ИРИКАМПО® (Irikampo)

Действующее вещество: иринотекан.

Каждый мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Каждый флакон 2 мл содержит 40 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Каждый флакон 5 мл содержит 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Каждый флакон 7,5 мл содержит 150 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Каждый флакон 11,5 мл содержит 230 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Каждый флакон 15 мл содержит 300 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сорбит (Е420), натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Сорбит (Е420)

Молочная кислота

Натрия гидроксида раствор 1 М (для коррекции pH)

Хлороводородная кислота 1 М (для коррекции pH)

Вода для инъекций.

Прозрачный, от светло-желтого до светло-зеленовато-желтого цвета раствор.

Препарат ИРИКАМПО® является противоопухолевым средством, представителем класса ингибиторов топоизомеразы I.

Иринотекан - это производное камптотецина. Камптотецины специфически взаимодействуют с топоизомеразами I, которые ослабляют торсионное напряжение в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) путем внесения одноцепочечных разрывов с последующим восстановлением. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращают повторное лигирование этих одноцепочечных разрывов. Современные исследования показывают, что цитотоксичность иринотекана обусловлена повреждением двухцепочечной ДНК, возникающим в процессе ее синтеза при взаимодействии ферментов репликации с тройным комплексом, образованным под действием топоизомеразы I, ДНК и либо иринотекана, либо SN-38. Клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двухцепочечные разрывы.

Иринотекан выступает в качестве водорастворимого предшественника липофильного метаболита SN-38, который примерно в 1000 раз более эффективен, чем иринотекан, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеток опухолей человека и грызунов. Однако точных данных о воздействии SN-38 на активность иринотекана нет. Как иринотекан, так и SN-38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты.

Введение иринотекана демонстрировало противоопухолевое действие на злокачественные образования (характерные для грызунов) у мышей и ксенотрансплантаты карциномы человека различных гистологических типов.

Иринотекан является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы, и его применение сопровождается холинергическим синдромом (см. раздел 4.8).

Клинические исследования

Применение иринотекана изучалось в клинических исследованиях в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке и в виде монотерапии, применяемой в случае неэффективности терапии первой линии. При применении иринотекана в виде монотерапии изучали схемы применения 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели. При применении иринотекана в виде комбинированной терапии изучали схемы применения 1 раз в неделю и каждые 2 недели. Пациенты с показателем общего состояния 3 или 4 согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в клинических исследованиях не участвовали (табл. 4).

Таблица 4. Шкала ВОЗ для оценки общего состояния здоровья

Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального рак

Два рандомизированных открытых контролируемых международных клинических исследования фазы III обосновывают применение иринотекана в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки. Режимы дозирования в этих исследованиях обобщены в таблице 5.

Таблица 5. Режимы дозирования в исследованиях по оценке терапии первой линии метастатического колоректального рака

^а На основании режимов дозирования Зальтца, клиники Mayo, де Грамона и Ассоциации медицинской онкологии Немецкого онкологического общества (Association of Medical Oncology of the German Cancer Society - AIO).

Для профилактики и/или лечения симптомов, возникших после курса лечения, в обоих исследованиях пациентам назначались сопутствующие лекарственные средства, такие как противорвотные средства, атропин и лоперамид. В исследовании 2, если отсроченная диарея сохранялась более 24 часов несмотря на прием лоперамида, назначался профилактический 7­дневный курс антибиотиков фторхинолонового ряда. При сохранении диареи более 24 часов несмотря на прием лоперамида или при развитии лихорадки в дополнение к диарее было начато лечение фторхинолоном перорально. Также лечение фторхинолоном перорально проводилось у пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) <0,5*10⁹/л, даже при отсутствии лихорадки или диареи. Пациенты также получали антибиотикотерапию внутривенно, если у них наблюдалась стойкая диарея или лихорадка либо развивалась кишечная непроходимость.

