Инвираза® (Invirase®)

Регистрация аннулирована
ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД, Швейцария, Таблетки, покрытые оболочкой
Овальные, цилиндрические, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-оранжевого до серовато- или коричневато-оранжевого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "SQV 500", на другой стороне - "ROCHE".
Беременность
Кормление грудью
Детский возраст до 18 лет
Заболевания печени
Заболевания почек
Пожилой возраст

Общая информация

Устаревшее наименование

-

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛСР-001436/07

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Таблетки, покрытые оболочкой

Лекарственная форма ГРЛС

Таблетки внутрь

Состав

Одна таблетка содержит:
действующее вещество: саквинавир 500 мг (в виде саквинавира мезилата 571.5 мг);
вспомогательные вещества: повидон К30 40 мг, лактозы моногидрат 38.5 мг, кроскармеллоза натрия 45 мг, микрокристаллическая целлюлоза 95 мг, магния стеарат 10 мг;
вещества оболочки: гипромеллоза 7.929 мг, титана диоксид 4.887 мг, тальк 4.61 мг, краситель железа оксид желтый 0.645 мг, краситель железа оксид красный 0.369 мг, триацетин 1.559 мг; может использоваться готовая смесь Opadry beige 03K27135 идентичного состава.

Описание препарата

Овальные, цилиндрические, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-оранжевого до серовато- или коричневато-оранжевого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "SQV 500", на другой стороне - "ROCHE".

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство.

Входит в перечень

ЖНВЛП

Коды и индексы

АТХ код

МКБ-10 код

-

DrugBank ID

-

Фармакологическое действие

Механизм действия

Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ.
Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир - пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления - является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

Иммунологические свойства

-

Фармакодинамика

Противовирусная активность in vitro
Саквинавир проявляет противовирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС50 и ЕС90 (концентрации, подавляющие 50% и 90% активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл, соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М, кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н) и ВИЧ-2 со значениями ЕС50 0.3-2.5 нмоль/мл. В присутствии 50% человеческой сыворотки крови или альфа 1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) противовирусная активность саквина-вира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз, соответственно.
Резистентность к саквинавиру
Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа
Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.
Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2.3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз. Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.
Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, в том числе 54% пациентов ранее получали саквинавир (р=0.0133, см. Таблицу 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.
Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по количеству исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру.

Количество ис­ходных мута­ций, обуслав­ливающих ре­зистентность к саквинавиру *

Госпитализированные пациенты

Кол-во пациентов, не получав­ших ранее лечение саквинавиром

Ретроспективный анализ КИ

Кол-во пациентов, не получав­ших/получавших ранее лечение саквинавиром

N=138

Изменение концентра­ции ВИЧ-1 РНК в плазме крови на 12-20 неделях по сравнению с исходной

N=114

Изменение концентрации ВИЧ-1 РНК в плазме крови на 4 неделе по сравнению с исходной

0

35

-2.24

2

-2.04

1

29

- 1.88

3

- 1.69

2

24

- 1.43

14

- 1.57

3

30

-0.52

28

- 1.41

4

9

-0.18

40

-0.75

5

6

- 0.11

17

- 0.44

6

5

-0.30

9

0.08

7

0

-

1

0.24
* Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L241,162V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Эффективность
Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя нуклеозидными (НИОТ) или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и терапии индинавиром в комбинации с ритонавиром (800 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у более чем 300 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Комбинация саквинавира с ритонавиром характеризовалась большей вирусологической активностью по сравнению с комбинацией индинавира и ритонавира, при этом смена назначенного лечения рассматривалась в качестве вирусологической неудачи (исследование 1).
Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ и терапии лопинавиром в комбинации с ритонавиром (400 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у 324 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Ни один пациент из группы терапии лопинавиром/ритонавиром не принимал лопинавир перед рандомизацией, в то время как 16 пациентов из группы приема саквинавира/ритонавира принимали саквинавир ранее (исследование 2).
Таблица 2. Демографические характеристики пациентов из проведенных исследований†.

Саквинавир/ритонавир

Индинавир/ритонавир

Саквинавир/ритонавир

Лопинавир/ритонавир

N=148

N=158

N=161

N=163

Пол (мужской)

82%

74%

81%

76%

Раса (европеоидная/ негро­идная/ монголоидная) (%)

86/9/1

82/12/4

75/19/1

74/19/2

Возраст, медиана, лет

39

40

40

40

Стадия С (классификация CDC) (%)

32%

28%

32%

31%

Пациенты, не принимавшие ранее антиретровирусные препараты (%)

28%

22%

31%

34%

Пациенты, не принимавшие ранее ингибиторы протеазы ВИЧ (%)

41%

38%

48%

48%

Медиана исходного значения ВИЧ-1 РНК, log1o копий/мл (разброс)

4.0

(1.7-5.1)

3.9

(1.7-5.2)

4.4

(3.1-5.1)

4.6

(3.5-5.3)

Медиана исходного числа клеток CD4+, клеток/мм3 (разброс)

272

(135-420)

280

(139-453)

241 (86-100)

239

(95-420)

† Данные получены из отчета клинических исследований

Таблица 3. Результаты терапии в проведенных исследованиях† (через 48 недель).

