10),

часто (≥ 1/100 до <1/10),

нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100),

редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000),

очень редко (< 1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

¹дефицит никотиновой кислоты может быть связан с вызываемым изониазидом дефицитом пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую кислоту

²чаще возникает в дозах 10 мг/кг массы тела

³о данных эффектах сообщалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется с ообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. Проявляются в течение 0,5-3 ч после применения.

При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому, тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия.

Лечение

При выраженной передозировке (80-150 мг/кг)

Недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный. При бессимптомной передозировке: активированный уголь, промывание желудка. При приеме в дозе более 80 мг/кг в той же дозе внутривенно вводят пиридоксин, если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым внутривенно вводят 5 г пиридоксина, детям - 80 мг/кг в течение 30-60 мин.

При клинических проявлениях

Адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если доза принятого изониазида известна, внутривенно болюсно вводят то же количество пиридоксина в течение 3-5 мин. Если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым внутривенно вводят 5 г пиридоксина, детям - 80 мг/кг. Если судороги не прекращаются, дозу можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. Максимальная безопасная доза пиридоксина при дозировке изониазидом неизвестна. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.

Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг).

Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может привести к усилению или ослаблению эффекта.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, СУР1А2, СУР2А6, СУР2Е1 и СУР3А системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.

У "медленных ацетиляторов" и у пациентов, одновременно применяющих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена частота нежелательных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже.

Взаимодействие с пищей и напитками

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов. Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы крови с использованием медного реактива, на ферментативные тесты определения глюкозы не влияет.

Несовместимость

Не применимо.

Сообщалось о тяжелых нежелательных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. Данные нежелательные реакции были связаны с применением изониазида. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением. В случае появления признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить прием препарата Изониазид и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром) или острый генерализованный экзантематозный пустулез при применении препарата Изониазид, лечение данным препаратом у этого пациента ни в коем случае не должно возобновляться.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными препаратами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активного вещества в крови и моче. При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах.

При риске развития периферического неврита (пациентам старше 65 лет, больным сахарным диабетом, беременным женщинам, пациентам с хронической почечной недостаточностью, пациентам с алкоголизмом, ВИЧ-инфицированным, при нарушении питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций. В некоторых случаях во время лечения развивается лекарственный гепатит с летальным исходом, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола.

Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения.

При повышении активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансфераза - АЛТ, аспартатаминотрансфераза - ACT) в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови лечение изониазидом следует отменить.

Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, женский пол, "медленные ацетиляторы", истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых лекарственных средств и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать, о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих случаях изониазид немедленно отменяют.

Изониазид следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами, истощением, сахарным диабетом, алкоголизмом и психозами в анамнезе, нарушениями функции печени и почек и пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксические препараты. Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления терапии ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаках гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках рецидива изониазид немедленно отменяют.

У пациентов с острыми заболеваниями печени профилактический прием изониазида следует отложить.

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в отношении изониазида.

Лабораторные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

Влияние препарата Изониазид на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими техническими средствами не изучена.

Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго, судороги, сонливость, снижение концентрации внимания и расстройство зрения.

При приеме в высоких дозах возможно развитие нежелательных реакций со стороны нервной системы (периферическая нейропатия), что влияет на способность управлять транспортными средствами и на работу со сложным оборудованием. Следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и пленки поливинилхлоридной.

По 1 или 10 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

По 1000 или 5000 таблеток упаковывают в герметично запаянные полиэтиленовые пакеты.

По 1 пакету вместе с листком-вкладышем помещают в пластмассовую банку из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической. В каждую банку помещают силикагель технический, запаянный в пакет из термосвариваемой пористой неразмокаемой бумаги по 3 г или 5 г, промаркированный "Осушитель Влагопоглотитель".

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Особые требования отсутствуют.

5 лет.