В обоих исследованиях комбинированная терапия иринотеканом/фторурацилом/кальция фолинатом приводила к значительному улучшению уровня объективного ответа опухоли, времени до прогрессирования опухоли (ВДП) и выживаемости по сравнению с монотерапией фторурацилом/кальция фолинатом. Эти различия в выживаемости наблюдались несмотря на использование терапии второй линии после завершения исследования, включая режимы, содержащие иринотекан, у пациентов в контрольной группе. Характеристики пациентов и основные результаты оценки эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6. Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального рака. Результаты исследования

^а Оценка состояния по ВОЗ (см. табл. 4).

^б Подтверждена через ≥4-6 недель после получения первого подтверждения объективного ответа.

Показатели частоты ответа и времени до прогрессирования опухоли во всех демографических подгруппах и подгруппах, связанных с заболеванием (по категориям возраста, пола, этнического происхождения, общего состояния, степени поражения органов раком, времени от постановки диагноза злокачественного новообразования, предшествующей адъювантной терапии и отклонения лабораторных показателей от нормы на исходном уровне), демонстрировали улучшение в исследованиях комбинированной терапии на основе иринотекана по сравнению с фторурацилом/кальция фолинатом.

В обоих исследованиях использовался Опросник оценки качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - EORTC QLQ-C30). Несмотря на отсутствие статистических доказательств того, что между комбинированной терапией иринотеканом/фторурацилом/кальция фолинатом и фторурацилом/кальция фолинатом в виде монотерапии наблюдались существенные различия в отношении улучшения качества жизни, описательные данные указывали на общую тенденцию в пользу улучшения качества жизни или менее выраженного ухудшения в пользу комбинированной терапии на основе иринотекана.

Монотерапия при рецидивирующем или прогрессирующем метастатическом колоректальном раке после курса лечения на основе фторурацила

Схема применения 1 раз в неделю

Во всех 3 многоцентровых открытых исследованиях фазы II, которые проводились в США и с участием в общей сложности 304 пациентов, использовались повторные циклы лечения иринотеканом 1 раз в неделю в течение 4 недель подряд с последующим перерывом длительностью 2 недели. Эти исследования были разработаны для оценки частоты ответа опухоли и токсичности иринотекана у пациентов с метастатическим колоректальным раком, рецидивировавшим или прогрессировавшим после предшествующей химиотерапии на основе фторурацила. Начальные дозы иринотекана в этих исследованиях составляли 100, 125 или 150 мг/м², при этом доза 150 мг/м² плохо переносилась из-за неприемлемо высокой частоты отсроченной диареи и фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести.

Результаты исследований приведены в таблице 7.

Таблица 7. Клинические исследования фазы II со схемой применения 1 раз в неделю

^а Первоначальная доза в исследовании C составляла 125 мг/м², но была снижена до 100 мг/м², поскольку токсичность при начальной дозе считалась большей, чем в предыдущих исследованиях. Результаты для 2 начальных доз анализировали отдельно.

^б 9 пациентов получали 150 мг/м² в качестве начальной дозы; 2 пациента (22,2%) ответили на терапию иринотеканом.

^в Относительная интенсивность дозы для иринотекана на основании запланированной интенсивности дозы 100, 83,3 и 66,7 мг/м² в неделю, что соответствует начальным дозам 150, 125 и 100 мг/м² соответственно.

^г Было получено 2 полных ответа и 38 частичных.

Из 304 пациентов, получавших лечение в исследованиях фазы II, частота ответа на терапию иринотеканом была аналогичной у мужчин и женщин и среди пациентов в возрасте младше 65 лет. Частота также была сходной у пациентов с раком толстой кишки или раком прямой кишки, а также у пациентов с одной и несколькими метастатическими опухолями. У пациентов с показателем общего состояния 0 по шкале ВОЗ частота ответа составила 18,5%, у пациентов с показателем общего состояния 1 или 2 - 8,2%.

На частоту ответа при применении иринотекана не влияли показатели ответа на предшествующую терапию на основе фторурацила по поводу метастатического заболевания. Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область органов малого таза, также отвечали на терапию иринотеканом приблизительно с такой же частотой, как и пациенты, которые ранее не получали облучение.