Результаты

Саквинавир/ритонавир

Индинавир/ритонавир

Саквинавир/ритонавир

Лопинавир/ритонавир

Начато назначенное ле­чение, n (%)

148 (94%)

158

(99%)

161 (94%)

163 (98%)

Отменено назначенное лечение, n (%)

40 (27%)

64 (41%)

48 (30%)

23 (14%)

Р=0.01

Р=0.001

Вирусологическая неуда­ча у пациентов IТТ/е*#

36/148 (24%)

41/158 (26%)

53/161 (33%)

29/163 (18%)

Р=0.76

Р=0.002

Показатель пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл через 48 недель, IТТ/е#

97/144 (67%)

106/154 (69%)

90/158 (57%)

106/162 (65%)

Р>0.05‡

Р=0.12

Показатель пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл через 48 недель, пациенты, находящиеся на лечении

82/104 (79%)

73/93 (78%)

84/113 (74%)

97/138 (70%)

Р>0.05‡

Р=0.48

Медиана увеличения числа CD4 клеток через 48 недель (клеток/мм3)

85

73

110

106

* Для обоих исследований: для пациентов, включенных в исследование с вирусной нагрузкой <200 копий/мл, вирусологическая неудача определялась как >200 копий/мл. Исследование 1: для пациентов, включенных в исследование с вирусной нагрузкой >200 копий/мл, вирусологическая неудача определялась как любое увеличение >0.5 log и/или вирусная нагрузка >50000 копий/мл через 4 недели, >5000 копий/мл через 12 недель, или вирусная нагрузка >200 копий/мл через 24 недели и т.д. Исследование 2: любое увеличение >0.5 log на отдельном визите; <0.5 log снижение, если вирусная нагрузка >200 копий/мл через 4 недели; <1.0 log снижение от начального значения, если вирусная нагрузка >200 копий/мл через 12 недель; и вирусная нагрузка >200 копий/мл через 24 недели.

# ITT/e = все пациенты, включенные в исследование/подвергнутые лечению.

† Данные получены из отчета клинических исследований.

‡ Данные публикации исследования 1.

Влияние на показатели ЭКГ

Влияние препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы) и 1500/100 мг 2 раза в сутки (дозы, превышающие терапевтические) на интервал QT через 20 ч на 3-й день приема препарата изучалось в двойном слепом исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном, плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг ежедневно) при участии здоровых добровольцев (мужского и женского пола) в возрасте от 18 до 55 лет (N=59).

Учитывая данные предыдущего 14-дневного фармакокинетического исследования с применением многократных доз, в котором максимальная фармакокинетическая экспозиция достигалась на 3-й день приема препарата, в качестве точки для проведения оценки был выбран 3-й день. Средние значения Сmах при приеме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки и 1500/100 мг 2 раза в сутки на 3-й день исследования у здоровых добровольцев были примерно в 3 и 4 раза выше, соответственно, чем средние значения Сmах в равновесном состоянии при приеме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов.

В проведенном исследовании для адекватной оценки изменений интервала QT в различных группах использовался специфичный для данного исследования показатель QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приема препарата (dense predose-baseline correction), и в зависимости от ЧСС (подобно поправке Fridericia)).

На 3-й день верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для максимального значения средней разницы показателей QTcS между обеими группами приема активного вещества (препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтические) и группой плацебо составила > 10 миллисекунд (мсек) (см. Таблицу 4). Было выявлено, что препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах, превышающих терапевтические, оказывает более значимое воздействие на интервал QT по сравнению с терапевтическими дозами. У большинства участников исследования (89% пациентов при приеме терапевтических доз и 80% пациентов, получавших препараты в дозах, превышавших терапевтические) QTcS был <450 мсек, и ни у одного участника интервал QTc не был >500 мсек (см. также раздел "Особые указания").

Таблица 4. Показатель максимального среднего значения ddQTcS† (мсек) на 3-й день для терапии препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах, в дозах, превышающих терапевтические, и для активного контроля (моксифлоксацин) у здоровых добровольцев.

Лечение

Временная точка оценки

после приема препарата

Показатель максимального среднего

значения ­ddQTcS

Стандартная ошибка

Верхняя граница 95% ДИ

для ddQTcS

Инвираза® /ритонавир

1000/100 мг 2 раза в сутки

12 ч

18.86

1.91

22.01

Инвираза®/ритонавир

1500/100 мг 2 раза в сутки

20 ч

30.22

1.91

33.36

Моксифлоксацин^

4ч

12.18

1.93

15.36

† Выведенная разница между показателями QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приема препарата, специфичный для данного исследования) в группе, получавших активное лечение, и в группе плацебо.

^Прием 400 мг только на 3-й день.

Примечание: в исследовании показатель QTcS для мужчин рассчитывался по формуле

QT/RR 0,319, а для женщин - QT/RR0.337, что соответствует поправке Fridericia (QTcF=QT/RR0.333 ).

В данном исследовании на 3-й день удлинение интервала PR>200 мсек наблюдалось у 40% пациентов, получавших препарат Инвираза®/ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, и у 47% пациентов, получавших препарат Инвираза®/ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки. У 3% пациентов, получавших моксифлоксацин в качестве активного контроля, и у 5% пациентов из группы плацебо наблюдалось удлинение PR>200 мсек. Максимальное значение среднего изменения интервала PR по сравнению с показателем до начала приема препаратов составило 25 мсек в группе, получавших препарат Инвираза®/ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, и 34 мсек в группе, получавших препарат Инвираза®/ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки (см. также раздел "Особые указания").

Случаев "пируэтной" тахикардии (torsade des pointes) и удлинения интервала QT>500 мсек в исследовании не наблюдалось. У некоторых пациентов нельзя исключить связь между развитием синкопе или пресинкопального состояния и удлинением интервала PR. Клиническое значение данных изменений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев, не известно для ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих препарат Инвираза®/ритонавир, однако следует избегать увеличения дозы препарата Инвираза®/ ритонавир более 1000/100 мг 2 раза в сутки.

