Илрекси (Ilrexi)

Действующее вещество: элранатамаб*.

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 40 мг элранатамаба.

Каждый флакон с 1,1 мл раствора для подкожного введения содержит 44 мг элранатамаба.

Каждый флакон с 1,9 мл раствора для подкожного введения содержит 76 мг элранатамаба.

*Элранатамаб представляет собой биспецифическое антитело IgG2 каппа, полученное из двух моноклональных антител (mAbs). Элранатамаб производится с использованием двух рекомбинантных клеточных линий яичника китайского хомячка (CHO) по технологии рекомбинантной ДНК.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

L-гистидин

L-гистидина гидрохлорида моногидрат

Динатрия эдетата дигидрат

Полисорбат 80

Сахароза

Вода для инъекций.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, от бесцветного до бледно-коричневатого цвета.

Элранатамаб - это биспецифическое связывающее Т-клетки антитело, которое взаимодействует с CD3-эпсилон на T-клетках и антигеном созревания B-клеток (BCMA) на плазматических клетках, плазмабластах и клетках множественной миеломы. Связывание элранатамаба с BCMA на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках не зависит от специфичности нативного Т-клеточного рецептора (TCR) или зависимости от молекул класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC). Элранатамаб активировал Т-клетки, вызывал провоспалительное высвобождение цитокинов и приводил к лизису клеток множественной миеломы.

Иммуногенность

Во время лечения элранатамабом в рекомендуемой дозе, в исследовании MagnetisMM-3, у 9.5 % участников были выявлены антитела к лекарственному препарату (АЛП). Признаков влияния АЛП на фармакокинетику, эффективность и безопасность элранатамаба не наблюдалось; тем не менее данные пока ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность

Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома

Эффективность монотерапии препарата Илрекси оценивали у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в открытом нерандомизированном многоцентровом исследовании фазы 2 (Magnetis MM-3). В исследование были включены пациенты с рефрактерностью по меньшей мере к одному ингибитору протеасом (ИП), одному иммуномодулирующему средству (IMiD) и одному моноклональному антителу к CD38. В исследование MagnetisMM-3 были включены 123 пациента, ранее не получавшие терапию, направленную против BCMA (опорная Когорта A). Пациенты имели поддающееся измерению заболевание согласно критериям международной рабочей группы по миеломе (IMWG) при включении в исследование. В исследование были включены пациенты с баллом по шкале

ECOG ≤ 2, надлежащим состоянием костного мозга (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л, количество тромбоцитов ≥ 25 × 109/л, уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл), функции почек (CrCL ≥ 30 мл/мин) и печени (аспартатаминотрансфераза [АСТ] и аланинаминотрансфераза [АЛТ] ≤ 2,5 × верхняя граница нормы [ВГН], общий билирубин ≤ 2 × ВГН) и фракцией выброса левого желудочка ≥ 40 % до начала лечения. Пациенты с вялотекущей множественной миеломой, активным плазмоклеточным лейкозом, амилоидозом, синдромом POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональное плазмоцитарное поражение, изменения кожи), трансплантацией стволовых клеток в течение 12 недель до включения в исследование, инфекциями в активной фазе и клинически значимыми нейропатиями и сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из исследования.

Пациенты получали препарат Илрекси подкожно согласно режиму поэтапного дозирования 12 мг в день 1 и 32 мг в день 4 лечения, а затем первая полная лечебная доза препаратом Илрекси (76 мг) в день лечения 8. После этого пациенты получали 76 мг один раз в неделю. Через 24 недели у пациентов, достигших категории частичного ответа согласно критериям IMWG или лучше при сохранении ответов в течение как минимум 2 месяцев, интервал дозирования меняли с 1 раза в неделю до 1 раза в 2 недели и от каждых 2 недель до каждых 4 недель после по крайней мере 24 недель приема 76 мг каждые 2 недели.