В целом в опорных исследованиях стабильное заболевание было зарегистрировано у 148 (48,7%) из 304 пациентов в выборке «пациенты, которым назначено лечение» и у 145 (55,6%) из 261 пациента в выборке «пациенты, пригодные для оценки». В соответствии с результатами исследования C стабильное заболевание во время терапии регистрировали у несколько большей доли пациентов, получавших начальную дозу 125 мг/м² (53,4%; 103/193), по сравнению с пациентами, получавшими начальную дозу 100 мг/м² (39,2%; 40/102).

Схема применения 1 раз в 3 недели

Было проведено 2 многоцентровых рандомизированных исследования фазы III со схемой применения 1 раз в 3 недели у пациентов с метастатическим колоректальным раком, рецидивировавшим или прогрессировавшим после терапии фторурацилом (n=535). Вторую линию терапии иринотеканом сравнивали с наилучшей поддерживающей терапией в первом исследовании и с инфузионной терапией на основе фторурацила во втором исследовании. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была выживаемость. Также оценивались показатели клинической пользы и качества жизни. Начальная доза составляла 350 мг/м² и вводилась внутривенно в течение 90 минут до достижения максимальной общей дозы 700 мг. Для пациентов в возрасте 70 лет и старше и для пациентов с показателем общего состояния 2 по шкале ВОЗ начальная доза была снижена до 300 мг/м². В качестве поддерживающей терапии применялись противорвотные средства, атропин и лоперамид, при этом отсроченная диарея сохранялась более 24 часов, несмотря на то, что лоперамид сопровождали 7-дневным курсом антибиотика фторхинолонового ряда.

Было продемонстрировано значительное преимущество в выживаемости при применении иринотекана по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией или инфузионной терапией на основе фторурацила. С поправкой на исходные показатели пациентов (например, общее состояние) выживаемость среди пациентов, получавших иринотекан, оставалась значительно большей, чем в контрольных популяциях (p=0,001 в исследовании 1 и p=0,017 в исследовании 2). Показатели клинической пользы в исследовании 1, определяемые по выживаемости без боли и выживаемости без снижения массы тела, были значительно большими у пациентов, получавших иринотекан, чем у пациентов в группе наилучшей поддерживающей терапии (p=0,01 и p=0,05 соответственно). Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8. Клинические исследования фазы III со схемой применения 1 раз в 3 недели

^а Использовали одну из следующих схем терапии фторурацилом:

1. Кальция фолинат в дозе 200 мг/м² в/в в течение 2 часов, затем фторурацил 400 мг/м² в/в болюсно, затем фторурацил в дозе 600 мг/м² в виде непрерывной в/в инфузии в течение 22 часов в дни 1 и 2 каждые 2 недели.

2. Фторурацил в дозе 250-300 мг/м²/сут в виде длительной непрерывной в/в инфузии до проявления токсичности.

3. Фторурацил в дозе 2,6-3 г/м²/сут в/в в течение 24 часов каждую неделю в течение 6 недель с кальция фолинатом в дозе 20-500 мг/м²/сут или без кальция фолината в/в каждую неделю в течение 6 недель с 2-недельным перерывом между циклами.

^б Исследование 1: ≤6 месяцев; исследование 2: ≤3 месяцев.

^в Относительная интенсивность дозы иринотекана на основании запланированной интенсивности дозы 116,7 мг/м² в неделю. Интенсивность дозы у пациентов, получавших фторурацил в исследовании 2, варьировала в зависимости от типа режима.

** Невозможно рассчитать из-за небольшого размера выборки.

В 2 исследованиях фазы III качество жизни оценивали с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). В исследовании 1 показатель общего качества жизни был значительно выше у пациентов, получавших иринотекан, чем у пациентов, получавших наилучшую поддерживающую терапию (p=0,0013). В исследовании 2 показатели общего качества жизни были аналогичными у пациентов, получавших иринотекан или фторурацил в виде инфузии.

Другие исследования

Японское открытое неконтролируемое исследование фазы II с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого включало в общей сложности 153 пациента. В этом исследовании пневмонит был зарегистрирован у 6,2% (9 из 146) пациентов. Один пациент умер от интерстициального пневмонита. Иринотекан вводили в дозе 100 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю. Коррекция дозы производилась в соответствии с токсичностью, а лечение продолжали до прогрессирования заболевания или появления неприемлемого уровня токсичности (каждый пациент должен был получить не менее 3 доз).