Результаты изучения влияния препарата Инвираза® на интервал QT, фармакокинетику и вирусную нагрузку у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение препаратом Инвираза®/ритонавир с использованием модифицированного режима дозирования (препарат Инвираза®/ритонавир в дозе 500/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение последующих 7 дней), показали, что увеличение интервала QT менее выражено при условии изменения режима дозирования. Доля пациентов с удлинением интервала PR>200 мс варьировалась от 14% на 3 день терапии до 38% на 14 день терапии. При приеме препарата Инвираза® с ритонавиром в модифицированном режиме дозирования благодаря эффекту улучшения фармакокинетики саквинавира в первую неделю экспозиция саквинавира достигала максимума на 3 день терапии и уменьшалась до минимального значения на 7 день. Последовательное снижение уровня ВИЧ-РНК наблюдалось у всех пациентов, получавших препарат Инвираза®/ритонавир в модифицированном режиме дозирования в течение 2-х недельного периода лечения и ранее не получавших терапию, что свидетельствует о подавлении вируса. Долгосрочная эффективность при модифицированном режиме дозирования не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Не было выявлено никакой канцерогенной активности саквинавира при введении препарата крысам и мышам на протяжении 2-х лет. Экспозиция саквинавира в плазме (AUC) у этих особей равнялась примерно 37% и 85% экспозиции саквинавира у людей при приеме препарата Инвираза® и ритонавира в дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Мутагенность

В исследованиях in vitro на мутагенность и генотоксичность (при необходимости - с метаболической активацией) было показано, что саквинавир не оказывает мутагенной активности как на бактериальные клетки (тест Эймса), так и на клетки млекопитающих (клетки легких китайских хомячков V79/НРRТ-тест с гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой). Саквинавир не вызывает хромосомных мутаций in vivo (микроядерный гест на мышах) или in vitro в человеческих лимфоцитах, а также не вызывает первичного повреждения ДНК in vitro (репаративный синтез ДНК).

Влияние на фертилъность

В исследованиях на крысах не было обнаружено отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 33% от экспозиции у людей при приеме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Тератогенность

В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного влияния саквинавира при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 32% от экспозиции у людей при приеме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Фармакокинетика

Всасывание
При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%, варьируя от 1% до 9%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом "первого прохождения" через печень. Было показано, что значение рН не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приема пищи.
При приеме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз), чем при пропорциональном увеличении дозы (в 24 раза). После многократного приема саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ-инфицированных пациентов площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUC) в 2.5 раза выше (95% доверительный интервал (ДИ), 1.6-3.8), чем после однократного приема.
У здоровых добровольцев AUC после приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг * ч/мл (коэффициент вариации 33%), после приема пищи (48 г белка, 60 г углеводов, 57 г жиров, 1006 ккал) - 161 нг * ч/мл (коэффициент вариации 35%). Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 3.0 нг/мл до 35.5 нг/мл и время ее достижения с 2.4 до 3.8 ч. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому прием препарата Инвираза® необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.
В перекрестном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день сначала натощак (три последовательных приема), а затем после приема высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 ккал) (три последовательных приема), AUC0-12 саквинавира равнялось 10320 нг * ч/мл и 34926 нг * ч/мл, соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение значений минимальной равновесной концентрации препарата (Cssmin) выше нижних значений терапевтического диапазона при приеме натощак. Тем не менее, препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза в су гки после еды, AUC и максимальная концентрация в плазме (Сmах) примерно в два раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.
Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг дважды в день обеспечивают сходную или большую системную экспозицию саквинавира на протяжении 24 ч, чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах 200 мг до 1200 мг/три раза в сутки.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих получать терапию препаратом Инвираза®/ритонавир в модифицированном режиме дозирования (500/100 мг дважды в день в течение первых 7 дней терапии с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг дважды в день в течение последующих 7 дней терапии), системная экспозиция препарата Инвираза®, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования препарата Инвираза®/ритонавир в дозе 1000/100мг дважды в день.
Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.
Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина).
Распределение
Хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л (коэффициент вариации 39%). Связь с белками плазмы -98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму "первого прохождения" в печени. Системный клиренс после в/в инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%), что слегка превышает печеночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.
Выведение
Через 4 дня после приема 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88% и 1% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.
Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10.5 мг) 81% и 3% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.
После приема внутрь 13% циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Фармакокинетика препарата Инвираза® у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с умеренным нарушением функции печени (класс В (7-9 баллов) по шкале Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени средние (% коэффициент вариации) значения AUCo-12 и Сmах саквинавира составляли 24.3 (102%) мг *ч/мл и 3.6 (83%) мг/мл, соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28.5 (71%) мг *ч/мл и 4.3 (68%) мг/мл. Относительно AUC0-12 и Сmах среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90% ДИ) составляло 0.7 (0.3-1.6), что позволяет предположить приблизительно 30% уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").
Не выявлено влияния пола на фармакокинетику препарата Инвираза® при однократном пероральном приеме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56%, Сmах на 26%), независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов. Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.
Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционнозависимое удлиннение интервалов QT и PR).

Применение

Рекомендации по применению

Препарат Инвираза® назначается только в комбинации с ритонавиром!
Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.
Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приема пищи.
Стандартный режим дозирования
Взрослые
В комбинации с ритонавиром (усиленный режим)
Препарат Инвираза® 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение препаратом Инвираза®, рекомендованная начальная доза препарата Инвираза® составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. По прошествии 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы препарата Инвираза®/ритонавира до 1000/100 мг 2 раза в сутки.
При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию препаратом Инвираза® в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания.
Препарат Инвираза® и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи.
В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ
Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.
Дозирование в особых случаях
При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.
Дозирование у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению препарата Инвираза®.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении препарата Инвираза® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.
Детский возраст
Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлены. Для данной популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности. Существует ограниченная информация об использовании саквинавира в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Информация о применении препарата Инвираза® без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует.
Пожилой возраст
Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата, рито-навиру.
Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, амиодарона, флекаинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила, лидокаина, хинидина, ибутила, соталола, амитриптилина, имипрамина, тразодона, кларитромицина, пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила, клозапина, галоперидола, мезоридазина, фенотаизина, сертиндола, сультоприда, тиоридазина, винкамина, дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила (жизнеугрожающие аритмии); рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность); алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргометрина, эрготамина, метилэргометрина (острая токсичность)); симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз); триазолама, мидазолама перорального применения (продолжительная/чрезмерная седация); кветиапина (увеличение токсичности кветиапина), алфузиона (артериальная гипотензия).
Декомпенсированное заболевание печени.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбпия.
Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала.
Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.
Клинически значимая брадикардия.
Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
Симптоматическая аритмия в анамнезе.
Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременный прием колхицина (рабдомиолиз), нефазодона, омепразола (увеличение концентрации саквинавира), фузидовой кислоты (увеличение токсичности), рифабутина, дексаметазона, фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие экстракт чеснока (снижение концентрации саквинавира), алпразолама, дикалия клоразепама, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта), фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина (увеличение концентрации препаратов), дигоксина (увеличение концентрации дигоксина), этинилэстрадиол (снижение концентрации препарата).

