Иринотекан (Irinotecan)

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20,0 мг;

вспомогательные вещества: D-сорбитол 45,0 мг, молочная кислота 0,9 мг, натрия гидроксид до pH 3,5, вода для инъекций до 1 мл.

Светло-желтый прозрачный раствор.

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина - является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, вызывая линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации.

В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м².

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Распределение иринотекана в плазме двух- или трехфазное. Объем распределения - 157 л/м².

Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² поверхности тела и составляет 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизмененном виде.

Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для SN-38 - 95%.

Иринотекан метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38.

Средний период полувыведения препарата в плазме в первую фазу трехфазной модели составляет 12 минут, во вторую фазу - 2,5 часа, в последней фазе - 14,2 часа. Среднее значение плазменного клиренса - 15 л/ч/м². Выводится почками в неизмененном виде (в среднем 19,9%) и в виде метаболита SN-38 (0,25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде глюкуронида SN-38.

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана. Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5-3 раза.

Местнораспространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у пациентов с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН);
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > 2;
• одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют);
• одновременное применение со зверобоем продырявленным;
• одновременное применение с живыми аттенуированными вакцинами.

Общее состояние пациента по шкале ECOG, равное 2; лейкоцитоз; лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют); гиповолемия; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; пожилой возраст.

Беременность

Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось. Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных.

Грудное вскармливание

Доступные данные ограничены и получены от одной пациентки. Уровни иринотекана и его активного метаболита SN-38 были измерены в грудном молоке одной пациентки. Воздействие на новорожденных детей/младенцев неизвестно.

Из-за возможных серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения иринотекана.

Пациенткам детородного возраста следует исключить наличие беременности до начала применения иринотекана. Следует избегать беременности, если один из партнеров принимает иринотекан.

Пациенткам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения, из-за потенциального генотоксического действия иринотекана.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после завершения лечения, из-за потенциального генотоксического действия иринотекана.

Препарат предназначен только для взрослых.

Препарат Иринотекан применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе. Препарат Иринотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут.

В режиме монотерапии препарат Иринотекан применяется в дозе 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели, а также в дозе 350 мг/м² в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза препарата Иринотекан составляет при еженедельном введении - 125 мг/м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м². Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

При любой из предложенных схем применения препарата Иринотекан терапию следует продолжать до тех пор, пока отмечается ответ на лечение или не наблюдается роста опухоли. Следует постоянно контролировать состояние пациента при развитии токсичности, которая не купируется снижением дозы препарата и поддерживающей терапией.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 350 мг/м² до 300 мг/м², а также снижение дозы от 125 мг/м² до 100 мг/м² и от 180 мг/м² до 150 мг/м² в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, равного 2, при повышенной концентрации билирубина в крови, при сопутствующем раке желудка.

При применении препарата Иринотекан в комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше, следует снизить дозу капецитабина до 800 мг/м³ два раза в сутки, в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Также следует обратиться к рекомендациям по применению капецитабина в комбинированной терапии в специальной литературе.

Введение препарата Иринотекан не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата Иринотекан до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.

В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы не более, чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели общего анализа крови у пациента. При повышении концентрации билирубина более чем в 3 раза лечение препаратом Иринотекан следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по безопасности и эффективности отсутствуют. Препарат необходимо применять с осторожностью. Препарат не рекомендуется пациентам, получающим гемодиализ.

Пациенты пожилого возраста

Какие-либо особенности по применению препарата Иринотекан у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с повышенным риском развития ранней диареи у данной группы пациентов.

Пациенты со сниженной активностью УГТ1А1

Пациенты с вариантами УГТ1А1*28 или *6 (особенно гомозиготные) имеют повышенный риск возникновения побочных эффектов, таких как нейтропения и диарея. У гомозиготных пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, *28 и *6 гомозиготные и гетерозиготные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия нейтропении и диареи.

Для данной популяции пациентов нет четких рекомендаций по коррекции дозы и уменьшение дозы препарата следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Раствор препарата Иринотекан должен готовиться в асептических условиях.

Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован.

Раствор препарата Иринотекан должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 часов (включая время инфузии), и при температуре 2 °С - 8 °С - в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% больных при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5%), в том числе у 22,6% больных она была выраженной (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22 день при применении иринотекана в монотерапии и на 7-8 день при применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2% и 3,4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3% пациентов, у 5,3% больных они сочетались с выраженной нейтропенией.

При применении иринотекана в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7% пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2%.

При применении иринотекана в монотерапии тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4% (при комбинированной химиотерапии у 32,6%) пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню. Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Также отмечались случаи артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (включая, стенокардию, тромбоз артерий, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия сердечной мышцы, нарушение кровообращения в периферических сосудах, тромбоэмболия легочной артерии, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз, сосудистые нарушения).

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - кожная сыпь, кожные проявления, анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, легочные инфильтраты, ринит.

Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, перфорации кишечника, повышения активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже, чем через 24 часа после применения препарата (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом препарата Иринотекан.

При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (при комбинированной терапии у 13,1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения иринотекана составило 5 дней.

При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно.

Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея (диарея, возникающая в течении 8 часов после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% больных, получавших иринотекан в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1,4% больных. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

Прочие: алопеция, лихорадка, преходящие нарушения речи, местные реакции, транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина, креатинина и азота мочевины в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела, боли, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, сердечно-сосудистые расстройства, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли. В редких случаях наблюдалось нарушение функции почек и развитие острой почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой или у пациентов с сепсисом.

Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационный период:

Инфекции и инвазии

Сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и вирусных инфекций.

Нежелательные эффекты, возникающие на фоне комбинированной терапии иринотеканом и капецитабином (дополнительные к тем, которые обычно наблюдаются при применении капецитабина в монотерапии или возникающие чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии капецитабином): тромбоз/тромбоэмболии, реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда, фебрильная нейтропения.

Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея.

Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его следует отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38. Это следует принимать во внимание при применении иринотекана с такими препаратами.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Это необходимо учитывать при одновременном приеме указанных препаратов. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за одну неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом. Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живых аттенуированных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами у больных, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При одновременном применении иринотекана и бевацизумаба не было отмечено значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его метаболита SN-38, тем не менее это не исключает повышение взаимной токсичности.

Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами (например, кетоконазолом) или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) может привести к риску значительного снижения концентрации иринотекана и последующей потери его эффективности из-за повышенного метаболизма в печени.

При взаимодействии иринотекана с противоопухолевыми средствами, включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила, нежелательные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, будут усугубляться другими противоопухолевыми средствами, имеющими аналогичный профиль побочных эффектов.

Взаимодействия, характерные для всех противоопухолевых препаратов

У пациентов с опухолевыми заболеваниями применение антикоагулянтов является обычной практикой в связи с повышенным риском развития тромботических явлений. В случае если показано применение антагонистов витамина К, следует более часто контролировать значения Международного Нормализованного Отношения (МНО). Это связано с тем, что данная группа препаратов обладает узким терапевтическим индексом, а также в связи с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью способности к тромбообразованию крови и возможностью взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой терапии.

Одновременное применение противопоказано:

• вакцина желтой лихорадки: риск развития системной реакции на вакцины, в том числе с летальным исходом.

Одновременное применение не рекомендуется:

• живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины желтой лихорадки): риск развития системных заболеваний, возможно с летальным исходом (например, инфекций). Такой риск повышается у пациентов, иммунитет которых уже ослаблен основным заболеванием. У таких пациентов следует применять инактивированные вакцины (например, против полиомиелита);
• фенитоин: риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

Следует применять с осторожностью:

• циклоспорин, такролимус: значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Нет информации, что иринотекан подвержен влиянию цетуксимаба или наоборот.

Лечение препаратом Иринотекан должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У пациентов, получающих препарат Иринотекан, необходимо еженедельно оценивать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата Иринотекан (у большинства пациентов в среднем через 5 дней).

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкой кишки.

Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действий.

При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать.

При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих выделений препарата Иринотекан.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны быть сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38 °С и количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина подкожно.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата иринотекан рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Их необходимо принимать в день проведения терапии, как минимум за 30 минут до введения иринотекана. Также следует рассмотреть вопрос и необходимости приема противорвотных препаратов в дальнейшем по потребности. Пациентов, у которых на фоне отсроченной диареи развивается рвота, следует немедленно госпитализировать для соответствующего лечения.

На фоне применения иринотекана отмечали повышение концентрации креатинина в плазме крови, а также азота мочевины крови. Также отмечали редкие случаи острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно можно объяснить инфекционными осложнениями, а также дегидратацией, вызванной тошнотой, рвотой и диареей. Кроме того, отмечали развитие недостаточности функции почек при синдроме лизиса опухоли.

Другой специфический полиморфизм гена УГТ1А1 (который снижает активность этого фермента) - это миссенс мутация, известная как вариант УГТ1А1*6.

Пациенты с вариантами УГТ1А1*28 или *6 (особенно гомозиготные) имеют повышенный риск возникновения побочных эффектов, таких как нейтропения и диарея. У гомозиготных пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, *28 и *6 гомозиготные и гетерозиготные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия нейтропении и диареи.

Для данной популяции пациентов нет четких рекомендаций по коррекции дозы и уменьшение дозы препарата следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения.

В целях выявления пациентов с повышенным риском нейтропении и диареи может быть полезно генотипирование УГТ1А1. Более подробно, генотипирование УГТ1А1*28 может быть полезным для кавказцев, африканцев и латиноамериканцев, УГТ1А1*6 для жителей Восточной Азии, и комбинированное УГТ1А1*28 и *6 для китайцев и японцев, поскольку именно в этих популяциях эти варианты более распространены.

В период лечения препаратом Иринотекан не следует принимать препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (необходимо отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол (необходимо отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом), которые изменяют клиренс иринотекана.

Во время лечения препаратом Иринотекан и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

При приготовлении раствора препарата Иринотекан и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора препарата Иринотекан или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании препарата Иринотекан или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Вспомогательные вещества

Сорбитол

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флаконы объемом 2 и 5 мл, то есть практически не содержит натрия.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Иринотекан головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата. Применение препарата Иринотекан может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

По 2 мл или 5 мл препарата помещают во флаконы из темного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные бромбутиловыми резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку из картона, или по 1 флакону в контурную ячейковую упаковку из ПВХ пленки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.