Абсорбция

В рекомендуемом диапазоне доз 50-350 мг/м² площадь под фармакокинетической кривой «плазменная концентрация-время» (AUC) иринотекана линейно увеличивается с увеличением дозы; AUC SN-38 увеличивается менее чем пропорционально дозе. Максимальные концентрации активного метаболита SN-38 обычно наблюдаются в течение 1 часа после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Фармакокинетические параметры иринотекана и SN-38 после 90-минутной инфузии в дозах 125 и 340 мг/м², определенные в 2 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями, обобщены в таблице 9.

Таблица 9. Резюме средних (± стандартное отклонение) фармакокинетических параметров иринотекана и SN-38 у пациентов с солидными опухолями

Cmax - максимальная концентрация в плазме крови.

AUC0-24 - площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени от 0 до 24 часов после окончания 90-минутной инфузии.

Т1/2 - терминальный период полувыведения.

Varea - объем распределения во время терминальной фазы выведения.

CL - общий системный клиренс.

^а Образцы плазмы, собранные в течение 24 часов после окончания 90-минутной инфузии.

^б Образцы плазмы, собранные в течение 48 часов после окончания 90-минутной инфузии. Из-за более длительного периода сбора данных эти значения обеспечивают более точное отражение терминального периода полувыведения иринотекана и SN-38.

Исследования in vitro показывают, что иринотекан демонстрирует умеренное связывание с белками плазмы крови (30-68% связывания). SN-38 в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (примерно на 95%). Основным белком плазмы, с которым преимущественно связываются иринотекан и SN-38, является альбумин.

Распределение

После внутривенной инфузии иринотекана у пациентов с различными злокачественными новообразованиями концентрации иринотекана в плазме снижаются мультиэкспоненциально со средним терминальным периодом полувыведения около 6-12 часов. Средний терминальный период полувыведения активного метаболита SN-38 составляет 10-20 часов. В исследовании с введением иринотекана в дозах 100-750 мг/м² путем внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели терминальный период полувыведения из плазмы составлял 14,2±7,7 часа для иринотекана и 13,8±1,4 часа для SN-38.

Биотрансформация

Полное распределение иринотекана в организме человека до конца не изучено. Иринотекан подвергается интенсивному метаболическому преобразованию различными ферментными системами, в том числе эстеразами, с образованием активного метаболита SN-38 и опосредованному УГТ1А1-глюкуронированию SN-38 с образованием неактивного глюкуронидного метаболита SN-38G. Метаболическое преобразование иринотекана происходит преимущественно в печени.

Иринотекан также может подвергаться окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4, до нескольких фармакологически неактивных продуктов окисления, один из которых может гидролизоваться карбоксилэстеразой с высвобождением SN-38. Иринотекан окисляется CYP3A4 с образованием двух относительно неактивных метаболитов, APC (7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1-пиперидино]-карбонилоксикамптотецина) и второстепенного метаболита NPC (7-этил-10-(4-амино-1-пиперидино))-карбонилоксикамптотецина.

Элиминация

Распределение иринотекана в организме человека до конца не изучено. В исследованиях с участием пациентов с различными видами рака выведение иринотекана с мочой составляло 11-20% от введенной дозы, для SN-38 составляло <1%, и для глюкуронидного метаболита SN-38 - 3%. Совокупное выведение иринотекана и его метаболитов (SN-38 и глюкуронидного метаболита SN-38) с желчью и мочой в течение 48 часов после приема иринотекана у 2 пациентов варьировало приблизительно от 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

В исследованиях с еженедельным введением иринотекана терминальный период полувыведения иринотекана составлял 6,0 часов у пациентов в возрасте 65 лет и старше и 5,5 часа у пациентов в возрасте до 65 лет. Нормализованная по дозе AUC0-24 для SN-38 у пациентов в возрасте 65 лет и старше была на 11% выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Кинетические данные по схеме применения 1 раз в 3 недели у пожилых пациентов отсутствуют. Исходя из клинической токсичности, наблюдаемой при этом режиме дозирования, у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется применять более низкую начальную дозу (см. раздел 4.2).