Беременность и лактация

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врожденными аномалиями.
Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.

Фертильность

-

Инструкция по использованию

-

Побочные эффекты

Данные клинических исследований
Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.
Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%) и нечасто (>0.1%, <1%).

Система организма

Нежелательные реакции

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто

Приобретенная липодистрофия, алопеция, сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, зуд.

Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит.

Со стороны нервной системы

Часто

Головная боль, периферическая невропатия, паресте­зия, головокружение, изменение вкусовых ощущений.

Нечасто

Сонливость, судороги.

Со стороны психи­ческой сферы

Часто

Снижение либидо, нарушение сна.

Со стороны органов желудочно- кишечного тракта

Очень часто

Диарея, тошнота.

Часто

Рвота, вздутие живота, метеоризм, абдоминальные боли, боль в верхних отделах живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформ­ленный стул.

Нечасто

Панкреатит.

Со стороны печени и

желчевыводящих

путей

Нечасто

Гепатит, желтуха.

Со стороны костно- мышечной системы

Часто

Мышечный спазм.

Частота неиз­вестна

Миалгия, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих пу­тей

Нечасто

Нарушение функции почек.

Со стороны иммун­ной системы

Часто

Реакции гиперчувствительности.

Нарушения питания и метаболизма

Очень часто

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Часто

Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита.

Нечасто

Снижение аппетита.

Частота неиз­вестна

Инсулинорезистентность, гиперлактатемия, гиперг­ликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом.

Со стороны дыха­тельной системы

Часто

Одышка.

Со стороны систе­мы крови и органов кроветворения

Очень часто

Снижение числа тромбоцитов.

Часто

Анемия, гемоглобинемия, снижение числа лимфоци­тов, снижение числа лейкоцитов.

Нечасто

Нейтропения.

Частота неиз­вестна

Усиление кровотечений, в том числе спонтанное об­разование подкожных гематом и гемартрозов у паци­ентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

Со стороны лабо­раторных показате­лей

Очень часто

Повышение активности AJIT и ACT; повышение кон­центрации холестерина; липопротеидов низкой плот­ности и триглицеридов; тромбоцитопения.

Часто

Повышение активности амилазы, концентрации би­лирубина, креатинина; снижение гемоглобина; лим- фоцитопения; лейкоцитопения.

Прочее

Часто

Общая слабость (астения), утомляемость, недомога­ние, увеличение жировой ткани.

Нечасто

Изъязвление слизистой оболочки.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Инвираза® в неусиленном режиме.

Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны психической сферы: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени). Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и нейтропения.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная непроходимость.

Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): папилломы кожи, острый миелолейкоз.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), гипергликемия, гипогликемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Нарушения питания и метаболизма:

- сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом;

- липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани - липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интрабдоминального жира, увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб");

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: при применении ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными аналогами, сообщалось о повышении активности КФК, миалгии, миозите и редко рабдомиолизе. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретро вирус ной терапии. Частота неизвестна.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно также спустя много месяцев после начала терапии.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен. Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к серьезным осложнениям.
В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы:
общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.
Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

Взаимодействия

Рассчитать риски фармакотерапии
В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение препарата Инвираза® в неусиленном режиме. Информация по применению препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата Инвираза® в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром. В данном разделе представлена полная информация о взаимодействии лекарственных препаратов, включая данные исследований, проводимых с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах, ранее представленного на рынке.
Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).
Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.
Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении препарата Инвираз® в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания", "Фармакотерапевтическая группа"), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фос-фодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade des pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать препарат Инвираза® и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин
Саквинавир/ритонавир (усиленный режим): однократный прием диданозина в дозе 400 мг приводил к уменьшению AUC и Сmах саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель) здоровыми добровольцами, примерно на 30% и 25%, соответственно, однако не оказывал влияния на минимальную концентрацию (Cmjn) саквинавира. Эти изменения, вероятно, не имеют определенной клинической значимости. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
Монотерапия саквинавиром (неусиленный режим): взаимодействие между саквинавиром и диданозином не изучалось.
Тенофовир
Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира. Прием тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг один раз в день приводил к уменьшению AUC и Сmах саквинавира (препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг два раза в день) на 1% и 7%, соответственно. Однако эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется. Залцитабин и/или зидовудин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием залцитабина и/или зидовудина с сак-винавиром не оказывает влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
Саквинавир/ритонавир: в настоящее время нет завершенных исследований, изучающих изменения фармакокинетических параметров при одновременном назначении данных лекарственных препаратов.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскринтазы
Делавирдин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием приводит к повышению AUC саквинавира на 348%, что в некоторых случаях может сопровождаться увеличением "печеночных" трансаминаз. В настоящее время информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, а данные по эффективности отсутствуют. При комбинированной терапии с делавирдином рекомендуется контроль функции печени.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и делавирдином не изучалось.
Эфавиренз
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) уменьшал AUC саквинавира на 62%, а Сmах саквинавира на 50%. Концентрации эфавиренза также снижались на 10%, однако это снижение не является клинически значимым. В связи с данными результатами, саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом, только если концентрация саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных препаратов, например, ритонавира.
Саквинавир/ритонавир: клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
Невирапин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием невирапина и препарата Инвираза ® уменьшал AUC саквинавира на 24%, но не оказывал влияния на AUC невирапина. Эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требу­ется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и невирапином не изучалось.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир

Саквинавир/атазанавир: одновременный прием атазанавира и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1600/100 мг 1 раз в сутки) вызывал значительные изменения экспозиции саквинавира и ритонавира (AUC и Сmах повышались на 60% и 42% соответ­ственно, AUC и Сmах повышались на 41% и 34% соответственно). Одновременный прием препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и атазанавиром противопоказан в свя­зи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Фосампренавир

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием фосампренавира и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции саквинавира (AUC и С mах саквинавира уменьшались соответственно на 15% и 9%, a Cmin саквинавира уменьшалась на 24%, но тем не менее оставалась выше порога те­рапевтической эффективности). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир

Монотерапия саквииавиром: одновременное применение индинавира (800 мг 3 раза в день) и однократной дозы препарата Инвираза® или саквинавира (600-1200 мг) привело к увеличению AUC0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации ле­карственных препаратов не установлены.

