ИМАТИНИБ-ТЛ (Imatinib-TL)

Действующее вещество:

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102, кросповидон, кремния диоксид коллоидный (Аэросил), магния стеарат.

Капсула твердая желатиновая

Для дозировки 50 мг: капсула твердая желатиновая [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель азорубин (Е122), краситель желтый солнечный закат (Е110), титана диоксид, желатин].

Для дозировки 100 мг: капсула твердая желатиновая [корпус: титана диоксид, краситель железа оксид желтый, желатин; крышка: титана диоксид, краситель железа оксид желтый, желатин].

Для дозировки 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой оранжевого цвета.

Для дозировки 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой желтого цвета.

Содержимое капсул - от белого до желтого цвета порошок. Допускается коричневатый оттенок.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывающим сильное ингибирующее воздействие на активность тирозинкиназы (ТК) кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), а также на несколько рецепторных ТК: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) а также альфа- и бета-рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-alpha и PDGFR-beta). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, опосредованные активацией данных рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который потенциально ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Данный препарат селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

В условиях in vivo у животных моделей с применением BCR-ABL-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность. Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и фактора роста стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGFR и SCF.

В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit.

В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и бугорковой дерматофибросаркомы (БДФС) играет роль нерегулируемая активация рецептора PDGF или ABL-протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой выработки PDGF. Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ PDGFR и ABL.

Фармакокинетика иматиниба изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме были изучены в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, т.е. когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Абсорбция

Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98%.

После принятия пероральной дозы наблюдалась высокая вариативность среди пациентов по уровням площади под кривой «концентрация-время» (AUC) иматиниба в плазме.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак скорость всасывания иматиниба была минимально снижена (11% снижение максимальной концентрации (С_max) и удлинение времени достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (t_max) на 1,5 часа), вместе с небольшим снижением AUC (7,4%).

Влияние предшествующего хирургического вмешательства в отношении органов желудочно-кишечного тракта на всасывание препарата не исследовалось.

Распределение

На основании экспериментов in vitro при клинически значимых концентрациях иматиниба связывание с белками плазмы крови составляло около 95%, главным образом с альбумином и альфа-кислыми гликопротеинами, в незначительной степени с липопротеинами.

Биотрансформация

Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro активность, схожую с исходным препаратом. AUC данного метаболита в плазме составила только 16% от значения AUC иматиниба. Связь с белками плазмы N-деметилированного метаболита сходна со связью исходного препарата.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе охватывали примерно 65% циркулирующей радиоактивности в течение 48 часов (AUC_(0-48h)). Остальная циркулирующая радиоактивность включала ряд второстепенных метаболитов.

Результаты in vitro показали, что CYP3A4 - основной человеческий фермент CYP450, катализирующий биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных сопутствующих препаратов (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (50% ингибирующая концентрация (ИК₅₀) 50 мкМ) и флуконазол (ИК₅₀ 118 мкМ) продемонстрировали ингибирование метаболизма иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Было показано, что in vitro иматиниб - конкурентный ингибитор маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в отношении микросом печени человека составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно.

Максимальные концентрации иматиниба в плазме у пациентов составляют 2-4 мкмоль/л, следовательно, возможно ингибирование опосредованного CYP2D6 и/или CYP3A4/5 метаболизма сопутствующих лекарственных препаратов.

Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Это значение Ki намного выше, чем предполагаемые уровни иматиниба в плазме крови у пациентов, следовательно, не предполагается никакого взаимодействия при сопутствующем применении 5-фторурацила либо паклитаксела и иматиниба.

Элиминация

На основании обнаружения сложных веществ после перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14С иматиниба около 81% дозы выводилось в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы иматиниба (5% - с мочой и 20% - с калом), остальное количество препарата выводилось в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме

После перорального приема у здоровых добровольцев показатель t_1/2 составлял приблизительно 18 ч, что нормально для приема дозы один раз в сутки.