Печеночная недостаточность

Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетические свойства иринотекана и его метаболитов официально не изучалось. Среди пациентов с метастатическим колоректальным раком и известным опухолевым поражением печени (большинство пациентов) значения AUC иринотекана и SN-38 были несколько выше, чем значения у пациентов без метастазов в печень (см. раздел 4.4).

У пациентов с нарушением функции печени клиренс иринотекана снижается, в то время как относительная концентрация активного метаболита SN-38 увеличивается. Величина этих эффектов пропорциональна степени нарушения функции печени, что определялось повышением концентрации общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

Влияние наличия почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не оценивалось.

Фармакокинетика при комбинированной терапии

В клиническом исследовании фазы I с комбинированным применением иринотекана, фторурацила и кальция фолината у 26 пациентов с солидными опухолями распределение иринотекана существенно не изменялось. Однако при введении иринотекана с последующим введением фторурацила и кальция фолината значения Cmax и AUC0-24 активного метаболита SN-38 были снижены (на 14 и 8% соответственно) по сравнению со значениями, регистрируемыми при введении иринотекана в качестве монотерапии. Формальные исследования лекарственного взаимодействия in vivo или in vitro для оценки влияния иринотекана на распределение фторурацила и кальция фолината не проводились.

Данные доклинической безопасности

Генотоксичность

Иринотекана гидрохлорида тригидрат оказывал кластогенное действие как in vitro (клетки яичника китайского хомячка), так и in vivo (микроядерный тест на мышах). Иринотекана гидрохлорида тригидрат и SN-38 не продемонстрировали мутагенность в тесте Эймса in vitro.

Канцерогенность

Долгосрочные исследования канцерогенности иринотекана гидрохлорида тригидрата не проводились. Однако крысам внутривенно вводили иринотекана гидрохлорида тригидрат в дозах 2 мг/кг или 25 мг/кг 1 раз в неделю в течение 13 недель (AUC примерно в 1,3 раза выше значений у пациентов, получавших препарат в дозе 125 мг/м²), а затем давали восстановиться в течение 91 недели. В этих условиях наблюдалась значимая линейная тенденция для частоты возникновения комбинированных стромальных полипов эндометрия рога матки и стромальных сарком эндометрия в зависимости от дозы.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях антигенность иринотекана не наблюдалась, но в исследованиях пассивной кожной анафилаксии у морских свинок и кроликов, а также в исследованиях активной системной анафилаксии у морских свинок наблюдалась антигенность иринотекана гидрохлорида тригидрата. В этих испытаниях оба вида животных вырабатывали антитела к иринотекана гидрохлорида тригидрату, и было зарегистрировано несколько случаев смерти морских свинок, сенсибилизированных к иринотекана гидрохлорида тригидрату.

Беременность

Внутривенное введение иринотекана гидрохлорида тригидрата в дозе 6 мг/кг/сут крысам (AUC примерно в 0,2 раза выше соответствующих значений у пациентов, получавших препарат в дозе 125 мг/м²) и кроликам (около половины рекомендуемой еженедельной начальной дозы для человека из расчета в мг/м²) в период органогенеза является эмбриотоксичным, что характеризуется повышенной постимплантационной гибелью и снижением количества живых плодов. Иринотекана гидрохлорида тригидрат оказывал тератогенное действие у крыс в дозах, превышающих 1,2 мг/кг/сут (AUC примерно 1/40 от соответствующих значений у пациентов, получавших препарат в дозе 125 мг/м²), и у кроликов в дозе 6,0 мг/кг/сут. Тератогенное действие включало различные внешние висцеральные и скелетные аномалии.

Лактация

У крыс радиоактивность появилась в молоке в течение 5 минут после внутривенного введения меченного радиоактивным изотопом иринотекана гидрохлорида тригидрата, и его концентрация увеличивалась до 65 раз через 4 часа после введения (относительно концентраций в плазме). Было показано, что иринотекана гидрохлорида тригидрат нарушает способность к обучению и вызывает задержку постнатального развития у крыс.