Саквинавир/ритонавир: прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентра­ции индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза.

Лопинавир/ритонавир

Саквинавир/ритонавир: прием лопинавира в дозе 400 мг не приводил к изменению фар- макокинетических параметров саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (равновесные значения AUC 0-12 саквинавира - 15130 и 16977 нг*ч/мл, Сmах 2410 и 2300 нг/мл и Cmin 427 и 543 нг/мл соответственно в комбинации с лопинавиром и без него), но значительно уменьшал экспозицию ритонавира. Тем не менее, эффективность ритонавира в этом случае оставалась прежней. Концентрации лопинавира в плазме не изменялись (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир).

Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при при­менении с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром. Одновременный прием препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и лопинавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел "Особые указания").

Нелфинавир

Неусиленный саквинавир: схема терапии, включающая саквинавир (1200 мг 3 раза в сутки) и нелфинавир (750 мг 3 раза в сутки) дополнительно к 2 нуклеозидным ингибиторам об­ратной транскриптазы, приводила к более длительному ответу (пролонгирование времени до вирусологического рецидива). Наблюдалось 392% и 179% увеличение AUC и Сmах сак­винавира, соответственно. AUC нелфинавира увеличивалась на 18%, Сmах не изменялась. При одновременном применении нелфинавира и саквинавира умеренно увеличивалась частота возникновения диареи.

Саквинавир/ритонавир: применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не рекомендуется.

Ритонавир

Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного приема у здоровых добровольцев.

Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высо­ким концентрациям саквинавира в плазме. Равновесные значения AUCo-24 и Сmах саквинавира у пациентов после приема препарата Инвираза® в дозе 600 мг 3 раза в день составля­ли 2598 нг*ч/мл и 197 нг/мл, соответственно.

При приеме 1000 мг препарата Инвираза® в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки равновесные значения AUCo-24, Сmах и Сmin равны 29214 нг*ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.

При приеме саквинавира или препарата Инвираза8 в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в день системная экспозиция саквинавира на протяжении 24- часового периода была сходна или превышала его экспозицию при приеме саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир

Саквинавир/ритонавир: не рекомендуется комбинированная терапия, так как типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает Сmin саквинавира на 78% (клиниче­ская значимость этого снижения не установлена). Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение энфувиртида и саквинавира в комби­нации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных препаратов. Коррекция дозы не требуется.

Монотерапия саквинавиром: взаимодействие между саквинавиром и энфувиртидом не изучалось.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок

Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме саквинавира, ритонавира (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) и маравирока (100 мг 2 раза в сутки) экспозиция маравирока из­менялась незначительно (AUC12 и Сmах увеличиваются на 9.77% и 4.78%, соответственно). Влияние на концентрацию саквинавира и ритонавира не измерялось и не ожидается. Кор­рекция дозы препарата Инвираза® и ритонавира не требуется. Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки, необходимо наблюдение за пациентом.

Другие лекарственные препараты Альфа 1-адреноблокаторы

Алфузозин

Саквинавир/ритонавир: возможно повышение концентрации алфузозина в плазме крови. Совместное применение алфузозина и саквинавира в комбинации с ритонавиром противо­показано в связи с возможным развитием артериальной гипотензии. Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон

Саквинавир/ритонавир: концентрации бепридила, лидокаина (при системном примене­нии), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона могут увеличиться. Данные анти­аритмические средства противопоказаны для совместного применения с препаратом Ин­вираза® в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")/

Ибутилид, соталол

Саквинавир/ритонавир: совместное применение с препаратом Инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Противоподагрические средства

Колхицин

Саквинавир/ритонавир: совместное применение колхицина и препарата Инвираза® в ком­бинации с ритонавиром может вызвать повышение концентрации колхицина в плазме крови и не рекомендуется в связи с возможным увеличением токсичности колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз), особенно у пациентов с наруше­нием функции печени и почек.

Антикоагулянты

Варфарин

Саквинавир/ритонавир: концентрации варфарина могут изменяться, необходимо контро­лировать международное нормализованное отношение (MHO).

Противоэпилептические средства

Карбамазеgин, фенобарбитал, фенитоин

Монотерапия саквинавиром: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин - индукторы микро- сомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию сак­винавира в плазме.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие с препаратом Инвираза® в комбинации с ритона­виром и этими препаратами не изучалось.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин)

Саквинавир/ритонавир: ритонавир может увеличивать концентрацию трициклических ан­тидепрессантов. Совместное применение с препаратом Инвираза® и ритонавиром проти­вопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Нефазодон

Саквинавир/ритонавир: нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличи­вать концентрацию саквинавира. Применение данной комбинации не рекомендуется.

Тразодон

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тразодона и препарата Инвираза в ком­бинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плаз­ме. При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежела­тельные реакции как тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Тразодон противопоказан для применения с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Антигистаминные средства

Терфенадин, астемизол

Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с удлинением интервала QTc. Терфенадин противо­показан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.

Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ри­тонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.

Противомикробные средства

Кларитромицин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) отмечалось увеличение AUC и Сmax саквинавира на 177% и 187%, соответственно. Значения AUC и Сmax кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с монотерапией кларитромицином. Сов­местное применение с препаратом Инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонави­ром и кларитромицином не изучалось.

Эритромицин

Монотерапия саквииавиром: при одновременном применении эритромицина (250 мг 4 раза в день) и саквинавира (1200 мг 3 раза в день) отмечалось увеличение AUC и Сmax сак­винавира на 99% и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонави­ром и эритромицином не изучалось. Возможно развитие аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза® в ком­бинации с ритонавиром (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Одно­временное применение с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопо­казано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Стрептограмины (хинупристин/далфопристин)

Саквинавир/ритонавир: ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентра­цию саквинавира. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется кон­тролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

Пентамидин, спарфлоксацин

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение с препаратом Инвираза® в комбина­ции с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Фузидовая кислота

Взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и фузидовой кислотой не изучалось. Одновременное применение этих препаратов может вызвать уве­личение плазменной концентрации фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира. Одно­ временное использование фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира не рекомендует­ся из-за возможного увеличения токсичности обоих препаратов.

Противогрибковые средства

Кетоконазол

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кетоконазола (200 мг в сут­ки) и препарата Инвираза® отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза. Увеличение периода полувыведения или изменение скорости абсорбции не отме­чалось. Прием саквинавира в дозе 600 мг три раза в день не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном применении этих двух препаратов в изученных дозах не требуется.

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение кетоконазола (200 мг в сутки) и пре­парата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к изменению равновесных значений AUC0-12 и Сmах саквинавира и ритонавира. При одно­временном применении этих препаратов с кетоконазолом в дозе меньшей или равной 200 мг коррекции доз не требуется. Однако подобное применение (кетоконазол 200 мг в сутки и препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений Сmах и AUC0-24 кетоконазола на 45% (90% ДИ: 32- 59%) и 168% (90% ДИ: 146-193%), соответственно. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о дозе кетоконазола в данной комбинации препаратов. Не рекоменду­ется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день.

Итраконазол

Монотерапия саквинавиром: итраконазол, подобно кетоконазолу, является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем может наблюдаться схожее взаимодействие. При одновременном приеме итраконазола и саквинавира рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза®, усиленном рито­навиром, и итраконазолом не изучалось.

Флуконазол, миконазол

Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могу г увеличи­вать плазменные концентрации саквинавира. Специальные исследования данной комби­нации препаратов не проводились.

Антимикобактериальные препараты

Рифабутин

Монотерапия саквинавиром: рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не следует применять одновременно с рифабутином (см. раздел "Особые указания").

Саквинавир/ритонавир: при многократном режиме дозирования рифабутин (150 мг один раз в 3 дня) в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) несколько уменьшал значения AUC0-12 и Сmах саквинавира на 13% (90% ДИ: -31%- 9%) и на 15% (90% ДИ: -32%-7%), соответственно, у здоровых добровольцев. Однако, ри­фабутин не оказывал влияния на AUC0-12 (90% ДИ: -10% - 9%) и Сmах (90% ДИ: -8% - 7%) ритонавира. Коррекция дозы не требуется.

Проводилась оценка влияния многократного режима дозирования препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) на фармакокинетику рифабутина при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или в дозе 150 мг один раз в 4 дня по сравнению с монотерапией рифабутином 150 мг у здоровых добровольцев ежедневно.

При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 3 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром значения AUC0-12 и Сmах активного вещества (рифабутин + 25- О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 134% (90% ДИ: 109%-162%) и на 130% (90% ДИ: 98%-167%), соответственно. Экспозиция рифабутина увеличилась на 53% (90% ДИ: 36%- 73%) для AUC0-72 и на 86% (90% ДИ: 57%-119%) для Сmах. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром значе­ния AUC0-96 и Сmахактивного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увели­чились на 60% (90% ДИ: 43%-79%) и на 111% (90% ДИ: 75%-153%), соответственно. При данном режиме дозирования экспозиция рифабутина не изменилась для AUC0-96 (90% ДИ: -10%-13%) и увеличилась на 68% (90% ДИ: 38%-105%) для Сmах.

При оценке безопасности и эффективности сопутствующего приема рифабутина с препа­ратом Инвираза® и ритонавиром для лечения/профилактики туберкулеза или инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex, необходимо учитывать литературные данные, указывающие на то, что частота дозирования рифабутина (один раз в 4 дня) у ВИЧ- инфицированных пациентов (в отличие от здоровых добровольцев) может быть недоста­точной для предотвращения развития резистентности к рифабутину. Для расчета концентрации рифабутина в крови при применении в дозе 150 мг через день использовались значения концентрации рифабутина, полученные при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонави­ром в дозе 1000/100 мг 2 раза в день. Оказалось, что концентрация рифабутина при при­менении в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром не отличалась от таковой при применении в той же дозе с другими ингибиторами протеазы, усиленными ритонави­ром (дарунавир, лопинавир, фосампренавир).

Таким образом, рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза ® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) составляет 150 мг через день. При данном режиме дозирования этих препаратов рекомендуется мониторирование активности "печеночных" ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.

Рифампицин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием рифампицина (600 мг один раз в день) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием ри­фампицина и саквинавира не рекомендуется, так как это может привести к снижению концентрации саквинавира ниже терапевтической.

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием рифампицина у пациентов с туберкулезом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), умень­шал AUC саквинавира на 50%, однако концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической. Также концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтиче­ской у пациентов с туберкулезом, принимающих препарат Инвираза®, усиленный ритона­виром, 1000/100 мг 2 раза в день и 450 мг рифампицина ежедневно или препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 400/400 мг два раза в день и рифампицин 600 мг еже­дневно. При приеме подобной комбинации препаратов возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не следует приме­нять у пациентов, принимающих препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рам­ках антиретровирусной терапии.

Бензодиазепины

Мидазолам

Монотерапия саквинавиром: при одновременном пероральном приеме мидазолама (7.5 мг) саквинавир (1200 мг 3 раза в день) увеличивал Сmах и AUC мидазолама на 235% и 514%, соответственно. Саквинавир увеличивал период полувыведения мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и абсолютную биодоступность мидазолама с 41 до 90%, что сопровождалось нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновре­менном применении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При внутривенном введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приеме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а период полувыведения увеличился с 4.1 до 9.5 ч, при этом усиливалось лишь субъектив­ное ощущение действия мидазолама.