Среди 123 пациентов, получавших лечение в опорной Когорте A, медиана возраста составила 68 лет (диапазон: от 36 до 89) с 19,5 % пациентов в возрасте ≥ 75 лет. 44,7 % пациентов были женского пола; 58,5 % были европеоидной расы, 13,0 % — азиатского происхождения, 8,9 % — испанского/латиноамериканского происхождения и 7,3 % — негроидной расы. Стадия заболевания (R-ISS) на момент включения в исследование: 22,8 % пациентов на стадии I, 55,3 % на стадии II и 15,4 % на стадии III. Медиана времени с момента постановки первоначального диагноза множественной миеломы до включения в исследование составило 72,9 месяца (диапазон: от 16 до 228). Медиана количества линий предшествующей терапии, полученных пациентами, была 5 (диапазон: от 2 до 22); 96,0 % получили ≥ 3 предшествующих линий терапии. 96,7 % были рефрактерными к трем классам препаратов и 95,9 % — рефрактерными к последней линии терапии. 68,3 % ранее получили аутологичную трансплантацию стволовых клеток, а 5,7 % — аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Цитогенетические аномалии высокого риска [t(4;14), t(14;16) или del(17p)] определялась у 25,2 % пациентов. 31,7 % пациентов имели экстрамедуллярное заболевание [наличие любой плазмоцитомы (экстрамедуллярной и (или) парамедуллярной) с мягкотканным компонентом] согласно независимому централизованному анализу с маскировкой кодов лечения (BICR) до начала лечения.

Результаты оценки эффективности были основаны на частоте ответа и длительности ответа (ДО) согласно анализу BICR на основании критериев IMWG. Результаты оценки эффективности в опорной Когорте A представлены в таблице 7. Медиана (диапазон) продолжительности последующего наблюдения после первой дозы у пациентов с ответом на лечение составила 27,9 (3,6; 36,8) месяца.

Таблица 7. Результаты оценки эффективности для исследования MagnetisMM-3 в опорной Когорте A

Сокращения: ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оценке; МОБ — минимальная остаточная болезнь.

а. Пороговый уровень 10^-5, анализ методом секвенирования нового поколения clonoSEQ (Adaptive Biotechnologies).

Фармакокинетические параметры представлены в виде средних геометрических значений (коэффициент вариации [КВ]%) для несвязанного элранатамаба, если не указано иное. Значения Сmах и AUCtau элранатамаба после первого подкожного введения увеличивались пропорционально дозе в оцениваемом диапазоне доз при п/к введении (~ от 6 до 76 мг). Медиана коэффициента накопления после 24 недель применения из расчета 1 раз в неделю по сравнению с первой подкожной дозой элранатамаба 76 мг для Cmax и AUCtau была в 6,6 и 11,2 раза выше соответственно. Расчетные значения Cavg, Стах, и Ctrough элранатамаба представлены в таблице 8.

Таблица 8. Расчетные фармакокинетические параметры элранатамаба после применения в рекомендованной дозе

а. У пациентов, достигших ответа.

б. Равновесное состояние значений системного воздействия элранатамаба при введении один раз

в две недели достигается примерно на неделе 48.

в. Равновесное воздействие дозы элранатамаба один раз в 4 недели приблизительно соответствует 72-й неделе.

Абсорбция

Расчетный средний показатель биодоступности элранатамаба при подкожном введении составил 56,2 %. Медиана Tmax после п/к введения элранатамаба в любой дозе находилась в диапазоне от 3 до 7 дней.

Распределение

На основании популяционной фармакокинетической модели расчетный средний объем распределения несвязанного элранатамаба составил 4,78 л, 69 % (КВ) для центрального компартмента и 2,83 л для периферического компартмента.

Элиминация

Расчетное среднее геометрическое значение периода полувыведения элранатамаба составило 22,64 % (КВ) на неделе 24 после введения в дозе 76 мг один раз в неделю. На основании популяционной фармакокинетической модели расчетное среднее значение клиренса элранатамаба составило 0,324 л/сут, 100 % (КВ).

Особые группы пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике элранатамаба в зависимости от возраста (от 36 до 89 лет), пола (167 мужчин, 154 женщины), расы (193 европеоидной, 49 азиатской, 29 негроидной) и массы тела (от 37 до 160 кг) не наблюдалось.

Почечная недостаточность

Исследований применения элранатамаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показывают, что нарушение функции почек легкой степени тяжести (60 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) или нарушение функции почек средней степени тяжести (30 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику элранатамаба. Доступны ограниченные данные для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²).

Печеночная недостаточность

Исследований применения элранатамаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показывают, что нарушение функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин в > 1-1,5 х ВГН и любом АСТ или общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику элранатамаба. Доступны ограниченные данные для пациентов с нарушением функции печени средней (общий билирубин от > 1,5 до 3,0 х ВГН при любом уровне АСТ) и тяжелой (общий билирубин > 3,0 х ВГН при любом уровне АСТ) степени тяжести.

Препарат Илрекси показан к применению в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получили не менее трех видов терапии, включая иммуномодулирующее средство (IMiD), ингибитор протеасом (ИП) и антитело к CD38, и продемонстрировали прогрессирование заболевания при последней терапии.

Гиперчувствительность к элранатамабу или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины, способные к деторождению, должны быть проверены на беременность до начала применения препарата Илрекси.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата Илрекси и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

Данные для человека или животных для оценки риска применения элранатамаба во время беременности отсутствуют. Известно, что иммуноглобулин (IgG) человека проникает через плаценту после первого триместра беременности. Учитывая механизм действия элранатамаба, он может причинить вред плоду при применении беременной женщиной, поэтому применение препарата Илрекси во время беременности не рекомендуется.

Препарат Илрекси связан с гипогаммаглобулинемией, поэтому следует рассмотреть возможность оценки уровня иммуноглобулинов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Илрекси.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли элранатамаб с грудным молоком человека или животных, влияет ли он на грудное вскармливание или выработку грудного молока. Известно, что IgGs человека выделяется с грудным молоком. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется во время применения препарата Илрекси и в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата.

Данные о влиянии элранатамаба на фертильность у человека отсутствуют. Влияние на репродуктивную функцию самцов и самок в исследованиях на животных не оценивалось.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы.

Препарат Илрекси должен вводиться в виде подкожной инъекции медицинским специалистом. В доступности должны быть надлежащим образом обученный медицинский персонал и соответствующее медицинское оборудование для оказания помощи в случае возникновения тяжелых реакций на терапию, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

Перед началом лечения следует провести общий анализ крови. Следует предпринять все возможные меры по избежанию возникновения активных инфекций и (или) беременности у женщин, способных к деторождению.

Режим дозирования

Рекомендуемая схема введения

Рекомендуемая схема применения представляет собой введение поэтапно нарастающих доз по 12 мг в день 1 и по 32 мг в день 4, с последующим введением полной лечебной дозы по 76 мг в неделю с недели 2 по неделю 24 (см. таблицу 1).

У пациентов, которые получали лечение в течение не менее 24 недель и у которых был достигнут ответ на лечение, интервал дозирования нужно изменить на схему применения один раз в две недели. У пациентов, которые получали лечение в течение не менее 24 недель по схеме каждые две недели и сохранили ответ на лечение, интервал дозирования нужно изменить на схему применения каждые четыре недели.

Препарат Илрекси следует вводить в соответствии с поэтапным режимом дозирования, приведенным в таблице 1, чтобы снизить частоту возникновения и степень тяжести СВЦ и ICANS. В связи с риском развития СВЦ и ICANS за пациентами следует наблюдать на предмет соответствующих признаков и симптомов в течение 48 часов после введения каждой из 2 поэтапно нарастающих доз, также пациентов необходимо предупредить о необходимости находиться поблизости от медицинского учреждения.

Таблица 1. Режим дозирования Илрекси

а. Лекарственные средства, предназначенные для премедикации, следует применять перед введением первых трех доз Илрекси.

б. Между дозой 1 (12 мг) и дозой 2 (32 мг) интервала поэтапного наращивания дозы должно пройти не менее 2 дней.

в. Между дозой 2 (32 мг) и первой полной лечебной дозой (76 мг) интервала поэтапного наращивания дозы должно пройти не менее 3 дней.

г. Между дозами должно проходить не менее 6 дней.

д. Для пациентов, достигших ответа.

е. Для пациентов, которые прошли по меньшей мере 24 недели лечения по схеме каждые две недели.

ё. Для пациентов, которые сохранили ответ.

Примечание. Рекомендации по возобновлению применения Илрекси после задержки дозы см. в таблице 5.

Рекомендуемые лекарственные средства для премедикации

Следующие лекарственные средства для премедикации должны вводиться приблизительно за 1 час до введения каждой из первых трех доз препарата Илрекси, которые включают первую поэтапно нарастающую дозу (доза 1), вторую поэтапно нарастающую дозу (доза 2) и первую полную лечебную дозу, как описано в таблице 1, для снижения риска развития СВЦ:

• парацетамол 500 мг перорально (или эквивалент);

• дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (или эквивалент);
• дифенгидрамин 25 мг перорально (или эквивалент).

Профилактическое введение противомикробных и противовирусных препаратов следует проводить в соответствии с местными рекомендациями учреждения.

Модификация дозы на основе проявления токсичности

Снижение дозы Илрекси не рекомендуется. Для лечения токсических эффектов может потребоваться приостановка лечения.

Рекомендуемые действия в отношении нежелательных реакций СВЦ и ICANS см. таблицы 2 и 3 соответственно.

Рекомендуемые действия в отношении остальных нежелательных реакций см. таблицу 4.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

СВЦ следует идентифицировать на основании клинической картины (см. раздел 4.4). Пациенты должны быть обследованы и пролечены по поводу других причин возникновения лихорадки, гипоксии и гипотензии. По мере необходимости при СВЦ следует проводить поддерживающую терапию (включая, помимо прочего, жаропонижающие препараты, внутривенную инфузионную поддерживающую терапию, вазопрессоры, ИЛ-6 или ингибиторы рецепторов ИЛ-6, вспомогательную оксигенотерапию и т. д.). Следует рассмотреть возможность проведения лабораторных исследований для мониторинга синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), гематологических параметров, а также функции легких, сердца, почек и печени.

Таблица 2. Рекомендации по лечению СВЦ

Таблица 2. Рекомендации по лечению СВЦ

а. На основании шкалы степени тяжести СВЦ Американского общества трансплантации и клеточной терапии (ASTCT) 2019 г.

б. Связано с СВЦ. Повышение температуры не всегда присутствует одновременно с гипотензией или гипоксией, поскольку может маскироваться такими видами вмешательства, как прием жаропонижающих или антицитокиновых препаратов.

в. Рекомендации по возобновлению применения препарата Илрекси после приостановки лечения см. в таблице 5.

г. Низкопоточная назальная канюля — ≤ 6 л/мин; высокопоточная назальная канюля — > 6 л/мин.

Неврологические токсические явления, включая ICANS

Следует исключить другие причины возникновения неврологических симптомов. Пациентов следует немедленно обследовать и лечить в зависимости от степени тяжести состояния. При тяжелых или угрожающих жизни неврологических токсических явлениях следует обеспечить поддерживающую терапию, которая может включать интенсивную терапию. Пациентов, у которых при введении предыдущей дозы препарата Илрекси возник ICANS 2-й или более высокой степени, следует проинструктировать о необходимости нахождения поблизости от медицинского учреждения и ежедневно наблюдать за признаками и симптомами в течение 48 часов после введения следующей дозы.

Таблица 3. Рекомендации по лечению ICANS

Сокращения: ICE — энцефалопатия, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками (immune effector cell-associated encephalopathy).

а. На основании шкалы степени тяжести ICANS Американского общества трансплантации и клеточной терапии (ASTCT) 2019 г.

б. Порядок действий определяется на основании наиболее тяжелого явления, не связанного с какими-либо другими причинами. в. Если пациент находится в сознании и подлежит оценке по шкале ICE, проводят оценку следующих параметров:

ориентация (может назвать год, месяц, город, больницу = 4 балла); поименное перечисление (может назвать 3 объекта, например указать на часы, ручку, пуговицу = 3 балла); выполнение команд (например, «покажите мне 2 пальца» или «закройте глаза и высуньте язык» = 1 балл); письмо (может записать стандартное предложение = 1 балл) и внимание (обратный отсчет от 100 по десять = 1 балл). Если пациент не реагирует на стимулы и не подлежит оценке по шкале ICE (ICANS степени тяжести 4) = 0 баллов.

г.Не связано с какими-либо другими причинами.

д.Рекомендации по возобновлению применения препарата Илрекси после приостановки лечения см. в таблице 5.

е.Все указания по применению дексаметазона относятся к дексаметазону или эквивалентным лекарственным препаратам.

Таблица 4. Рекомендуемые действия при возникновении других нежелательных реакций

а. На основании Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), редакция 5.0.

б. Рекомендации по возобновлению применения препарата Илрекси после приостановки лечения приведены в таблице 5.

* Помимо СВЦ и ICANS.

Возобновление применения препарата Илрекси после приостановки лечения

В случае приостановки лечения его следует возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 5, и в соответствии с режимом дозирования (см. таблицу 1). Лекарственные средства для премедикации следует применять, как указано в таблице 5.

Таблица 5. Рекомендации по возобновлению терапии препаратом Илрекси после приостановки лечения

а. Лекарственные препараты, предназначенные для премедикации, следует применять до введения дозы Илрекси.

Продолжительность лечения

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Пропуск введения

В случае пропуска введения препарата его следует ввести как можно скорее и скорректировать схему введения для сохранения необходимого интервала между введениями (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется .

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] > 30 мл/мин/1,73 м²). Имеются ограниченные данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется (общий билирубин > 1-1,5 х верхняя граница нормы [ВГН] и любой аспартатаминотрансфераза [АСТ] или общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН.

Дети

Препарат Илрекси не применяется для лечения множественной миеломы у пациентов детского возраста.

Способ применения

Препарат Илрекси предназначен только для подкожного введения и должен вводиться медицинским работником.

Необходимую дозу препарата Илрекси следует вводить в подкожную ткань живота (предпочтительное место инъекции). В качестве альтернативы препарат Илрекси можно вводить в подкожную ткань бедра.

Препарат Илрекси не следует вводить в участки кожи с наличием покраснения, кровоподтеков, болезненности, уплотнения или в участки, на которых находятся шрамы.

Препарат Илрекси поставляется в виде готового к применению раствора, который не требует разведения перед введением. Не встряхивать.

Препарат Илрекси представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, от бесцветного до бледно-коричневатого цвета. Раствор не следует вводить, если его цвет изменен или он содержит механические включения.

Для приготовления и введения препарата Илрекси следует использовать асептические методы.

Инструкции по подготовке

Флаконы препарата Илрекси предназначены только для одноразового использования.

Препарат Илрекси следует подготовить в соответствии с нижеприведенными инструкциями (см. таблицу 9) в зависимости от требуемой дозы. Для каждой из поэтапно-нарастающих доз рекомендуется использовать однодозовый флакон 44 мг/1,1 мл (40 мг/мл).

Таблица 9. Инструкции по подготовке Илрекси

После вскрытия флакон и подготовленный шприц следует немедленно использовать. Если приготовленный шприц не используется немедленно, он подлежит хранению при температуре до 30 °C не более 24 часов.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными нейтропения были СВЦ (57,9 %), анемия (54,1 %), нейтропения (45,9 %), повышенная утомляемость (44,8 %), инфекция верхних дыхательных путей (42,6 %), реакция в месте инъекции (38,3 %), диарея (41,5 %), пневмония (38,3 %), тромбоцитопения (36,1 %), лимфопения (30,1 %), снижение аппетита (27,3 %), пирексия (28,4 %), сыпь (27,9 %), артралгия (25,7 %), гипокалиемия (23,5 %), тошнота (21,9 %), сухость кожи (21,9 %) и одышка (20,8 %).

Серьезные нежелательные реакции включали пневмонию (31,7 %), сепсис (15,8 %), СВЦ (12,6 %), анемию (5,5 %), инфекцию верхних дыхательных путей (5,5 %), инфекцию мочевыводящих путей (3,8 %), фебрильную нейтропению (2,7 %), диарею (2,7 %), одышку (2,2 %) и пирексию (2,2 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 6 обобщены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших препарат Илрекси в рекомендуемом режиме дозирования (N = 183, включая 64 пациента, ранее получавших терапию препаратом из группы конъюгатов моноклональных антител, направленных на рецептор BCMA (КМА), или терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T) [поддерживающая группа B]). Средняя продолжительность лечения составила 4.1 (диапазон: от 0,03 до 20,3) месяца. Данные по безопасности препарата Илрекси также оценивались в популяции всех получавших лечение пациентов (N = 265) без выявления дополнительных нежелательных реакций.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам (СОК) MedDRA и частоте. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции располагаются в порядке убывания выраженности. Частота развития определяется как:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Илрекси в исследовании MagnetisMM-3 в рекомендуемой дозе

а. Пневмония включает пневмонию, пневмонию, вызванную коронавирусной инфекцией COVID-19, бронхолегочный аспергиллез, инфекцию нижних дыхательных путей, бактериальную инфекцию нижних дыхательных путей, грибковую инфекцию нижних дыхательных путей, пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, аденовирусную пневмонию, бактериальную пневмонию, цитомегаловирусную пневмонию, грибковую пневмонию, гриппозную пневмонию, пневмонию, вызванную синегнойной палочкой, вирусную пневмонию, атипичную пневмонию, коронавирусную пневмонию, гемофильную пневмонию, пневмококковую пневмонию, респираторно-синцитиальную вирусную пневмонию, аспирационную пневмонию.

б. Сепсис включает сепсис, бактериемию, бактериемию, связанную с устройством, сепсис, связанный с устройством, бактериемию, вызванную Escherichia, сепсис, вызванный Escherichia, сепсис, вызванный клебсиеллой, сепсис, вызванный синегнойной палочкой, септический шок, стафилококковую бактериемию, стафилококковый сепсис, стрептококковый сепсис, уросепсис, бактериемию, вызванную Campylobacter.

в. Цитомегаловирусная инфекция включает реактивацию цитомегаловирусной инфекции, цитомегаловирусную инфекцию, цитомегаловирусный хориоретинит, цитомегаловирусный гастроэнтерит, цитомегаловирусную виремию.

г. Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, парестезию, периферическую сенсомоторную нейропатию, дизестезию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, синдром Гийена — Барре, гипестезию, невралгию, полинейропатию.

д. Сыпь включает эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, эритему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, пустулезную сыпь, симметричную лекарственно-индуцированную интертригинозную и сгибательную экзантему, эпидермолиз.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

СВЦ наблюдался у 57,9 % пациентов, получавших препарат Илрекси согласно рекомендуемому режиму дозирования , при этом СВЦ степени тяжести 1 наблюдался у 43,7 %, степени тяжести 2 — у 13,7 % и степени тяжести 3 — у 0,5 %. У большинства пациентов наблюдался СВЦ после первой, поэтапно нарастающей дозы (43,2 %) или второй поэтапно нарастающей дозы (19,1 %), при этом 7,1 % пациентов имели СВЦ после первой полной лечебной дозы и 1,6 % — после последующей дозы. Рецидив СВЦ наблюдался у 13,1 % пациентов. Медианное время до появления СВЦ составляло 2 (диапазон: от 1 до 9) дня после введения последней дозы с медианой продолжительности 2 (диапазон: от 1 до 19 дней) дня.

Среди пациентов, у которых развился СВЦ, сопутствующие симптомы включали повышение температуры (99,0 %), гипотензию (21,0 %) и гипоксию (11,4 %) и 34 % пациентов получали тоцилизумаб (или силтуксимаб) и 15,1 % получали кортикостероиды для лечения СВЦ.

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS)

ICANS возник у 3,3 % пациентов после лечения препаратом Илрекси согласно рекомендуемому режиму дозирования при этом ICANS степени тяжести 1 наблюдался у 0,5 % пациентов, степени тяжести 2 — у 1,6 % пациентов и степени тяжести 3 — у 1,1 % пациентов. У большинства пациентов ICANS развился после первой поэтапно нарастающей дозы (2,7 %), у 1 участника (0,5 %) — после второй поэтапно нарастающей дозы и у 1 участника (0,5 %) — после последующей дозы. Рецидив ICANS наблюдался у 1 ,1 % пациентов. Медианное время до первого явления составляло 3 (диапазон: от 1 до 4) дня после введения последней дозы с медианой продолжительности 2 (диапазон: от 1 до 18 дней) дня.

Симптомы ICANS могут появляться параллельно с СВЦ, после завершения СВЦ или в отсутствие СВЦ. Наиболее частыми симптомами ICANS были сниженный уровень сознания и энцефалопатия, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками, степени 1 или 2 (см. таблицу 3). Среди пациентов, у которых развился ICANS, 66,7 % получали кортикостероиды, 33,3 % получали тоцилизумаб (или силтуксимаб), 33,3 % получали леветирацетам и 16,7 % получали анакинру для лечения ICANS.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1 Тел.: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»:

https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Адрес электронной почты: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by.

Симптомы

В программе клинических исследований было зарегистрировано минимальное количество случаев передозировки. Максимальная переносимая доза элранатамаба не была определена. В клинических исследованиях применялись дозы до 76 мг 1 раз в неделю.

Лечение

В случае передозировки следует вести наблюдение за пациентом на предмет появления любых признаков или симптомов нежелательных реакций и немедленно начать соответствующее поддерживающее лечение.

Исследования межлекарственного взаимодействия с препаратом Илрекси не проводились. Начальное высвобождение цитокинов, связанное с началом лечения препаратом Илрекси, может подавлять ферменты цитохрома P450 (CYP). Ожидается, что наибольший риск взаимодействия будет возникать в период проведения и до 14 дней после завершения поэтапного режима дозирования, а также во время развития и до 14 дней после СВЦ. В течение этого временного периода следует контролировать токсичность или концентрацию лекарственных средств у пациентов, получающих одновременно чувствительные субстраты CYP с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, фенитоин, сиролимус и варфарин). При необходимости следует корректировать дозу сопутствующего лекарственного препарата.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов в медицинской карте пациента следует четко указать название и номер серии введенного препарата.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

У пациентов, получающих препарат Илрекси, может развиться СВЦ, в том числе угрожающий жизни или с летальным исходом.

Клинические признаки и симптомы СВЦ могут включать, помимо прочего, повышение температуры, гипоксию, озноб, гипотензию, тахикардию, головную боль и повышение уровня печеночных ферментов.

Лечение следует начинать в соответствии с поэтапным режимом дозирования для снижения риска развития СВЦ, и после применения препарата Илрекси за пациентами следует наблюдать надлежащим образом. Лекарственные средства, предназначенные для премедикации, следует применять перед введением каждой из первых трех доз для снижения риска развития.

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения признаков или симптомов СВЦ.

При первых признаках СВЦ лечение препаратом Илрекси следует приостановить, и пациентов следует немедленно обследовать на предмет необходимости госпитализации. СВЦ следует лечить согласно рекомендациям, приведенным в разделе 4.2, а дальнейшее лечение следует назначить в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию по поводу СВЦ (включая, помимо прочего, жаропонижающие средства, внутривенную поддерживающую инфузионную терапию, вазопрессоры, ингибиторы ИЛ-6 или ингибиторы рецептора ИЛ-6, дополнительный кислород и т. д.). Следует рассмотреть возможность проведения лабораторных анализов для контроля ДВС крови, гематологических показателей, а также функции легких, сердца, почек и печени.

Неврологические токсические явления, включая ICANS

После лечения препаратом Илрекси могут возникать серьезные или угрожающие жизни неврологические токсические явления, включая ICANS. Во время лечения препаратом Илрекси за пациентами следует наблюдать на предмет признаков и симптомов (например, снижение уровня сознания, судороги и/или двигательная слабость) неврологической токсичности.

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения признаков или симптомов неврологической токсичности.

При появлении первых признаков неврологической токсичности, включая ICANS, применение препарата Илрекси следует приостановить и рассмотреть возможность проведения неврологического обследования. Общие принципы лечения неврологической токсичности (например, ICANS) обобщены в таблице 3.

В связи с возможностью развития ICANS пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами в течение 48 часов после введения каждой из 2 поэтапно нарастающих доз (12 мг и 32 мг), а также в случае появления каких-либо новых неврологических симптомов.

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Илрекси, были зарегистрированы тяжелые угрожающие жизни или летальные инфекции (см. раздел 4.8). Во время лечения препаратом Илрекси были отмечены случаи новой или реактивированной вирусной инфекции, включая инфекцию/реактивацию цитомегаловируса. Во время лечения препаратом Илрекси также были зарегистрированы случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Не следует начинать лечение у пациентов с инфекциями в активной фазе. До начала и во время применения препарата Илрекси за пациентами следует наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение. Применение препарата Илрекси следует приостановить в зависимости от степени тяжести инфекции, как указано в таблице 4 для других негематологических нежелательных реакций.

Профилактические противомикробные (например, для предотвращения пневмоцистной пневмонии) и противовирусные (например, для предотвращения реактивации опоясывающего герпеса) препараты следует применять в соответствии с местными рекомендациями учреждения.

Нейтропения

У пациентов, получавших препарат Илрекси, были зарегистрированы случаи нейтропении и фебрильной нейтропении.

Необходимо контролировать показатели общего анализа крови перед началом лечения и периодически во время лечения. Лечение препаратом Илрекси следует приостановить как указано в таблице 4. За пациентами с нейтропенией следует наблюдать с целью выявления признаков инфекции. Поддерживающую терапию следует проводить в соответствии с местными рекомендациями учреждения.

Гипогаммаглобулинемия

У пациентов, получавших препарат Илрекси, была зарегистрирована гипогаммаглобулинемия.

Во время лечения необходимо контролировать уровни иммуноглобулинов. Если уровень IgG опускается ниже 400 мг/дл, следует рассмотреть необходимость подкожной или внутривенной (IVIG) терапии иммуноглобулином, и пациенты должны получать лечение в соответствии с местными рекомендациями учреждения, включая меры предосторожности в отношении инфекций и антибактериальную профилактику.

Одновременное применение живых вирусных вакцин

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после применения препарата Илрекси не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется в течение 4 недель до введения первой дозы, во время лечения и в течение как минимум 4 недель после завершения лечения.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Данные доклинической безопасности

Канцерогенность и мутагенность

Исследования на животных с целью установления канцерогенного или генотоксического потенциала элранатамаба не проводились.

Репродуктивная токсикология и фертильность

Исследования на животных с целью оценки влияния элранатамаба на фертильность, репродуктивную функцию и развитие плода не проводились.

В 13-недельном исследовании токсичности многократных доз на половозрелых яванских макаках не наблюдалось значимого влияния на репродуктивные органы самцов и самок после подкожного введения препарата в дозах до 6 мг/кг/нед. (приблизительно в 6,5 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека на основании воздействия AUC).

Препарат Илрекси оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В связи с возможностью развития ICANS пациенты, получающие лечение препаратом Илрекси, подвержены риску сниженного уровня сознания. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами в течение 48 часов после введения каждой из 2 начальных доз и в случае появления новых симптомов неврологической токсичности до разрешения любых таких симптомов.

По 1,1 мл (44 мг) или 1,9 мл (76 мг) препарата во флаконе объемом 5 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа I, укупоренный пробкой из хлорбутилкаучука с фторполимерной пленкой и покрытием из поперечно- сшитого силикона, а также отрывным колпачком из алюминия и отрывной полипропиленовой крышкой с контролем первого вскрытия.

1 флакон вместе с листком-вкладышем в картонной пачке с нанесенной наклейкой (стикером), обеспечивающей контроль первого вскрытия.

Хранить при температуре 2 - 8°C в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света.

Флакон и любое оставшееся содержимое следует утилизировать после однократного использования. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

Невскрытый флакон

3 года.

Подготовленный шприц

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 24 часов при температуре до 30 °C.

С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.

Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению лекарственного препарата и обеспечение условий является обязанностью пользователя.