Фертильность

После внутривенного введения иринотекана гидрохлорида тригидрата крысам в дозах до 6 мг/кг/сут значимых нежелательных явлений в отношении фертильности и общей репродуктивной функции не наблюдалось. После многократного ежедневного введения иринотекана гидрохлорида тригидрата наблюдалась атрофия мужских репродуктивных органов как у грызунов при дозе 20 мг/кг (значение AUC приблизительно равно значению у пациентов, получавших препарат в дозе 125 мг/м² в неделю), так и у собак при дозе 0,4 мг/кг (значение AUC примерно на 1/15 от значения у пациентов, получавших препарат в дозе 125 мг/м² в неделю).

Препарат ИРИКАМПО® показан для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у пациентов с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

• Гиперчувствительность к иринотекану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости.
• Выраженное угнетение костномозгового кроветворения.
• Концентрация билирубина в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающая ВГН.
• Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG >2 баллов.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
• Одновременное применение с живыми аттенуированными вакцинами (см. раздел 4.5).

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

У пациенток детородного возраста следует исключить наличие беременности до начала применения иринотекана. Следует избегать наступления беременности, если один из партнеров получает лечение иринотеканом.

Пациенткам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения из-за потенциального генотоксического действия иринотекана.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после завершения лечения из-за потенциального генотоксического действия иринотекана.

Беременность

Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось. Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных (см. раздел 5.3).

Лактация

Доступные данные ограниченны и получены от одной пациентки. Уровни иринотекана и его активного метаболита SN-38 были измерены в грудном молоке одной пациентки. Воздействие на новорожденных детей/младенцев неизвестно. Из-за возможных серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения иринотекана (см. раздел 5.3).

Препарат предназначен только для взрослых.

Препарат ИРИКАМПО® применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с фторурацилом и фолинатом кальция. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к инструкциям по применению указанных препаратов.

Режим дозирования

Монотерапия

В режиме монотерапии препарат ИРИКАМПО® применяется в дозе 125 мг/м² поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом 2 недели или в дозе 350 мг/м² в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Комбинированная химиотерапия

В составе комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза препарата ИРИКАМПО® составляет при еженедельном введении 125 мг/м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м². Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в инструкциях по применению данных препаратов.

При любой из предложенных схем применения препарата ИРИКАМПО® терапию следует продолжать до тех пор, пока отмечается ответ на лечение или не наблюдается рост опухоли. Следует постоянно контролировать состояние пациента при развитии токсичности, которая не купируется снижением дозы препарата и поддерживающей терапией.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата ИРИКАМПО® со 125 мг/м² до 100 мг/м² и с 350 мг/м² до 300 мг/м², а также со 125 мг/м² до 100 мг/м² и со 180 мг/м² до 150 мг/м² в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), равном 2, при повышенной концентрации билирубина в крови, при сопутствующем раке желудка.

При применении препарата ИРИКАМПО® в комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше следует снизить дозу капецитабина до 800 мг/м² 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Также следует обратиться к рекомендациям по применению капецитабина в комбинированной терапии в специальной литературе.

Введение препарата ИРИКАМПО® не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. Если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов <500/мкл, и/или количество лейкоцитов <1000/мкл, и/или количество тромбоцитов <100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов ≤1000/мкл в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4-й степени, последующие дозы препарата ИРИКАМПО® и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования злокачественного новообразования или развитии неконтролируемой токсичности терапию препаратом ИРИКАМПО® следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении у пациента следует тщательно контролировать показатели крови. При достижении концентрации билирубина, превышающей ВГН более чем в 3 раза, лечение препаратом ИРИКАМПО® следует прекратить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные по безопасности и эффективности отсутствуют. Препарат необходимо применять с осторожностью. Препарат не рекомендуется пациентам, получающим гемодиализ.

Лица пожилого возраста

Какие-либо особенности применения препарата ИРИКАМПО® у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с повышенным риском развития ранней диареи у данной группы пациентов.