Саквинавир/ритонавир: при одновременном однократном приеме внутрь мидазолама (7.5 мг) через 2 недели приема препарата Инвираза®/ритонавира (1000/100 мг два раза в день) наблюдалось увеличение Сmах мидазолама в 4.3 раза и AUC мидазолама в 12.4 раза. Пре­парат Инвираза®/ритонавир увеличивали период полувыведения мидазолама с 4.7 до 14.9 ч. Пероральный прием мидазолама противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при парентеральном вве­дении мидазолама пациентам, принимающим препарат Инвираза®. Данные по одновре­менному приему саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. На основании данных исследований по совместному примене­нию модуляторов изофермента CYP3A4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. Одновременное применение препарата Инвираза® и внутривенное введение мидазо­лама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама. Алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации бензодиазепинов и риск уси­ления их седативного эффекта. Данные препараты рекомендуется применять с осторожно­стью, при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов.

Триазолам

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации триазолама в плазме. Одно­временное применение с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопо­казано в связи с риском развития более продолжительной/чрезмерной седации и угнете­ния дыхания.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдшшн, исрадипин

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации этих препаратов. Данные препараты в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон

Является индуктором изофермента CYP3A4 и может уменьшать концентрации саквина­вира. При одновременном приеме эффективность саквинавира может снижаться. Данные препараты рекомендуется с осторожностью.

Взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и дексамета- зоном не изучалось.

Флутиказон, будесонид

Описаны несколько случаев синдрома Иценко-Кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов (ингаляционный или интраназальный путь введения) и не­большой дозы ритонавира. При необходимости комбинированной терапии следует рас­сматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.

Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов

Бозентан

Взаимодействие между препаратом Инвираза® и бозентаном не изучалось. При одновре­менном применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и бозентана воз­можно увеличение концентрации бозентана и уменьшение концентрации саквинавира/ритонавира в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы бо­зентана. В случае одновременного применения саквинавира/ритонавира и бозентана необ­ходимо контролировать переносимость пациентом бозентана и противовирусной терапии.

Сердечные гликозиды

Дигоксин

Одновременный прием однократной дозы дигоксина (0.5 мг) после двух недель приема препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привел к увеличению Сmах и AUC0-12 дигоксина на 27% и 49%, соответственно. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

Алкалоиды спорыньи и их производные

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин

Одновременное применение этих препаратов с препаратом Инвираза® в комбинации с ри­тонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Ранитидин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном приеме препарата Инвираза®, ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67%) по сравнению с приемом только препарата Инвираза® и пищи. Данные изменения не являются клинически значи­мыми. Коррекция дозы не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с

ритонавиром и ранитидином не изучалось.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, такролимус, сиролимус

Саквинавир/ритонавир: может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. Реко­мендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, сиролимуса при одновременном приеме.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Саквинавир/ритонавир: наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу. Симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.

Метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активно­сти изофермента CYP3A4, в комбинации их следует использовать в меньших дозах, паци­ентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности КФК).

Правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом CYP3A4. Если пока­зано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать права­статин или флувастатин.

Селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия

Салметерол

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации салметерола в плазме. Одно­временное применение салметерола и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром не рекомендуется из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии.

Наркотические анальгетики

Метадон

Саквинавир/ритонавир: возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом И

Особые указания

Перед началом терапии
Препарат Инвираза® применяется только в комбинации с ритонавиром. Пациентов нужно информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов.
Нарушения проводимости сердца и реполяризации
Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев, получавших препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром.
Препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказан пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрас ге позволяет предположить наличие врожденного удлинения интервала QT.
Препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказан при применении с некоторыми препаратами, которые обладают одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Не рекомендуется применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром пациентами, одновременно получающими другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT. В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости.

Следует прекратить терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в слу­чае возникновения значимых аритмий, удлинения интервала QT или PR. Чаще всего из­менения интервала QT, связанные с препаратом, возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

Не следует превышать рекомендованные дозы препарата Инвираза® в комбинации с рито­навиром, поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличе­нием концентрации препарата.

Применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозе 2000 мг 1 раз в сут­ки/100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучалось.

Пациенты, начинающие терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром

До начала терапии следует провести электрокардиографическое исследование. Не следует начинать терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, если интервал QT>450 мсек. Пациентам с интервалом QT<450 мсек до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить электрокардиографическое исследование. Пациентам, ранее не

получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию препаратом Инвираза® /ритонавир 500/100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней с последующим измене­нием дозы до 1000/100 мг 2 раза в сутки, у которых исходное значение интервал QT<450 мсек, рекомендуется провести повторное электрокардиографическое исследование через 10 дней после начала терапии.

Терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром следует прекратить, если интервал QT увеличен >480 мсек или если интервал QT увеличился на более чем 20 мсек по сравнению с исходным значением (см. раздел "Фармакодинамика", подраздел "Влия­ние на показатели ЭКГ").

Пациенты, продолжающие терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонави­ром, при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT; или пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT, при необходимости назначения терапии препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, и если альтернативная терапия отсутствует, а польза пре­вышает риск

До начала сопутствующей терапии необходимо провести электрокардиографическое ис­следование. Не следует назначать сопутствующую терапию, если интервал QT>450 мсек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Необходимо провести повторное электрокардиографическое исследование, если исходно интервал QT<450 мсек. Если интервал QT>480 мсек или интервал QT увеличился на более чем 20 мсек после присоединения сопутствующей терапии, лечащий врач, в зависимости от кли­нической ситуации, должен принять решение об отмене препарата Инвираза® в комбина­ции с ритонавиром или/и сопутствующей терапии.

Пациенты с легким и умеренным нарушением функции печены

Терапия препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел "Противопоказания"). У паци­ентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе фаталь­ных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента антиретрови­русной терапии гепатита В или С необходимо тщательно ознакомиться с медицинской информацией по используемым препаратам.

При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у па­циентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный гепа­тит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (данные ограничены). Тем не менее, в силу различной экс­позиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и вирусологического ответа (см. раз­делы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства"). После начала тера­пии саквинавиром у пациентов с гепатитом В или С, циррозом, хроническим алкоголиз­мом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отеками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов с летальным исходом). Причинно-следственная связь между развитием портальной гипертензии и те­рапией саквинавиром не установлена. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатоксичности.

Пациенты с нарушением функции почек

Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально коррек­тировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно. Однако ис­следований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими пациентами.

Детский и пожилой возраст

Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет) не установлены. Информация о применении препарата Инвираза® без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует, имеется только ограниченная информация о применении саквинавира в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по срав­нению со взрослыми, детям не следует применять препарат Инвираза® без ритонавира. При применении саквинавира в мягких желатиновых капсулах (50 мг/кг 2 раза в сутки) совместно с нелфинавиром или ритонавиром у детей экспозиция саквинавира увеличива­лась значительно. При одновременном применении с ритонавиром, экспозиция саквина­вира может быть до 2 раз больше, чем экспозиция у взрослых, принимающих саквинавир в мягких желатиновых капсулах по 1200 мг 3 раза в сутки.

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческо­го возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на QT и/или PR интервал.

Непереносимостъ лактозы

Препарат Инвираза® содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией при­нимать препарат не рекомендуется.

Сахарный диабет

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые выявлен­ного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровож­далась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболе­вания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гиперглике­мии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и разви­тием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Гемофилия

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было про­должено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих не­желательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм подоб­ного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

Перераспределение жира

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспреде­ление или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб"), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также "кушингоид" (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица, туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках). Перераспределение жиро­вой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между классами антиретровирусных пре­паратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскрипта­зы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся: пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина, гипертриглицеридемия, гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изме­нении антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию по­добных отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, не известны. Применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяже­лым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функций печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями пе­чени.

Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления иммунитета)

В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе препа­ратом Инвираза®, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические инфекции и аутоантигены, или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов, которые в свою очередь могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки тера­пии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализо­ванная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и (или) пищевыми продуктами Одновременное применение препарата Инвираза® (неусиленный режим), принимаемого в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, с рифабутином, рифампицином или эфавирензом приводит к значительному уменьшению концентраций саквинавира в плазме, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется. Рекоменду­емая доза рифабутина, принимаемого в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонави­ром, составляет 150 мг через день. Информация по совместному применению саквинави­ра, ритонавира и эфавиренза ограничена. Не следует назначать рифампицин пациентам, принимающим препарат Инвираза® с ритонавиром, в комбинации с другими антиретрови­русными препаратами из-за риска развития тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности.

Не следует применять фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и экстракт чеснока, в комбинации с препаратом Инвираза® (неусиленный режим), вследствие возможного уменьшения концентраций препарата Ин­вираза® в плазме и ее клинической эффективности.

Взаимодействие с ритонавиром: рекомендуемая доза препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки. При увеличении дозы ритонавира возможно повышение частоты развития нежелательных явлений. Одновременное применение сак­винавира и ритонавира приводило к развитию серьезных нежелательных явлений (диабе­тический кетоацидоз, нарушения функции печени), особенно у пациентов с заболевания­ми печени в анамнезе.

При одновременном применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром с ин­гибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в основном с препаратами, метаболизируемыми при участии цитохрома Р450 ЗА4 (например, симвастатин и ловастатин), возможно увеличе­ние концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. В редких случаях увеличе­ние концентраций симвастатина и ловастатина может стать причиной развития тяжелых нежелательных явлений, таких как миалгия и рабдомиолиз. Необходимо избегать сов­местного применения этих препаратов.

С осторожностью рекомендуется применять препарат Инвираза® в комбинации с ритона­виром одновременно с аторвастатином и церивастатином (в меньшей степени метаболизируются с помощью цитохрома Р450 ЗА4). В данном случае следует уменьшать дозу аторвастатина и церивастатина. При необходимости назначения ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы рекомендуется применять флувастатин или правастатин. Применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром снижает концентрацию этинилэстрадиола. Поэтому следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции при совместном применении препарата Инвираза® в комбинации с ритона­виром и эстрогенсодержащими пероральными контрацептивами.

Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и флутиказоном (или другими глюкокортикостероидами, метоболизирующимися посредством изофермен­та CYP3A4) не рекомендуется. Одновременное применение данных препаратов возможно только в случае, если потенциальная польза терапии превосходит риск развития систем­ных эффектов глюкокортикостероидов (включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников).

Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и типринавиром (двойной усиленный режим) приводит к значительному снижению концентраций сакви­навира в плазме. Поэтому совместная терапия этими препаратами не рекоменд\ ется. Одновременный прием дигоксина и саквинавира в комбинации с ритонавиром приводит к значительному увеличению концентраций дигоксина в плазме. Данные препараты реко­мендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и прово­дить мониторирование его концентраций в плазме.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая исполь­зование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, вы­сокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациен­тов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной анти- ретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при воз­никновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения. Хроническая диарея или малъабсорбция

Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует.

Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограничены и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтичеких концентраций саквинавира.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности препарата Инвираза® оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата (возможны головокружение, усталость и нарушение зрения). При возникновении данных явлений следует воздержаться от работы с машинами и механизмами.

Упаковка

По 120 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с завинчивающейся крышкой, открывающейся при нажатии. Крышка имеет контроль первого вскрытия. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

-

Утилизация

-

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Регистрационные данные

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛСР-001436/07

Дата регистрации

2007-07-09

Дата переоформления

2017-08-18

Статус регистрации

Аннулирован

Производитель

-

Представительство

Дата окончания действия

-

Дата аннулирования

-

Дата обновления информации

2022-08-11