После перорального применения увеличение средней AUC при увеличении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер в пределах диапазона доз иматиниба от 25 до 1000 мг. Не отмечалось изменения в кинетике иматиниба при повторных дозах, и кумуляция была в 1,5-2,5 раза больше в равновесном состоянии, когда доза принималась один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с СОЖКТ

У пациентов с СОЖКТ действие в равновесном состоянии было в 1,5 раза выше, чем наблюдаемое у пациентов с ХМЛ при такой же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с СОЖКТ были выявлены три переменные (альбумин, число белых клеток крови (WBC) и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба.

Пониженные значения альбумина и более высокие уровни WBC приводили к снижению клиренса (CL/f). Тем не менее эти связи не были выражены достаточно, чтобы служить основанием для корректировки доз. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяционная фармакокинетика

На основе анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ХМЛ отмечалось незначительное влияние возраста на объем распределения (повышение на 12% у пациентов старше 65 лет). Данное изменение не рассматривается в качестве клинически значимого.

Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов весом 50 кг средний ожидаемый клиренс составляет 8,5 л/ч, а для пациентов весом 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/ч. Данные изменения не считаются достаточными для корректировки дозы в расчете на килограмм массы тела.

Влияние пола на кинетику иматиниба отсутствует.

Нарушение функций органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительной степени. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени отмечается более высокое содержание иматиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Оно повышается примерно в 1,5-2 раза, что соответствует повышению кислого гликопротеина (AGP), с которым сильно связывается иматиниб, в плазме в 1,5 раза.

Клиренс свободного вещества для иматиниба, вероятно, схож у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет собой лишь вспомогательный путь выведения иматиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Несмотря на то что результаты анализа фармакокинетики показали наличие значительной вариабельности между пациентами, среднее воздействие иматиниба у пациентов с различной степенью нарушения функции печени не возрастало по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Побочное действие»).

Дети

В исследованиях I и II фазы у детей иматиниб при приеме внутрь быстро всасывался, как и у взрослых пациентов. При применении доз 260 и 340 мг/м²/сут у детей было достигнуто то же действие, что и при применении у взрослых пациентов доз 400 и 600 мг соответственно. Сравнение AUC в течение 24 часов (AUC_0-24) на 8-й и на 1-й день при применении дозы 340 мг/м²/сут выявило 1,7-кратное накопление препарата после многократного приема один раз в сутки.

На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у пациентов детского возраста с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими заболеваниями, подлежащими терапии иматинибом) отмечалось повышение клиренса иматиниба с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После корректировки с учетом влияния ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на действие иматиниба. Анализ подтвердил, что действие иматиниба у детей, получающих 260 мг/м² один раз в сутки (не превышая дозу в 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м² один раз в сутки (не превышая дозу в 600 мг один раз в сутки), было схожим с действием у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 или 600 мг один раз в сутки.

• Впервые выявленный Ph+ ХМЛ у взрослых и детей, у которых трансплантация костного мозга не рассматривается в качестве терапии первой линии.
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа в фазе акселерации или бластного криза у взрослых и детей.
• Впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ - в составе химиотерапии у взрослых пациентов и детей.
• Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов - как монотерапия.
• ГЭС, атипичные МДС/МПЗ или агрессивный системный мастоцитоз, связанный с эозинофилией и активацией PDGFR - альфа- или бета-мутациями или FIP1L1-PDGFR у взрослых пациентов.
• Kit+ (CD 117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные СОЖКТ у взрослых пациентов.
• Адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной СОЖКТ у взрослых пациентов.
• Неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая БДФС у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

- Беременность и период кормления грудью.

- Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1 года - у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
• до 2 лет - у пациентов с Ph+ ХМЛ;
• до 18 лет - по остальным показаниям.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью применять иматиниб:

• при нарушениях функции печени тяжелой степени тяжести;
• при нарушениях функции почек тяжелой степени тяжести;
• при заболеваниях сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
• при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
• при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами - субстратами изофермента CYP3A4;
• при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению иматиниба у беременных женщин. После регистрации препарата сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших иматиниб. Между тем исследования у животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию, а потенциальный риск для плода неизвестен.

Препарат ИМАТИНИБ-ТЛ не следует назначать в период беременности, за исключением случаев явной необходимости. Если он применяется в период беременности, следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

Лактация

Имеется ограниченная информация относительно выделения иматиниба в грудное молоко женщины. Исследование с участием двух женщин в период кормления грудью выявило, что иматиниб и его активный метаболит могут выделяться в грудное молоко. Соотношение молока и плазмы, исследуемое у единственной пациентки, определялось как 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предполагать большее распространение метаболита в молоке. Учитывая общую концентрацию иматиниба и его метаболита, а также максимальное суточное потребление молока младенцем, предполагается, что воздействие будет низким (≈ 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на новорожденного неизвестно, женщинам, принимающим иматиниб, следует отказаться от кормления грудью во время лечения и в течение не менее 15 дней после прекращения лечения препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ и в течение не менее чем 15 дней после прекращения лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

Фертильность

В доклинических исследованиях не оказывалось воздействия на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры.

Исследования пациентов, получающих иматиниб, и его воздействия на репродуктивную функцию и гаметогенез не выполнялись. Пациенты, получающие лечение с применением препарата ИМАТИНИБ-ТЛ, которые беспокоятся в отношении его влияния на репродуктивную функцию, должны проконсультироваться со своим врачом.

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг/сут принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Лечение препаратом проводят, пока сохраняется клинический эффект.

Дозировка при ХМЛ

Рекомендованная доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 400 мг/сут для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе. ХМЛ в хронической фазе выявляется тогда, когда параметры соответствуют следующим критериям: бластные клетки в крови и костном мозге < 15%, базофилы периферической крови < 20%, тромбоциты > 100 х 10⁹/л.

Рекомендованная доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут.

Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих показателей: бластные клетки в крови и костном мозге ≥ 15%, но < 30%, бластные клетки плюс промиелоциты в крови или костном мозге ≥ 30% (при условии, что бластные клетки < 30%), базофилы периферической крови ≥ 20%, тромбоциты < 100 х 10⁹/л независимо от терапии.

Рекомендованная доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ для взрослых пациентов в фазе бластного криза составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется как наличие бластных клеток в крови или костном мозге ≥ 30% либо экстрамедуллярной болезни, отличной от гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения: в клинических исследованиях лечение с применением иматиниба продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не исследовался.

Можно рассмотреть повышение дозы с 400 мг до 600 или 800 мг у пациентов, страдающих заболеванием в хронической фазе, или с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (принимаемой в виде 400 мг два раза в день) у пациентов в фазе акселерации или фазе бластного криза при отсутствии тяжелых нежелательных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии); при недостижении удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; при недостижении цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения; при потере ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Необходимо тщательно контролировать пациентов после повышения дозы, учитывая возможность повышенной частоты возникновения нежелательных реакций при более высоких дозах.

Дозировка при Ph+ ОЛЛ

Для взрослых пациентов, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 600 мг/сут.

При лечении данного заболевания специалисты в области гематологии должны осуществлять контроль терапии на всех этапах лечения.

Схема лечения: на основе имеющихся данных было показано, что иматиниб эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазу индукции, в фазы консолидации и стабилизации химиотерапии у взрослых пациентов со впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ.

Продолжительность терапии с применением препарата ИМАТИНИБ-ТЛ может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, но в целом более длительные воздействия иматиниба давали лучшие результаты.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ монотерапия с применением иматиниба в дозе 600 мг/сут безопасна, эффективна и может применяться до тех пор, пока не возникнет прогрессирование заболевания.

Дозировка при атипичной МДС/МПЗ с эозинофилией

Для взрослых пациентов, страдающих атипичной МДС/МПЗ с эозинофилией и PDGFR - альфа- или бета-мутациями либо FIP1L1-PDGFR, рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 400 мг/сут.

Дозировка при агрессивном системном мастоцитозе (СМ)

Рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 400 мг/сут для взрослых пациентов с агрессивным СМ без мутации D816V KIT, с неизвестным мутационным статусом или при отсутствии удовлетворительного ответа на другие методы лечения.

Начальная доза 100 мг/сут рекомендуется пациентам с агрессивным СМ, связанным с эозинофилией, или клональным гематологическим заболеванием, связанным со слиянием киназ FIP1L1-PDGFR-альфа. Повышение дозировки со 100 до 400 мг/сут может быть рассмотрено при отсутствии нежелательных реакций, если соответствующие тесты продемонстрировали неудовлетворительный ответ на терапию.

Дозировка при ГЭС

Для взрослых пациентов, страдающих ГЭС, рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 100 мг/сут. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии нежелательных реакций на лекарственный препарат можно рассматривать возможность повышения дозы от 100 мг до 400 мг.

Лечение следует продолжать, пока оно приносит пользу.

Дозировка при СОЖКТ

Рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической СОЖКТ составляет 400 мг/сут.

Имеются ограниченные данные относительно эффекта увеличения дозы с 400 мг до 600 или 800 мг у пациентов с прогрессированием заболевания при более низких дозах.

Продолжительность лечения: в клинических исследованиях у пациентов с СОЖКТ лечение с применением иматиниба продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа продолжительность лечения составляла в среднем 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не исследовался.

Рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 400 мг/сут при адъювантной терапии у взрослых пациентов после резекции СОЖКТ. Оптимальная продолжительность лечения еще не установлена.

Длительность лечения в клинических исследованиях, подтверждающих данное показание, составляла 36 месяцев.

Дозировка при БДФС

Для взрослых пациентов с БДФС рекомендуемая доза препарата ИМАТИНИБ-ТЛ составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при развитии нежелательных реакций

Негематологические нежелательные реакции

В случае появления тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть возобновлено соответствующим образом в зависимости от тяжести возникших до этого нежелательных реакций.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз препарат ИМАТИНИБ-ТЛ следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг, а для детей - с 340 до 260 мг/м²/сут.

Гематологические нежелательные реакции

При развитии тяжелой нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице ниже.

Таблица 1. Корректировка доз при нейтропении и тромбоцитопении

^а Возникающее как минимум через 1 месяц лечения

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 2. Классификация нарушений функции печени

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат назначают в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг в сутки. Однако при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность.

При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пожилых пациентов специально не исследовалась. В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечалось. Специальных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов не требуется.

Дети

Дозировка при ХМЛ

Доза для детей должна основываться на площади поверхности тела (мг/м² ).

Доза 340 мг/м²/сут рекомендуется для детей с хронической фазой ХМЛ и поздней стадией ХМЛ (не превышая общую дозу 800 мг).

Лечение может назначаться в виде однократной суточной дозы, в качестве альтернативы суточную дозу можно разделить на два приема: один раз утром и один раз вечером. В настоящее время рекомендация относительно дозы основывается на небольшом числе пациентов детского возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Опыт лечения детей младше 2 лет отсутствует.

Можно рассмотреть повышение дозы с 340 мг/м² в сутки до 570 мг/м² в сутки (не превышая общую дозу 800 мг) у детей при отсутствии тяжелых нежелательных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (на любой стадии); недостижение удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; недостижение цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Необходимо тщательно контролировать пациентов после повышения дозы, учитывая возможность повышенной частоты возникновения нежелательных реакций при более высоких дозах.

Дозировка при Ph+ ОЛЛ

Доза для детей должна основываться на площади поверхности тела (мг/м²).

Суточная доза 340 мг/м² рекомендуется для детей с Ph+ ОЛЛ (не превышая общую дозу 600 мг).

Опыта применения препарата для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих ХМЛ, и в возрасте младше 1 года, страдающих Ph+ ОЛЛ, не имеется.

Опыта по применению препарата для лечения детей, страдающих МДС/МПЗ, БДФС, СОЖКТ и ГЭС, практически не имеется.

Безопасность и эффективность иматиниба у детей в возрасте до 18 лет, страдающих МДС/МПЗ, БДФС, СОЖКТ и ГЭС, в клинических исследованиях не устанавливались. Невозможно дать никаких рекомендаций по дозировке.

Резюме профиля безопасности

У пациентов с распространенными злокачественными опухолями могут быть многочисленные осложняющие заболевания, что затрудняет оценку причинной связи нежелательных реакций из-за различных симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и сопутствующим применением многочисленных лекарственных препаратов.