Пациенты со сниженной активностью уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы 1A1 (УГТ1А1)

Пациенты с вариантами УГТ1А1*28 или *6 (особенно гомозиготные) имеют повышенный риск возникновения побочных эффектов, таких как нейтропения и диарея. У гомозиготных пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана (см. раздел 4.4). Кроме того, УГТ1А1*28 и *6 гомозиготные и гетерозиготные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия нейтропении и диареи.

Для данной популяции пациентов нет четких рекомендаций по коррекции дозы, и уменьшение дозы препарата следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ИРИКАМПО® у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат ИРИКАМПО® вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут.

Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена в разделе 6.6.

Инструкцию по приготовлению раствора лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Меры предосторожности при приготовлении и введении препарата

Как и в случае с другими потенциально токсичными противоопухолевыми лекарственными средствами, при обращении и приготовлении растворов из концентрата для приготовления раствора для инфузий ИРИКАМПО® следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки. При контакте концентрата с кожей немедленно и тщательно промойте кожу водой с мылом. При контакте концентрата со слизистой оболочкой тщательно промойте слизистую водой.

Препарат ИРИКАМПО® не содержит антисептических компонентов. Препарат предназначен только для однократного применения у одного пациента. Все остатки препарата подлежат утилизации.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Флакон следует осмотреть на предмет повреждений и видимых признаков утечек. В случае обнаружения повреждения невскрытую упаковку утилизируют в установленном порядке. Проверьте содержимое флакона на наличие механических включений и повторите осмотр, когда лекарственный препарат отбирается из флакона в шприц. При обнаружении механических включений не используйте содержимое.

Перед инфузией препарат ИРИКАМПО® необходимо развести. Препарат ИРИКАМПО® следует развести 5% раствором глюкозы для инъекций (предпочтительно) или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до конечной концентрации в диапазоне 0,12-2,8 мг/мл. В раствор для инфузий другие препараты добавлять не следует. Лекарственные препараты для парентерального введения следует визуально проверять на наличие механических включений и изменение цвета перед введением всякий раз, когда это позволяют раствор и флакон.

Запрещается замораживать смеси ИРИКАМПО®, поскольку это может привести к осаждению препарата.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблицах 1-3 представлены нежелательные реакции по системно-органным классам и частоте. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции располагаются в порядке убывания выраженности. Частота развития определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции при применении иринотекана в качестве монотерапии

Таблица 2. Нежелательные реакции, возникающие при применении иринотекана в составе комбинированной терапии

Таблица 3. Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационный период

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон: +375-17-242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: info@ampra.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.am/index.php/ru

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: (996) 312 21-92-86

Электронная почта: dlsmi@pharm.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.kg

Симптомы

У человека при однократном применении доз до 750 мг/м² нежелательные явления были аналогичны таковым, зарегистрированным при рекомендуемых режимах дозирования. Сообщалось о передозировке в случаях применения доз, приблизительно в 2 раза превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу, что может привести к летальному исходу. Наиболее значимыми нежелательными явлениями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Лечение

Антидот при передозировке иринотекана неизвестен. Рекомендуется поддержка функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Следует проводить максимальное поддерживающее лечение для предотвращения обезвоживания в связи с диареей и для лечения любых инфекционных осложнений.

Противопоказано одновременное применение

• Зверобой: в небольшом фармакокинетическом исследовании (n=5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м² применяли вместе с 900 мг зверобоя (зверобой продырявленный, Hypericum perforatum), наблюдалось снижение плазменной концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, на 42%. Так как зверобой снижает плазменную концентрацию SN-38, одновременное применение зверобоя и иринотекана не рекомендовано.
• Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцину, возможно со смертельным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел 4.4)

Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому следует избегать такого взаимодействия (см. раздел 4.4):

Лекарственные препараты, сильно индуцирующие CYP3A4 и/или УГТ1А1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): несколько исследований показали, что одновременный прием противосудорожных препаратов, являющихся индукторами CYP3A (например, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), приводит к снижению воздействия иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и снижению фармакодинамических эффектов. Действие таких противосудорожных препаратов было отражено уменьшением площади под кривой (AUC) SN-38 и SN-38 глюкуронида на 50% или более. В дополнение к индукции ферментов цитохрома Р450 3А повышение глюкуронирования и увеличение экскреции с желчью может играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов.