Инванз® (Invanz®)

Каждый флакон содержит:

Действующее вещество: эртапенем натрия 1,213 г (эквивалентно 1 г эртапенема в виде свободной кислоты).

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат 203 мг, натрия гидроксид до pH 7,5.

Содержание натрия составляет приблизительно 137 мг (приблизительно 6 мЭкв).

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика/Микробиология

Эртапенем - 1-β-метилкарбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения, обладающий активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).

У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a, 1b, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно - к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Инванз^® эффективен против большинства штаммов следующих микроорганизмов in vitro и вызываемых ими инфекций в клинических ситуациях (см. раздел "Показания к применению"):

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к препарату Инванз^®)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

К препарату Инванз^® устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу)

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаэробные микроорганизмы:

Bacteroides fragilis и другие виды группы В. fragilis

Микроорганизмы рода Clostridium (кроме С. difficile)

Микроорганизмы рода Eubacterium

Микроорганизмы рода Peptostreptococcus

Porphyromonas asaccharolytica

Микроорганизмы рода Prevotella

Нижеприведенные данные о величинах минимальных подавляющих концентраций (МПК) получены в исследованиях in vitro, однако их клиническая значимость неизвестна:

Инванз^® при МПК ≤1 мкг/мл активен против большинства (≥90%) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae; при концентрации ≤0,5 мкг/мл - против большинства (≥90%) штаммов микроорганизмов рода Haemophilus; при концентрации ≤2 мкг/мл - против большинства (≥90%) штаммов других аэробных и факультативных анаэробных микроорганизмов; при концентрации <4 мкг/мл - против большинства (≥90%) штаммов анаэробных микроорганизмов из приведенного ниже списка. Однако безопасность и эффективность препарата Инванз^® при лечении инфекций, вызванных данными микроорганизмами, в клинической практике не была подтверждена в качественных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Микроорганизмы рода Staphylococcus, коагулазонегативные, чувствительные к метициллину (метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к препарату Инванз^®)

Streptococcus pneumoniae, пенициллин-резистентные

Streptococci viridans

К препарату Инванз^® устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli, продуцирующая бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs)

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae, продуцирующие ESBLs

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в том числе III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к препарату Инванз®.

Анаэробные микроорганизмы:

Микроорганизмы рода Fusobacterium

Определяемые значения МПК должны быть интерпретированы в соответствии с критериями, указанными в Таблице 1.

Таблица 1.

^а Отсутствие в настоящее время данных о резистентных штаммах не дает возможности определить любую категорию иначе как "чувствительную". Если по данным исследования МПК штаммы охарактеризованы не как чувствительные, они должны быть отправлены в лабораторию для дальнейшего исследования.

^b Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (диаметр зоны 1 мкг оксациллинового диска ≥20 мм), могут считаться чувствительными к эртапенему. Изоляты с диаметром зоны 1 мкг оксациллинового диска ≤19 мм должны тестироваться на чувствительность к эртапенему методом определения МПК.

^с Изоляты Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,06 мкг/мл), и Streptococcus spp. (кроме S. pneumoniae), чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,12 мкг/мл), могут считаться чувствительными к эртапенему. Тестирование изолятов с промежуточной чувствительностью к пенициллину или пенициллин-резистентных изолятов на чувствительность к эртапенему не рекомендуется, поскольку надежные критерии интерпретации для эртапенема отсутствуют.

^d Бета-гемолитические Streptococcus spp., чувствительные к пенициллину (диаметр зоны 10 ЕД пенициллинового диска ≥24 мм) могут считаться чувствительными к эртапенему. Изоляты с диаметром зоны 10 ЕД пенициллинового диска <24 мм должны тестироваться на чувствительность к эртапенему методом определения МПК. Критерии интерпретации пенициллинового дискодиффузионного метода не применимы для стрептококков группы viridans, которые не следует тестировать в отношении эртапенема.

^e Эти стандарты интерпретации применимы к процедуре микродилюции бульона с использованием среды Haemophilus Test Medium (НТМ), инокулированной суспензией чистой колонии с инкубацией на воздухе при температуре 35 °С в течение 20-24 часов.

^f Эти диаметры зон применимы к тестам с использованием дискодиффузионного метода на НТМ агаре, инокулированном суспензией чистых колоний с инкубацией в 5% СО₂ при 35 °С в течение 16- 18 часов.

^g Эти стандарты интерпретации применимы только к дилюции агара с использованием агара Brucella с добавлением гемина, витамина К1 и 5% дефибринированной или гемолизированной крови барана, инокулированного суспензией чистой колонии, или 6-24 часовой свежей культуре в обогащенной тиогликолатом среде при инкубации в анаэробном контейнере или камере при 35-37 °С в течение 42-48 часов.

Всасывание

Эртапенем, растворенный в 1% растворе лидокаина (без эпинефрина), хорошо абсорбируется после в/м введения в рекомендованной дозе 1 г. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения 1 г в день максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается приблизительно через 2 часа (Т_mах).

Распределение

Эртапенем в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (связь эртапенема с белками уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме крови примерно с 95% при концентрации в плазме крови <100 мкг/мл до 85% при концентрации в плазме крови около 300 мкг/мл).

Средние концентрации (мкг/мл) в плазме крови эртапенема после однократной 30- минутной в/в инфузии дозы 1 г или 2 г и в/м введения разовой дозы 1 г здоровым добровольцам представлены в Таблице 2.

Таблица 2.

Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" эртапенема в плазме крови (AUC) у взрослых пациентов увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.

Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного в/в введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в день или в/м введения по 1 г в день не наблюдается.

Средние концентрации (мкг/мл) в плазме эртапенема у детей представлены в Таблице 3.

Таблица 3

* - в/в инфузия проводилась при постоянной скорости в течение 30 минут.

* * - до максимальной дозы 1г/сутки

*** - до максимальной дозы 2 г/сутки

Объем распределения эртапенема у взрослых пациентов - около 8 литров (0,11 л/кг), у детей в возрасте от 3 месяцев до 13 лет - 0,2 л/кг и около 0,16 л/кг у детей в возрасте 13-17 лет.

Концентрация эртапенема в грудном молоке у пяти кормящих женщин, определяемая ежедневно в случайных временных точках последовательно в течение 5 дней после последнего внутривенного введения дозы 1 г, составляла в последний день лечения (через 5-14 дней после родов) <0,38 мкг/мл. К 5-му дню после прекращения лечения концентрация эртапенема у 4 женщин была ниже предела обнаружения, а у 1 женщины обнаруживались следовые количества (<0,13 мкг/мл).

Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р- гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Метаболизм

После в/в инфузии 1 г эртапенема с изотопной меткой источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Основной метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе бета-лактамного кольца.

Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP)- 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее время полувыведения в плазме крови у здоровых молодых добровольцев и детей в возрасте 13-17 лет составляет около 4 часов, у детей в возрасте от 3 месяцев до 13 лет- около 2,5 часов. После в/в введения 1 г эртапенема с изотопной меткой здоровым молодым добровольцам около 80% препарата выводится почками, а 10%- через кишечник. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выделяется в виде неизмененного препарата, а около 37% - в виде метаболита с незамкнутым Р-лактамным кольцом.

У здоровых молодых добровольцев, получивших в/в дозу 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 часов после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 часов после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

Пол

Концентрация эртапенема в плазме у мужчин и женщин сопоставима.

Пожилые пациенты

Концентрация эртапенема в плазме после в/в введения дозы 1 г и 2 г у пожилых пациентов (≥65 лет) немного выше (приблизительно на 39% и 22% соответственно), чем у более молодых (<65 лет). Коррекции дозы для пожилых пациентов не требуется.

Дети

После внутривенного введения препарата в дозе 1 г/сут концентрация эртапенема в плазме крови у детей 13-17 лет и взрослых пациентов сопоставима.

После назначения препарата в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) значения фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте 13-17 лет в целом были сравнимы с таковыми у здоровых молодых добровольцев.

Трое из шести пациентов 13-17 лет получали дозу менее 1 г. Для оценки фармакокинетических критериев у всех пациентов данной группы полученные показатели были рассчитаны с учетом того, что все пациенты получали дозу препарата 1 г, с допущением линейной зависимости. Результаты сравнения показывают, что фармакокинетический профиль у пациентов 13-17 лет, получавших эртапенем в дозе 1 г/сут, был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Соотношения (пациенты 13-17 лет / взрослые пациенты) для значений AUC, концентрации в конце введения инфузии и концентрации в середине интервала дозирования составили 0,99, 1,20 и 0,84 соответственно.

Концентрации в плазме крови в середине интервала дозирования после однократного внутривенного введения эртапенема в дозе 15 мг/кг у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет сравнимы с данными концентрациями в середине интервала дозирования после внутривенного введения препарата в дозе 1 г/сут у взрослых. Клиренс эртапенема из плазмы крови (мл/мин/кг) у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет был приблизительно в 2 раза больше в сравнении с таковым у взрослых пациентов. При введении дозы 15 мг/кг значения AUC у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет были сравнимы с данными значениями у молодых здоровых добровольцев, принимавших эртапенем внутривенно в дозе 1 г.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема. Коррекции режима дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина Сl_сr 60-90 мл/мин/1,73 м²) не отличается от таковой у здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет).

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Сl_сr 31-59 мл/мин/1,73 м²) AUC увеличена приблизительно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Сl_сr 5-30 мл/мин/1,73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Сl_сr <10 мл/мин/1,73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

Данные о применении препарата у детей с почечной недостаточностью отсутствуют. Пациентам с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью рекомендуется проводить коррекцию режима дозирования (см. раздел "Способ применения и дозы").

Обычная суточная доза препарата Инванз^® для пациентов в возрасте 13 лет и старше составляет 1 г, кратность введения - 1 раз в сутки.

Доза препарата Инванз^® у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет составляет 15 мг/кг 2 раза в сутки (но не более 1 г в сутки). Инванз^® можно вводить путем внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. При внутривенной инфузии препарата Инванз^® длительность инфузии должна составлять 30 минут.

Внутримышечное введение препарата Инванз^® может использоваться как альтернатива внутривенной инфузии.

Обычная продолжительность терапии препаратом Инванз^® составляет от 3 до 14 дней в зависимости от вида заболевания и вызвавшего его патогенного микроорганизма (микроорганизмов) (см. раздел "Показания к применению"). При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию в случае клинического улучшения.

Пациенты с почечной недостаточностью

Инванз^® может применяться для лечения инфекций у взрослых пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин/1,73 м² коррекции режима дозирования не требуется.

Взрослые пациенты с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее или равен 30 мл/мин/1,73 м²), включая тех, кто находится на гемодиализе, должны получать 500 мг в сутки. Нет данных о применении препарата у детей с почечной недостаточностью.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Взрослым пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим рекомендуемую суточную дозу препарата Инванз^® 500 мг в течение 6 часов перед сеансом гемодиализа, рекомендуется дополнительное введение 150 мг препарата после сеанса гемодиализа. Если препарат Инванз^® вводится за 6 часов или ранее до гемодиализа, введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время нет достаточных данных по рекомендации пациентам, подвергающимся перитонеальному диализу или гемофильтрации. Нет данных о применении препарата у детей, находящихся на гемодиализе.

Если известна концентрация креатинина в сыворотке, то для расчета клиренса креатинина можно применять следующие формулы:

Мужчины: (вес в кг) х (140 - возраст в годах) / [(72) х креатинин сыворотки (мг/100 мл)]

Женщины: (0,85) х (величина, рассчитанная для мужчин)

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства, Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов, Пациенты с печеночной недостаточностью").

Рекомендуемую дозу препарата Инванз^® можно вводить без учета возраста (13 лет и старше) и пола.

Применение у детей

Применение у детей в возрасте младше 3 месяцев не рекомендуется (в связи с недостаточной изученностью эффективности и безопасности).

Применение у пожилых пациентов

В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Инванз^® у пожилых пациентов (≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет).

Инванз^® показан для лечения пациентов с тяжелыми и средней тяжести инфекциями, вызванными чувствительными штаммами микроорганизмов, в том числе для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения бактериальных возбудителей, при нижеперечисленных инфекциях.

- Интраабдоминальные инфекции.

- Инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете ("диабетическая" стопа).

- Внебольничная пневмония.

- Инфекции мочевыделительной системы, включая пиелонефрит.

- Острые инфекции органов малого таза, включая послеродовый эндомиометрит, септический аборт и пост-хирургические гинекологические инфекции.

- Бактериальная септицемия.

- Повышенная чувствительность к эртапенему или другим компонентам препарата, к другим препаратам класса карбапенемов, повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или цефалоспорины).

- Инванз^® не рекомендован для применения у детей в возрасте младше 3 месяцев в связи с недостаточной изученностью эффективности и безопасности.

При использовании в качестве растворителя лидокаина внутримышечное введение препарата Инванз^® противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к амидным анестетикам местного действия, пациентам с тяжелой артериальной гипотензией или нарушением внутрисердечной проводимости (см. инструкцию по медицинскому применению лидокаина).

Достаточного клинического опыта по применению препарата у беременных женщин не имеется. Инванз^® следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Эртапенем выделяется с грудным молоком (см. раздел "Фармакокинетика, Распределение"). Ввиду возможного неблагоприятного воздействия препарата на плод, в период лактации грудное вскармливание следует прекратить на период применения препарата.

Инструкции по приготовлению растворов

Пациенты в возрасте 13 лет и старше

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Не смешивать и не вводить вместе с другими лекарственными средствами.

Не использовать растворители, содержащие декстрозу (α-D-глюкозу).

Перед введением препарат Инванз^® необходимо растворить, а затем развести.

1. Растворите содержимое 1 г флакона препарата Инванз^® путем добавления 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций.

2. Хорошо встряхните флакон до полного растворения препарата и сразу же добавьте раствор из флакона в подготовленные 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий.

3. Инфузия должна быть выполнена в течение 6 часов после растворения препарата Инванз^®.

Приготовление раствора для внутримышечной инъекции

Перед введением препарат Инванз^® необходимо растворить.

1. Растворите содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз^®, в 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина для инъекций (без эпинефрина). Хорошо встряхните флакон для растворения содержимого.

2. Сразу же наберите в шприц содержимое флакона и введите его глубоко внутримышечно в крупный мышечный массив (например, в ягодичные мышцы или латеральные мышцы бедра).

3. Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 часа после приготовления.

Примечание: приготовленный раствор для в/м инъекций не должен использоваться для в/в инфузий.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 13 лет

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Не смешивать и не вводить вместе с другими лекарственными средствами.

Не использовать растворители, содержащие декстрозу (α-D-глюкозу).

Перед введением препарат Инванз^® необходимо растворить, а затем развести.

1. Растворите содержимое 1 г флакона препарата Инванз^® путем добавления 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций.

2. Хорошо встряхните флакон до полного растворения препарата и сразу же наберите объем раствора, эквивалентный 15 мг/кг веса (но не более 1 г в сутки) и разбавьте в 0,9% растворе натрия хлорида для инфузий до концентрации 20 мг/мл или менее.

3. Инфузия должна быть выполнена в течение 6 часов после растворения препарата Инванз^®.

Приготовление раствора для внутримышечной инъекции

Перед введением препарат Инванз^® необходимо растворить.

1. Растворите содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз^®, в 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина для инъекций (без эпинефрина). Хорошо встряхните флакон для растворения содержимого.

2. Сразу же отберите объем, эквивалентный 15 мг/кг тела (но не более 1 г в сутки) и введите его глубоко внутримышечно в крупный мышечный массив (например, в ягодичные мышцы или латеральные мышцы бедра).

3. Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 часа после приготовления.

Примечание: приготовленный раствор для в/м инъекций не должен использоваться для в/в инфузий.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед использованием нужно подвергать визуальному осмотру для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Цвет растворов препарата Инванз^® варьируется от бесцветного до бледно-желтого (изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата).

Взрослые

Нежелательные явления (возможно, вероятно или определенно связанные с применением препарата) были отмечены примерно у 20% пациентов, принимавших эртапенем. В связи с нежелательными явлениями эртапенем отменяли у 1,3% пациентов.

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с применением эртапенема при его парентеральном введении, включали диарею (4,8%), местные постинфузионные венозные осложнения (4,5%) и тошноту (2,8%).

Дети от 3 месяцев до 18 лет

Профиль эффективности и безопасности препарата Инванз^® у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Нежелательные явления (возможно, вероятно или определенно связанные с применением препарата) были отмечены примерно у 20,8% пациентов, принимавших эртапенем. В связи с нежелательными явлениями эртапенем отменяли у 0,5% пациентов.

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с применением эртапенема при его парентеральном применении, включали диарею (5,2%) и боль в месте введения (6,1%).

Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе лечения пациентов препаратом Инванз^®, классифицированы по частоте (часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна).

Лабораторные показатели

Взрослые

Наиболее часто наблюдаемыми отклонениями результатов лабораторных анализов, связанными с препаратом Инванз®, были повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) (4,6%), ACT (аспартатаминотрансферазы) (4,6%), щелочной фосфатазы (3,8%) и количества тромбоцитов (3,0%).

Дети

Наиболее часто наблюдаемыми отклонениями результатов лабораторных анализов, связанными с препаратом Инванз®, были уменьшение количества нейтрофилов (3,0%), повышение активности АЛТ (2,9%) и ACT (2,8%).

Специфической информации по лечению передозировки препарата Инванз^® нет. В клинических исследованиях случайное введение до 3 г в сутки взрослым не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям. В клинических исследованиях у детей однократное в/в введение дозы от 40 мг/кг до максимальной дозы 2 г не вызывало токсических реакций.

В случае передозировки препарата Инванз^® его следует отменить и проводить общее поддерживающее лечение до выведения лекарства почками.

Инванз^® можно удалить из организма путем гемодиализа. Однако информации о применении гемодиализа для лечения передозировки не имеется.

При применении эртапенема с пробенецидом пробенецид конкурирует за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию эртапенема. Это ведет к небольшому, но статистически значимому увеличению периода полувыведения (19%) и выраженности системного действия (25%). Коррекции режима дозирования не требуется. Одновременное применение с пробенецидом в целях увеличения периода полувыведения не рекомендуется.

Исследования in vitro показывают, что эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и что эртапенем не является субстратом для этого транспорта. Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP)-1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Взаимодействие с лекарственными средствами, обусловленное ингибированием Р- гликопротеин-опосредованного выведения препаратов или CYP-опосредованного выведения препаратов, маловероятно.

Специальных клинических исследований по взаимодействию с конкретными лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводилось.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая эртапенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может оказаться ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и результаты исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуронидный метаболит вальпроевой кислоты (VPA-g) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных и летальных анафилактических реакциях у пациентов, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц с повышенной чувствительностью к различным аллергенам в анамнезе (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамами). Перед началом лечения препаратом Инванз^® следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на другие аллергены, особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы.

При возникновении аллергической реакции на препарат Инванз^® его следует немедленно отменить. Серьезные анафилактические реакции требуют экстренного лечения.

Судороги

В ходе лечения препаратом Инванз^® зарегистрированы сообщения о судорогах и других побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (см. раздел "Побочное действие"). В ходе клинических исследований у взрослых пациентов, принимавших Инванз^® (1 г 1 раз в день), судороги, как связанные, так и не связанные с применением препарата, отмечались у 0,5% пациентов в течение курса терапии плюс 14 дней периода наблюдения. Эти явления наиболее часто отмечались у пожилых пациентов, у пациентов с нарушениями ЦНС (например, с поражениями головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования, в особенности у пациентов с известной предрасположенностью к судорожной активности.

У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию. При возникновении тремора, миоклонии или судорог пациентов следует направить на неврологическое обследование и оценить необходимость уменьшения дозы препарата Инванз^® или отмены препарата.

Энцефалопатия

Во время лечения эртапенемом сообщалось о случаях энцефалопатии (см. раздел «Побочные эффекты»). Если есть подозрение на энцефало­патию, вызванную эртапенемом (например, миоклонию, судороги, измененное психическое состояние, угнетенность сознания), необходимо рассмотреть прекращение терапии эртапе­немом. Пациенты с почечной недостаточностью имеют более высокий риск энцефалопатии, вы­званной эртапенемом, разрешение которой мо­жет быть более продолжительным.

Совместное применение с вальпроевой кислотой

Увеличение дозы вальпроевой кислоты или дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/дивальпроата натрия не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемов) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия.

При необходимости применения препарата Инванз^® может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Суперинфекция

Длительное применение препарата Инванз^®, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Повторная оценка состояния пациента является обязательной. Если во время лечения развилась суперинфекция, нужно принять соответствующие меры.

Антибиотико-ассоциированный колит

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая эртапенем, возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. Важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов, поступающих с диареей после применения антибактериальных препаратов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Инванз^® и назначения специфического лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

При внутримышечном введении препарата Инванз^® следует соблюдать осторожность, чтобы избежать его случайного введения в кровеносный сосуд (см. раздел "Способ применения и дозы").

Растворителем для внутримышечного введения препарата Инванз является раствор лидокаина (см. инструкцию по медицинскому применению лидокаина).

Применение у особых групп пациентов

Опыт применения эртапенема для лечения се­рьезных инфекций ограничен. В клинических исследованиях при лечении внебольничной пневмонии у взрослых пациентов, 25% от оце­ниваемых пациентов, проходивших лечение эртапенемом. имели тяжелое заболевание (определяемое как индекс тяжести пневмонии > III). В клинических исследованиях при лечении острых гинекологических инфекций у взрослых пациентов. 26% от оцениваемых пациентов, проходивших лечение эртапенемом, имели тя­желое заболевание (определяемое как темпера­тура ≥39°С и/или бактериемия), десять пациен­тов имели бактериемию. В клинических иссле­дованиях от всего количества оцениваемых па­циентов, проходивших терапию внутрибрюшных инфекций эртапенемом, 30% пациентов имели генерализованный перитонит и 39% име­ли инфекции, затрагивающие области, кроме аппендикса, включающие желудок, двенадца­типерстную кишку, тонкий кишечник, толстую кишку и желчный пузырь; имелось ограничен­ное количество от оцениваемых пациентов, ко­торые были включены в исследование, со зна­чением по шкале APACHE II ≥ 15, эффектив­ность у которых не была установлена.

Эффективность препарата Инванз^® в лечении внебольничной пневмонии, вызванной пснициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae, не была установлена.

Эффективность эрталенема в лечении инфекций диабетической стопы с сопутствующим остео­миелитом не установлена.

Имеется относительно небольшой опыт приме­нения эртапенема у детей младше двух лет. В этой возрастной группе необходима особая осторожность для оценки чувствительности инфицирующего(-их) организма(-ов) к эртанепему. Отсутствуют данные применения у детей младше 3 месяцев.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит примерно 137 мг натрия на 1,0 г дозировки пре­парата, что эквивалентно 6.85% от рекомендо­ванной ВОЗ максимальной ежедневной нормы потребления - 2 г натрия для взрослого челове­ка.

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Инванз^®, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел "Побочное действие").

По 1 г действующего вещества во флакон из бесцветного стекла вместимостью 15 мл, укупоренный резиновой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой.

При упаковке на ФАРЕВА Мирабель:

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При упаковке на АО "ОРТАТ":

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона для потребительской тары подгруппы хром-эрзац по ГОСТ 32096-2013 или импортного.

Неоткрытые флаконы (до растворения):

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Приготовленные растворы:

Раствор для инфузий, приготовленный путем немедленного разведения в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций (см. раздел "Способ применения и дозы", инструкции по приготовлению растворов), можно хранить при комнатной температуре (25 °С) и использовать в течение 6 часов или хранить в течение 24 часов в холодильнике (5 °С) и использовать в течение 4 часов после извлечения из холодильника.

Растворы препарата Инванз^® нельзя замораживать.

Раствор для в/м инъекций должен быть использован в течение 1 часа после приготовления.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.