В клинических исследованиях по ХМЛ прекращение приема препарата по причине, связанной с развитием нежелательных реакций, наблюдалось у 2,4% пациентов со впервые выявленным заболеванием, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии с применением интерферона, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии с применением интерферона и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии с применением интерферона. При СОЖКТ лечение исследуемым препаратом было прекращено по причине развития нежелательных реакций, связанных с препаратом, у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. Наблюдалось больше случаев миелосупрессии у пациентов с ХМЛ, чем с СОЖКТ, что, по всей вероятности, связано с основным заболеванием. В исследовании с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатической СОЖКТ у 7 (5%) пациентов было кровотечение 3-й или 4-й степени по оценочной шкале общих критериев токсичности (ОКТ) из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (3 пациента) и внутриопухолевое кровотечение (3 пациента) или оба вида кровотечения (1 пациент). Опухоли в ЖКТ могут быть источником кровотечения из ЖКТ (см. раздел «Особые указания»). ЖКТ и опухолевое кровотечение могут быть серьезными и иногда приводят к летальному исходу.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (> 10%), связанными с применением препарата, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные судороги и сыпь.

Поверхностные отеки были распространенным явлением во всех исследованиях и описывались в первую очередь как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Тем не менее такие отеки редко были тяжелыми и поддавались лечению с применением диуретиков, других поддерживающих мер или со снижением дозы иматиниба.

В случае, когда иматиниб комбинировался с высокодозной химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, наблюдалась преходящая гепатотоксичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Учитывая ограниченную базу данных по безопасности, нежелательные явления, выявленные на сегодняшний день у детей, сопоставимы с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. База данных по безопасности у детей с Ph+ ОЛЛ очень ограниченна, при этом не было выявлено новых проблем по безопасности.

Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое прибавление в весе с наличием или без поверхностных отеков может обобщенно быть описано как «задержка жидкости». Такие реакции обычно могут лечиться путем временного прекращения применения иматиниба и с помощью диуретиков и других соответствующих мер поддерживающего лечения. Тем не менее некоторые из этих реакций могут быть серьезными или угрожать жизни и несколько пациентов с бластным кризом при наличии сочетанных заболеваний в анамнезе, таких как плевральный выпот, сердечная недостаточность с застойными явлениями и почечная недостаточность, умерли.

В клинических исследованиях с участием детей не было выявлено особых данных по безопасности.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, сообщаемые более чем в единичном случае, перечислены ниже, в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Категории частоты возникновения определяются с применением следующих условий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке частоты возникновения, сначала наиболее частые.

Нежелательные реакции и частота их возникновения представлены в Таблице 1.

Таблица 3. Сводная таблица нежелательных реакций

* Эти типы реакций в основном наблюдались в период пострегистрационного применения иматиниба. Сюда включаются отчеты о спонтанных случаях из практики, а также серьезные нежелательные реакции из продолжающихся исследований, программ расширенного доступа, клинико-фармакологических исследований и поисковых исследований в отношении неутвержденных показаний. Поскольку данные реакции выявлены у популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием иматиниба.

¹ О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов с СОЖКТ.

² Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих СОЖКТ.

³ На основании пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с СОЖКТ, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-АР (ХМЛ в хронической стадии) и ХМЛ-ВС (ХМЛ в стадии бластного криза)).

⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с СОЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

⁶ Сообщалось о случаях с летальным исходом у пациентов, страдающих заболеваниями на поздней стадии, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

⁷ Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ.

⁸ Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

⁹ Включая узловатую эритему.

¹⁰ Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась в пострегистрационный период.

¹¹ Мышечно-скелетная боль и связанные с этим реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ.

Отклонения от нормы результатов лабораторных тестов

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях систематически обнаруживались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с более высокой частотой возникновения при высоких дозах ≥ 750 мг (исследование I фазы). Тем не менее возникновение цитопений также явно зависело от фазы заболевания, частота возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени (АКН < 1,0 х 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 10⁹/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазу акселерации (59-64 и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами со впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе (16,7 нейтропения и 8,9% тромбоцитопения).

В случае впервые выявленного ХМЛ в хронической фазе наблюдались нейтропения 4-й степени (АКН < 0,5 х 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 10⁹/л) соответственно у 3,6 и < 1% пациентов. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировалась в пределах от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Такие явления обычно могут разрешиться либо путем снижения дозы либо прерыванием лечения с применением иматиниба, но в редких случаях могут приводить к полному прекращению лечения.

У пациентов детского возраста с ХМЛ наиболее часто наблюдаемыми токсическими явлениями были цитопении 3-й или 4-й степени, включающие нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Они обычно возникают в течение первых нескольких месяцев терапии.

В исследовании с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатической СОЖКТ сообщалось об анемии 3-й и 4-й степени соответственно у 5,4 и 0,7% пациентов, и это могло быть связано с желудочно-кишечным кровотечением или кровотечением из опухоли по крайней мере у некоторых их этих пациентов.

Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени - у 0,7% пациентов. Ни у одного пациента не развивалась тромбоцитопения 4-й степени. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов возникало в основном во время первых шести недель терапии, при этом в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимия

Сильное повышение трансаминаз (< 5%) или билирубина (< 1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и обычно разрешалось путем снижения дозы или прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла примерно одну неделю). Лечение было полностью прекращено по причине отклонения от нормы лабораторных показателей менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов с СОЖКТ (исследование В2222) наблюдалась 3-я или 4-я степень повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) и у 4,8% - 3-я или 4-я степень повышения ACT. Повышение билирубина составило меньше 3%.

Отмечались случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых из них исход был летальным, в том числе у одного пациента, который применил высокую дозу парацетамола.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация ВГВ

В связи с применением ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL сообщалось о реактивации ВГВ. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы

Опыт применения доз выше рекомендованной терапевтической дозы ограничен. Об отдельных случаях передозировки иматинибом сообщалось в спонтанных сообщениях и в литературе. В случае передозировки необходимо наблюдать пациента и назначить соответствующее симптоматическое лечение. В целом исход в таких случаях представлял собой «улучшение» или «выздоровление». Сообщалось о следующих явлениях при различных диапазонах доз:

Взрослые пациенты

От 1200 до 1600 мг (продолжительность варьируется от 1 до 10 дней) - тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (вплоть до 3200 мг в сутки в течение 6 дней) - слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличение уровня билирубина, боль в ЖКТ.

6400 мг (разовая доза) - сообщалось о случае пациента, у которого наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, отек лица, уменьшение числа нейтрофилов, повышение трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза) - сообщалось о рвоте и боли в ЖКТ.

Пациенты детского возраста

У одного мальчика 3 лет, принявшего разовую дозу 400 мг, наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого мальчика 3 лет, принявшего разовую дозу 980 мг, наблюдались уменьшение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение

В случае передозировки необходимо наблюдать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, ингибирующие действие изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, такие ингибиторы протеазы, как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азольные фунгициды, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), могут замедлять метаболизм иматиниба и увеличивать его концентрацию.

При одновременном приеме иматиниба с разовой дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4) у здоровых добровольцев значительно увеличилась экспозиция иматиниба (С_mах и AUC иматиниба увеличились на 26 и 40% соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата ИМАТИНИБ-ТЛ с ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), могут значительно снижать действие препарата ИМАТИНИБ-ТЛ, потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения.

Предварительный прием нескольких доз рифампицина 600 мг с последующей разовой дозой 400 мг иматиниба привел к снижению С_mах и AUC от нуля до бесконечности (AUC_(0-∞)) как минимум на 54 и 74% от соответствующих значений, полученных без предварительного приема рифампицина.

Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали иматиниб во время приема противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (ПЭПИФ), таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме снизилась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими ПЭПИФ. Следует избегать сопутствующего приема рифампицина или других сильных индукторов CYP3A4 с иматинибом.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием препарата ИМАТИНИБ-ТЛ

Иматиниб увеличивает средние значения С_mах и AUC симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование изофермента CYP3A4 иматинибом. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата ИМАТИНИБ-ТЛ вместе с субстратами изофермента CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).

Препарат ИМАТИНИБ-ТЛ может увеличивать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), т.е. статины и т.д.).

Из-за повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (например, кровоизлияние), пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует действие изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечается ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола и увеличение С_mах и AUC метопролола примерно на 23% (90% доверительный интервал (ДИ) 1,16-1,30). При одновременном приеме иматиниба с субстратами CYP2D6 изменение дозы, по всей видимости, не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. У пациентов, получающих лечение метопрололом, следует рассмотреть необходимость клинического наблюдения.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki в 58,5 мкмоль/л. Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после приема иматиниба 400 мг и парацетамола 1000 мг. Прием парацетамола и иматиниба в более высоких дозах не изучался. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз препарата ИМАТИНИБ-ТЛ вместе с парацетамолом.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих левотироксин, содержание левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном приеме препарата ИМАТИНИБ-ТЛ (см. раздел «Особые указания»). В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время не изучен.

Имеется клинический опыт комбинированного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако лекарственное взаимодействие иматиниба и химиотерапии хорошо не изучено. Возможно усиление побочных эффектов иматиниба, т.е. гепатотоксичности, миелосупрессии или других, и сообщалось, что одновременный прием с L-аспарагиназой может вызвать повышение гепатотоксичности (см. раздел «Побочное действие»). Таким образом, комбинированный прием препарата ИМАТИНИБ-ТЛ требует специальных мер предосторожности.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.

При комбинированном применении препарата ИМАТИНИБ-ТЛ с другими препаратами существует вероятность лекарственного взаимодействия. С осторожностью следует применять препарат ИМАТИНИБ-ТЛ с ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Комбинированное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), может значительно снижать воздействие препарата ИМАТИНИБ-ТЛ, потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Таким образом, следует избегать сопутствующего приема сильных индукторов CYP3A4 с иматинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Гипотиреоз

Имеются сообщения о клинических случаях развития гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Необходимо тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

Гепатотоксичность

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени, и только 13% выводится почками. У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) необходимо тщательно контролировать форменные элементы периферической крови и уровни ферментов печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»). Следует отметить, что у пациентов с СОЖКТ могут быть метастазы в печени, что может приводить к печеночной недостаточности.

При применении иматиниба наблюдались случаи поражения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии иматинибом с химиопрепаратами в высоких дозах отмечали увеличение возникновения серьезных нарушений со стороны печени. В случаях комбинированного применения иматиниба с химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянно контролировать функцию печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»).

Задержка жидкости

Случаи задержки жидкости тяжелой степени (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, периферический отек) отмечены примерно у 2,5% пациентов со впервые выявленным ХМЛ, принимающих иматиниб. Таким образом, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения веса следует провести обследование больного и при необходимости принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований увеличенная частота развития задержки жидкости отмечалась у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Таким образом, следует проявлять осторожность с пациентами, имеющими заболевания сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с признаками или симптомами сердечной либо почечной недостаточности нужно обследовать, и необходимо назначить им лечение.

У пациентов с ГЭС со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде отдельные случаи развития кардиогенного шока/нарушения функции левого желудочка были связаны с дегрануляцией ГЭС-клеток в начале лечения иматинибом. Сообщалось, что такое состояние носило обратимый характер при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема иматиниба. Поскольку о нежелательных явлениях со стороны сердца при применении иматиниба сообщалось нечасто, до начала лечения пациентов с ГЭС необходимо рассмотреть вопрос тщательной оценки соотношения пользы и риска терапии с применением иматиниба.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генными перестройками PDGFR могут быть связаны с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС, а также у пациентов, страдающих МДС/МПЗ, связанными с высоким уровнем эозинофилов, до начала применения иматиниба необходимо рассмотреть возможность обследования специалистом-кардиологом, снятия электрокардиограммы и определения уровня тропонина в сыворотке крови. Если что-то находится за пределами нормы, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность последующего наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении 1-2 недель как сопутствующей с иматинибом терапии.

Желудочно-кишечное кровотечение

В исследованиях у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СОЖКТ сообщалось как о желудочно-кишечных, так и о внутриопухолевых кровотечениях (см. раздел «Побочное действие»). На основании имеющихся данных не было выявлено предрасполагающих факторов (например, размер опухоли, локализация опухоли, нарушения свертывания крови), которые относят пациентов с СОЖКТ в группу высокого риска какого-либо из типов кровотечения. Поскольку повышенная васкуляризация и склонность к кровотечению являются частью природы и клинического течения СОЖКТ, необходимо применять стандартные методы и процедуры для контроля и лечения кровотечения у всех пациентов.

Кроме того, в пострегистрационном применении у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями сообщалось о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE), редкой причине желудочно-кишечных кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). При необходимости может быть рассмотрена возможность прекращения терапии препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (СЛО) до начала приема препарата ИМАТИНИБ-ТЛ рекомендуется провести коррекцию клинически значимого обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты (см. раздел «Побочное действие»).

Реактивация ВГВ

У пациентов, являющихся носителями ВГВ, возможна его реактивация после приема ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ всех пациентов следует обследовать на наличие ВГВ. Следует проконсультироваться у гепатолога и специалиста по лечению инфекционного ВГВ перед началом терапии при получении положительного результата серологического тестирования (в том числе при активном инфекционном процессе), а также при положительном результате анализа на инфекцию ВГВ во время лечения. Состояние пациента, являющегося носителем ВГВ, при необходимости лечения препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса ВГВ как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания (см. раздел «Побочное действие»).

Фототоксичность

Необходимо избегать прямого воздействия солнечного света или уменьшить его в связи с риском развития фототоксичности, связанной с лечением иматинибом. Пациентам сообщают о необходимости использования мер защиты, например защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (НТК) было ассоциировано с развитием тромботической микроангиопатии (ТМА), в частности есть единичные сообщения о случаях возникновения ТМА при применении иматиниба (см. раздел «Побочное действие»). Если у пациента, получающего препарат ИМАТИНИБ-ТЛ, появляются лабораторные или клинические признаки, указывающие на развитие ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая определение активности AD AMTS 13 и определение уровня анти-ADAMTS 13-антител. Если уровень анти-ADAMTS 13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ возобновлять не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ иматинибом сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение данных цитопений, по всей вероятности, связано с фазой заболевания, от которого проводится лечение, и они чаще наблюдались у пациентов в фазе акселерации или бластного криза ХМЛ по сравнению с пациентами в хронической фазе ХМЛ. Можно прервать лечение препаратом ИМАТИНИБ-ТЛ или снизить дозу, согласно рекомендациям из раздела «Способ применения и дозы».

У пациентов, получающих препарат ИМАТИНИБ-ТЛ, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек содержание иматиниба в плазме крови выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, вероятно по причине повышенного уровня альфа-1-кислого гликопротеина (AGP) в плазме, являющегося белком, связывающим иматиниб. Пациентам с нарушением функции почек необходимо назначать минимальную начальную дозу. Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует осуществлять с осторожностью. В случае непереносимости дозу можно снизить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Продолжительное лечение с применением иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Таким образом, до начала лечения иматинибом необходимо оценить функцию почек и осуществлять тщательный мониторинг во время лечения, уделяя особое внимание тем пациентам, у которых выявляются факторы риска нарушения функции почек. Если наблюдается нарушение функции почек, должна быть назначена соответствующая медицинская помощь и лечение в соответствии со стандартными руководствами по лечению.

Вспомогательные вещества

Данный препарат в дозировке 50 мг содержит азорубин (Е122) и краситель желтый солнечный закат (Е110) - эти вещества могут вызывать аллергические реакции.

Препарат ИМАТИНИБ-ТЛ содержит красители, которые могут оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей.

Дети

Имеются сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков младшего возраста, получающих иматиниб. В ходе обсервационного исследования в двух субпопуляциях детей с ХМЛ независимо от полового созревания и половой принадлежности отмечалось статистически значимое снижение (неизвестной клинической значимости) средних значений роста при стандартном подсчёте отклонений через 12 и 24 месяца терапии. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения иматинибом они могут испытывать нежелательные реакции, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Таким образом, необходимо рекомендовать проявлять осторожность при управлении транспортным средством или при работе с механизмами.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60, 100 или 120 капсул в банку полимерную из полиэтилена для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной из полиэтилена. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

Каждую банку, 6, 10, или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.